Pamidronát-dinátrium. EU RMP VI. Rész: Termékenkénti összefoglaló a Kockázatértékelési Tervben megadott tevékenységekről

Átírás

1 NOVARTIS Gyógyszerbiztonságosság és epidemiológia Pamidronát-dinátrium ARD233 EU RMP VI. Rész: Termékenkénti összefoglaló a Kockázatértékelési Tervben megadott tevékenységekről Hatóanyag Késztermék Forg. Eng. Jogosult neve Az adatlezárás időpontja jelen modulban Az RMP verziószáma, amikor jelen modul utoljára frissítésre került. Pamidronát-dinátrium Aredia 15 mg, 30 mg, 60 mg, illetve 90 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz Novartis Pharma AG 2011 július Szerző(k) Bensőn T, Carou S, Adesanya A, Sauter N, Schnedl H A dokumentum státusa Végső Közreadás dátuma 2012 november 20 A Novartis tulajdona Nem használható, nem tehető közzé és másként sem hozható nyilvánosságra a Novartis hozzájárulása nélkül

2 Aredia EU^^v^OVi ^osz 2. oldal A^0233^amidronát-dinátrium T ^ ^ ^ ^ y ^ Tartalomjegyzék 2 A táblázatok listája 2 4 Melléklet 5 Aredia RMPvl.O VI.Rész^Termékenkénti összefog megadott tevékenységekről 5 1 Az EPAR-ban szereplő összefoglaló táblázatok elemei 5 2 A Publikus Összefoglaló elemei Áttekintésabetegség epidemiológiájáról Összefoglalóakezelés előnyeiről A kezelés előnyeivel kapesolatos ismeretlen tényezők A biztonságossági problémák összefoglalója A további koekázatesökkentő intézkedések összefoglalója biztonságossági problémánként 14 2.ó A forgalomba hozatalt követő fejlesztési terv tervezete 14 2.Ó.1 A forgalomba hozatalt követő fejlesztési terv tanulmányainak listája 14 2.Ó.2 A forgalomba hozatal feltételét jelentő tanulmányok A KoekázatértékelésiTerv változásainak Összefoglalója időrendben 14 ^ ^ á ^ t ^ ^ ^ Table l-l A biztonságossági problémák összefoglaló táblázata 4 Tablel-2 Table 1-3 A folyamatban lévő és tervezett további farmakovigilaneia vizsgálatokbtevékenységek táblázata 4 A forgalomba hozatalt követő hatásossági fejlesztési terv összefoglalója 4 Tablel-4 A koekázatesökkentési intézkedések összefoglaló táblázata 5 Table2-1 Table 2-2 Table2-3 A fontos igazolt koekázatok biztonságossági problémáinak összefoglalása 10 A fontos lehetséges koekázatok biztonságossági problémáinak összefoglalása 12 A fontos hiányzó informáeiókbizonságossági problémáinak lehetséges összefoglalása 13

3 Aredia EU RMP vl.o VI. Rész 3. oldal ARD233/pamidronát-dinátrium Összefoglaló Az Európai Bizottság 520/2012 számú, június 19-i végrehajtási rendelete (EU) értelmében az EMA egy aktualizált Kockázatértékelési Terv (RMP) templátot implementált. E templátnak részét képezi az RMP laikusok által érthető összefoglalója, amelyet a nemzeti, illetve az EMA webportálon tesznek közzé. Ezen összefoglaló >címe: VI. Rész: Termékenkénti összefoglaló a Kockázatértékelési Tervben megadott tevékenységekről. A már létező, nemzeti vagy MR/DC eljárás keretében jóváhagyott RMP-k esetében, ahol Magyarország volt az RMS, a magyar hatóság azt kérte, hogy a Forgalomba Hozatali Engedély Jogosultak 2012 december 31-ig nyújtsák be ar RMP magyar nyelvű összefoglalóját. A Novartis Pharmaceuticals Aredia (pamidronát) RMP ebbe a kategóriába tartozik. Az A red i a-t elsőként Portugáliában engedélyezték 1990 január 12-én. A Novartis az Aredia-ra jelenleg kb. 50 országban rendelkezik forgalomba hozatali engedéllyel. A jelenlegi hatályos Aredia RMP verziószáma 1.0. Ennek VI. Része (Termékenkénti összefoglaló a Kockázatértékelési Tervben megadott tevékenységekről) jelen dokumentum 1. Mellékletében található. A dokumentum összeállítása során felhasznált hivatkozások felsorolása lent látható. Hivatkozások Belső hivatkozások Aredia EU RMP vl.o, dated 20-Feb Aredia Core Data Sheet, dated Ol-Dec Aredia Basic Patient Leaflet, dated Ol-Dec Aredia US Package Insert, May Aredia Periodic Safety Update Report 13, 16-Jul Külső hivatkozások Terpos E, Moulopoulos L, Dimopoulos M (2011). Advances in Imaging and the Management of Myeloma Bone Disease. Journal of Clinical Oncology; 29(14): I5. ] Reid I (2012). Pharrnacotherapy of Paget's disease of bone. Expert Opinion on Pharmacotherapy; 13(5): Shane E, Berenson J (2012). Treatment of hypercalcemia (Internet). Available from:< uptodate.com/contents/treatment-of-hypercalcemia> (Accessed 14 Nov 2012). Palumbo A, Anderson K (2011). Multiple myeloma. New England Journal of Medicine; 364: Clemons A, et al (2012). Bone-targeted agents and skeletal-reiated events in breast cancer patients with bone metastases: the state of the art. Current Oncology; 19(5): Lumachi F, et al (2009). Cancer-induced hypercalcemia. Anti cancer Research; 29: i Devogelaer JP (2002). Modem Therapy for Paget's Disease of Bone: Focus on Bisphosphonates. Treatments in Endocrinology; 1 (4):

4 Aredia EU RMP vl.o VI. Rész 1. Melléklet 4. oldal ARD233/Pamidronát-dinátrium Aredia RMP vl.o VI. Rész: Termékenkénti összefoglaló a Kockázatértékelési Tervben megadott tevékenységekről 1 Az EPAR-ban szereplő összefoglaló táblázatok elemei 1-1 Táblázat A biztonságossági problémák összefoglaló táblázata Fontos igazolt kockázatok Fontos lehetséges kockázatok Fontos hiányzó információk Vesefunkció-károsodás Állkapocs osteonecrosis Hypocalcemia Ka m rail fibrillatio Atípusos combcsonttörések Nem kaukázusi rasszok Gyermekek Termékenység, terhesség és szoptatás Súlyos vesekárosodás Májelégtelenség 1-2 Táblázat A folyamatban lévő és tervezett további farmakovigilancia vizsgálatok/tevékenységek táblázata Nincsenek folymatban lévő vagy tervezett további farmakovigilancia vizsgálatok, illetve tevékenységek az Aredia RMP vl.o farmakovigilancia tervben.. Vizsgálat/ Célkitűzések Vizsgált Státusz A köztes és a tevékenység biztonságossági (2012 végső eredmények problémák november benyújtásának /hatásossági 14-ig) tervezett időpontja kérdések Nem releváns Nem releváns Nem Nem releváns releváns 1-3 Táblázat A forgalomba hozatalt követő biztonságossági terv Nincsenek vizsgálatok az Aredia RMP vl.o forgalomba hozatalt követő hatásossági fejlesztési tervben Vizsgálat (típusa Célkitűzések Vizsgált Státusz A köztes és a és vizsgálati hatásossági (2012 november végső szám) bizonytalanságok 14-ig) eredmények benyújtásának tervezett időpontja Nincs Nem releváns Nem releváns Nem releváns Nem releváns

5 5. oldal Aredia EU RMP vl.o VI. Rész ARD233/Pamidronát-d in átrium 1-4 Táblázat A kockázatcsökkentési intézkedések összefoglaló táblázata Jelenleg nincsenek érvényben további kockázatcsökkentési intézkedések. Biztonságossági probléma Fontos igazolt kockázatok Vesefunkció-károsodás Osteonecrosis of the jaw Hypocalcemia Kamrai fibrillatio Fontos lehetséges kockázatok Atípusos combcsonttörés Fontos hiányzó információk A kaukázusitól eltérő rasszok gyermekek Termékenység, terhesség, szoptatás Rutin kockázatcsökkentési intézkedések tárgyalják a jelenlegi kísérőiratok. A CDS 4. Pontjában (Adagolás és alkalmazás), 6. Pontjában (Figyelmeztetések és óvintézkedések), 7. Pontjában (Mellékhatások) és 8. Pontjában (Kölcsönhatások) tárgyalják a jelenlegi kísérőiratok. A CDS 6. Pontjában (Figyelmeztetések és óvintézkedések), 7. Pontjában (Mellékhatások)) tárgyalják a jelenlegi kísérőiratok. A CDS, 6. Pontjában (Figyelmeztetések és óvintézkedések), 7. Pontjában (Mellékhatások), 8. Pontjában (Kölcsönhatások) és 10. Pontjában (Túladagolás) tárgyalják a jelenlegi kísérői rátok. A CDS 7. Pontjában. tárgyalják a jelenlegi kísérőiratok. A CDS 6. Pontjában (Figyelmeztetések és óvintézkedések), 7. Pontjában (Mellékhatásáok) Kockázatcsökkentés nem szükséges. A jelenleg rendelkezésre álló adatok nem támasztják alá kockázatcsökkentés szükségességét. tárgyalják a jelenlegi kísérőiratok. A CDS 4. Pontjában (Adagolás és alkalmazás) és 11. Pontjában (Klinikai farmakológia) tárgyalják a jelenlegi kísérői rátok. A CDS 6. Pontjában (Figyelmeztetések és óvintézkedések), 9. Pontjában (Fogamzóképes nők, terhesség, További kockázatcsökkentési intézkedések

6 Aredia EU RMP vl.o VI. Rész Biztonságossági probléma Rutin kockázatcsökkentési intézkedések szoptatás és termékenység), És 13. Pont (Nemklinikai biztonságossági adatok) Súlyos vesekárosodás Májelégtelenség tárgyalják a jelenlegi kísérőiratok. A CDS 4. Pontjában (Adagolás és alkalmazás), 6. Pontjában (Figyelmeztetések és óvintézkedések), 7. Pontjában (Mellékhatások) és 11. Pontjában (Klinikai farmakológia) tárgyalják a jelenlegi kísérőiratok. A CDS 6. Pontjában és 11. Pontjában (Klinikai farmakológia) 6. oldal ARD233/Pamidronát-dinátrium További kockázatcsökkentési intézkedések 2 A publikus összefoglaló elemei 2.1 Áttekintés a betegség epidemiológiájáról Az Aredia hatóanyaga a pamidronát-dinátrium. Az Aredia-t vénás infúzióban adják megfelelő hígítást követően. Az Aredia-t az alábbi kórképek kezelésére használják A rosszindulatú daganat terjedése (csontáttétek) és myeloma multiplex ellen, Emelkedett kalcium vérszint (hiperkalcémia) esetén, bizonyos kórképekben, A csont Paget-kórjában (amelyet gyenge és deformálódott csontok jellemeznek) Az Aredia a biszfoszfonátok gyógyszercsoportjába tartozik, amelyek erősen kötődnek a csonthoz és lassítják a csont változásának sebességét (csontfelszívódás-gátlók). Alkalmazzák ezeket a gyógyszereket bizonyos magas kalcium vérszintű betegeknél a kalcium vérszint csökkentésére. Az Aredia olyan egyéb kórképekben is alkalmazható, amelyek fokozott csontváltozásokkal, illetve fájdalommal jellemezhetők. 2.2 Összefoglaló a kezelés előnyeiről A kezelés jelenlegi arany standard-je A myeloma multiplex kezelésének arany standard-je a beteg általános egészségi állapotától és életkorától függ. Az idősebb betegek kemoterápiát és glükokortikoidokat (pl. dexametazont) kapnak, amelyekkel a betegség remisszióját szándékoznak elérni. Ezt az egyéb gyógyszerekkel végzett fenntartó kezelés követi a relapszus kockázatának csökkentésére. Fiatalabb és egészségesebb betegeknél a remisszió elérésére széles körben alkalmazzák a kemoterápiát, majd a csontvelő transzplantációt, amit egyéb gyógyszerekkel való fenntartó kezelés követ a relapszus kockázatának csökkentésére. Sugárterápiát és/vagy műtéti beavatkozást alkalmaznak azon csontterületek kezelésére, amelyeket a myeloma multiplex károsított ("osteolytikus lesiók") és súlyos fájdalmakat okoznak, illetve csonttörési kockázatot jelentenek. A biszfoszfonátok, köztük az Aredia képviselik a primer terápiát a myeloma

7 Aredia EU RMP vl.o VI. Rész 7. oldal ARD233/Pamidronát-dinátrium multiplex csontszövődményei kockázatának csökkentésére. Ezek a szövődmények magukban foglalják a csonttöréseket és az egyéb kezelések szükségességét (pl. sugárterápia, műtéti beavatkozás a csonton, valamint gerincvelő kompresszió). Az áttétes (metasztázisos) emlőrákos betegek jelenlegi standard kezelése magában foglal daganatellenes kezeléseket (pl. kemoterápia és/vagy hormonterápia), valamint a csontszövődmények kockázatának csökkentésére alkalmazott terápiákat (pl. biszfoszfonátok). Az Aredia olyan biszfoszfonát, amely hatásos az ilyen betegeknél előforduló csontszövődmények kockázatának csökkentésére. A hiperkalcémia jelenlegi standard kezelése az (intravénás) élettani sóoldat, a kalcitonin és a biszfofoszfonátok (pl. Aredia). Hová illeszkedik a gyógyszer kincsbe a készítmény (pl. elsővonalbeli, relapszus, stb.) Az Aredia, együtt az intenzív hidrálással (intravénás /"iv."/ folyadékpótlás) elsővonalbeli kezelés a tumor által indukált hiperkalcémia (T1H) kezelésében. Az Aredia hatásos a rendszerint, de nem mindig csontáttétet adó rosszindulatú daganatokkal szövődő közepesen súlyos és a súlyos kalcium vérszint (hiperkalciémia) kezelésében. A közepes vagy súlyos mértékben emelkedett kalcium vérszintet általában hidrálással (kacsdiuretikumokkal vagy azok nélkül), valamint biszfoszfonátokkal (pl. Aredia) kezelik. Mind a hidrálás, mind pedig a kacsdiuretikumok alkalmazásának célja a kalciumszint csökkentése a vérben a vesén át a vizeletbe történő kalciumürülés fokozásával. A biszfoszfonátok, köztük az Aredia, fontos szerepet játszanak az emelkedett kalcium vérszint kontrollálásában. Az Aredia a csontból való kalciumfelszabadulás gátlásával hatásosan csökkenti a kalcium vérszintet, amelyet gyakran hosszú időtartamokra kontrollál. Az Aredia a standard daganatellenes kezelésekkel együtt elsővonalbeli kezelést képvisel az emlőrákos vagy myeloma multiplexes bégetek osteolytikus lesioinak (csontáttéteinek) kezelésében. Az Aredia hatásos a csontszövődmények megelőzésében és késleltetésében (csontrendszerrel kapcsolatos események), amely az alábbiakat foglalja magában: hiperkalcémia, csonttörések, sugárkezelés vagy műtét szükségessége a csontokon, valamint gerincvelő kompresszió. Az A red iát a csontok közepesen súlyos, illetve súlyos Paget-kórjában is használják, ahol vagy elsővonalbeli vagy második vonalbeli kezelést képvisel olyan betegek számára, akik állapota nem kontollálható orális biszfoszfonáttal. Az Arediát előnyösnek találták olyan betegek kezelésében, akiknél a szérum alkalikus foszfatáz néven ismert kémiai marker vérszintje a normális érrték háromszorosára emelkedett. Eze felül az A red iával való kezelés előnyös volt bizonyos kémiai markerek (pl. a vérben az alkalikus foszfatáz, a vizeletben a hidroxiprolin) szintjének csökkentésére Paget-kórban olyan betegeknél, akik nem javultak vagy javulásuk nem folytatódott más kezelési módok alkalmazása mellett.

8 Aredia EU RMP vl.o VI. Rész 8. oldal ARD233/Pamidronát-dinátrium Rövid ismertetés a standard kezelési módról, amellyel szemben a gyógyszer alkalmazását kiértékelték: a pivotális vizsgálatokban résztvevő betegek száma és a kezelési rendek Mindösszesen 1706 beteg kapott Aredia-t (pamidronátot) klinikai vizsgálatokban az alábbiak szerint: Összesen 186 beteg kapott Aredia-t (pamidronátot) három (3) tumor által indukált hiperkalcémia (TIH) vizsgálatban; harmicöt (35) beteg kapott etidronátot. Mind a 394 beteg Aredia (pamidronát) kezelést kapott az öt (5) csont Paget-kór kezelési vizsgálatban. Összesen 570 beteg kapott Aredia-t (pamidronátot) a négy (4) emlőrák vagy myeoma multiplex csontmetasztázis vizsgálatban; 575 beteg kapott placebót (hatóanyag nélküli készítményt) és további 556 beteget kezeltek Aredia-val egy 010 Zometa pivotális vizsgálatban (beleértve a CZOL446E010E1 vizsgálat központi és kiterjesztéses fázisát). Forgalomba hozatalt követő, hatásosságra vonatkozó adatok Nem állnak rendelkezésre forgalomba hozatalt követő adatok a hatásosságról. Egy hatásosság hiányáról (amikor az Aredia nem fejtett ki a várakozásoknak megfelelő hatást) beszámoló jelentéseket feldolgozó áttekintés eredményei nem mutatták ki, hogy az Aredia kevésbé hatékony, mint ahogyan a pivotális vizsgálatokban tapasztalták. Az eredmények összefoglalása laikusok számára érthető nyelvezetben Daganatok által kiváltott magas kalcium vérszintü (tumor által indukált hiperkalcémiás avagy TIH-es) betegekkel végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy az Aredia megelőzi vagy késlelteti a csontrendszerrel kapcsolatos eseményeket (magas kalcium vérszint (hiperkalcémia), csonttörések, sugárterápia, csontokon végzett műtét, gerincvelő kompresszió) és csökkentette a csontfájdalmat, amikor együtt használták más széles körben használt daganatellenes kezelési módokkal. A csont Paget-kórjában szenvedő betegek javulást mutattak Aredia-kezelés mellett. Csontvizsgálatokkal kimutatták a betegség visszahúzódását, továbbá azáltal, hogy csökkent a vizeletben és a vérben lévő kémiai jelző vegyületek (markerek, ez esetben a vizelet hidroxiprolin és a szérum alkalikus foszfatáz) szintje, továbbá javultak a tünetek. 2.3 A kezelés előnyeivel kapcsolatos ismeretlen tényezők Az alábbiakban foglaljuk össze azokat a betegpopulációkat, akiket vagy nem tanulmányoztak, vagy csak korlázotott adatok állnak rendelkezésre a forgalomba hozatali engedély kiadása előtti fázisból. Ezen túl összefoglalásra kerülnek ezek következményei a gyógyszer forgalmazási szakaszban megfigyelt biztonságosságára. A ro nem vizsgált populációk az alábbiak: Nem kaukázusi rasszok Terhes nők, szoptató anyák

9 Oizaimas ^ 9oidai ArodiaEURiviPvI.nVi^ász AR02^Pamidronát-dinátrium ^ súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek ^Májelégtelenségben szenvedő betegek ^Gyermekek ^em kaukázusi rasszok Ne kaukázusi rasszokba tartozó betegekkel csak korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre. A jelenleg hozzáférhető adatok nem támasztják alá semmilyen specifikus kockázatcsökkentő eljárás szükségességét a rassz függvényében, mert a biszfoszfonátok biztonságossági profiljáról nem ismeretes, bogy különbözne az egyes rasszok közö minden rasszra(beleértveanem kaukázusiakat Is) vonatkozóan arutihfarmakovigilancia eljárások javasoltak. Terhes üők, szoptató auyák A pamidronát ellenjavallott ebben a betegpopulációban. Nincsenek megfelelő és jól kontrollált vizsgálatok terbes nőkben és nem áll rendelkezésre az Aredia terhességben való alkalmazását támogató klinikai tapasztalat. Ezért az Aredia nem alkalmazható Kimutat^k,hogyazArediapatkányokbanátjutaplacent^ésjelentőaanyai,illetvenem teratogén jellegű embrlo foetahs hatásokat fejt ki patkányokban és nyulakban, szoptató patkányokban kimutatták, hogyapamldronát átjut az anyatejbe. Az Aredia kezelés esetén az anyák ezért nem szoptathatnak. súlyos v^esekárosodás Korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeken. Az Aredia nem adható súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance^30ml/perc), kivéve az életveszélyes tumor által Indukált hiperkalcémlát, ahol a terápiás előnyök nagyobbak a potenciális kockázatoknál. Farmakokinetikai vizsgálatot végeztek normális és károsodott vesefunkciójú rosszindulatú daganatos betegekben, amely azt mutatta, hog ml^perc kreatininclearance), illetveközepesen súlyos(30-ó0ml^perc creatinin clearance) vesekárosodásban. IVlájeiégteieuség Egy farmakokinetikai vizsgálat azt mutatta, hogy nem szükséges dóziscsökkentés enyhe, illetveközepesen súlyos májfunkciókárosodásesetén. Az Aredia-t nem vizsgáltáksúlyos májkáro^odásban. Gyermek Korlátozott adatok állnak rendelkezésre az Aredia gyermekkori alkalmazásának hatásosságáról és biztonságosságáról. Ezért az Aredia használata nem javasolt gyermekkorban.

10 Aredia EU RMP vl.o VI. Rész 2.4 A biztonságossági problémák összefoglalója 10. oldal ARD233/Pamidronát-dinátrium 2-1 Táblázat Kockázat Vesefunkció károsodás (veseproblémák) A fontos igazolt kockázatok biztonságossági problémáinak összefoglalása Mit ismerünk Tumor által indukált hiperkalcémia: három (3) vizsgálatot végeztek tumor által indukált hiperkalcémiás betegekkel. Összesen 186 beteg részesült pamidronát-kezelésben a 3 vizsgálatban. Tizenöt (15) betegnek volt ezekben a vizsgálatokban vesekárosodása (veseproblémája). Nyolc (8) beteg halt meg a 15 vesepanaszos közül. Myeloma multiplex, illetve emlőrák okozta osteolytikus lesiók: Négy (4) vizsgálatot végeztek myeloma multiplexes, illetve emlőrákos betegekkel, akiknél osteolytikus lesiók álltak fenn. összesen 570 beteg kapott pamidronátot a négy vizsgálatban. Veseproblémákat 0,2%-tói (1000- böl 2 beteg) 17,1%-ig (100-ból 17 beteg) jelentettek az Aredia-t kapó betegekkel végzett vizsgálatokban. Két (2) vesepanaszokban szenvedő beteg halt meg, de egyikük placebót kapott. Megelőz he tőség A gyakran és hosszú időn át pamidronát infúziót kapó betegéknél, különösen azoknál, akiknél korábbról fennálló vesebetegség vagy vesekárosodásra való hajlam (pl. myeloma multiplex és/vagy tumor által indukált hiperkalcémia) áll fenn, minden egyes pamidronát adag beadása előtt ki kell értékelni a standard laboratóriumi és klinikai paramétereket. A csontáttétes, illetve myeloma multiplexes, pamidronáttal kezelt betegéknél fel kell függeszteni az adagolást, ha a vesefunkció romlott. A csont Paget-kórja: Öt (5) vizsgálatot végeztek a csont Pagetkórjában szenvedő betegekkel. Összesen 394 beteg részesült pamidronát-kezelésben az öt vizsgálatban. Veseproblémákat 1,6%-tól (1000- ből 16 beteg) 23%-ig (100-ból 23 beteg) jelentettek a pamidronátot kapó betegekkel végzett vizsgálatokban. Állkapocs osteonecrosis Az illető beteg nem feltétlenül van tudatában annak, hogy vesefunkció-károsodása van. Egyszerű vérvizsgálatokat használnak a vesefunkció problémák diagnosztizálására. A legtöbb vesefunkcióval kapcsolatban jelentett probléma enyhe súlyossági fokú volt; azonban 10, a vizsgálatokban résztvevő beteg halt meg súlyos vesefunkció problémákban, köztük veseelégtelenségben. Az állkapocs osteonecrosis súlyos csontbetegség,a mely az állkapocs felső és alsó részét érinti. Főként olyan felnőtt rákbetegeknél jelentették, akiket biszfoszfonátokkal, köztük Aredia-val kezeltek. E betegek közül sokan más daganatellenes gyógyszert is kaptak. Sokaknál észlelték az osteomyelitis nevű csontfertőzés jeleit.. Az állkapocs osteonecrosis fő tünete az A fennálló kockázati tényezőkkel (pl. rák, kemoterápia, kortikoszteroidok, rossz szájhigéne) betegek biszfoszfonát kezelése előtt fogorvosi vizsgálat végzendő megfelelő

11 Aredia EU RMP v1.ovi. Rész 11. oldal ARD233/Pamidronát-dinátrium Kockázat Mit ismerünk Megelőzhetőség ínyen jelentkező, nem gyógyuló nyílt sérülés. preventív fogászati beavatkozásokkal. A kezelés során ezeknek a betegeknek, ha lehetséges, kerülniük kell az invazív fogászati beavatkozásokat. A biszfoszfonát kezelés alatt kialakult állkapocs osteonecrosis esetén a fog sebészeti eljárások súlyosbíthatják az állapotot. A fogászati beavatkozást igénylő betegek esetében nem állnak rendelkezésre adatok arról, hogy a biszfoszfonát kezelés abbahagyása csökkenti-e sz állkapocs osteonecrosis kockázatát. A kezelőorvos klinikai Hipokalcémia Tumor által indukált hiperkalcémia: Három (3) vizsgálatot végeztek tumor által indukált hiperkalcémiában. Összesen 186 beteg kapott pamidronátot a három vizsgálatban. E vizsgálatban huszonkilencnél (29-nél) állt fenn hipokalcémia (alacsony kalcium vérszint). A 29 hipokalcémiás beteg közül 27-nél jelentettek enyhe, 1-nél súlyos és 1-nél jelentős mértékű hipokalcémiát. Myeloma multiplex-szel, illetve emlőrákkal szövődött osteolytikus károsodás: Négy (4) vizsgálatot végeztek olyan betegeknél, akiknél myeloma multiplex-szel, illetve emlőrákkal szövődött osteolytikus károsodásállt fenn. Összesen 570 beteg kapott pamidronátot ebben a négy vizsgálatban. Hipokalcémiát az e vizsgálatokban résztvevő, Aredia-t kapó betegek 2,5-3%-ánál (25-30 betegnél az ből) jelentettek. A jelentett esetek kb. 98%-a esetében az állapot enyhe súlyossági fokú volt. helyzetmegítélésének kell meghatároznia az egyes betegek kezelési tervét az egyéni terápiás haszon/kockázat értékelés alapján. A betegeknek napi orális kalcium- és D- vitam in pótlást kell biztosítani A csont Paget-kórja: Öt (5) vizsgálatot végeztek a csont Pagetkórjában szenvedő betegekkel. Az öt

12 Aredia EU RMP v1.0 VI. Rész 12. oldal ARD233/Pamidronát-dinátrium Kockázat Mit ismerünk Megelőzhetőség vizsgálatban összesen 394 beteg kapott pamidronátot. Hypokalcémiát a vizsgálatokban résztvevő és Aredia-t kapó betegek 0-5%-ánál (100-ból 0-5 betegnél) jelentettek. Kamrai fibrilláció Tumor által indukált hiperkalcémia: Nem simert Három (3) vizsgálatot végeztek tumor által indukált hiperkalcémiában. Összesen 186 beteg kapott pamidronátot a három vizsgálatban. Egy betegnél észleltek kamrai fibrillatiót, amely súlyos volt, míg két betegnél kamrai lebegés (flutter) jelentkezett (egyiküknél közepesen súlyos mértékben). A kamrai fibrillatio, illetve a kamrai flutter nem feltétlenül okoz tüneteket, de gyakran jelentkezik szapora szívdobogás (palpitatio). Myeloma multiplex-szel, illetve emlőrákkal szövődött osteolytikus károsodás: Négy (4) vizsgálatot végeztek olyan betegeknél, akiknél myeloma multiplex-szel, illetve emlőrákkal szövődött osteolytikus károsodásállt fenn. Összesen 570 beteg kapott pamidronátot ebben a négy vizsgálatban. Kamrai fibrillatiót a vizsgálatokban résztvevő és Aredia-t kapó betegek 0,2-2,2%-ánál (1000-ből 2-22 betegnél) jelentettek. Azonban kamrai fibrillatiót jelentettek 1000-ből 3 placebót (hatóanyagot nem tartalmazó gyógyszert) kapó betegnél. Kamrai lebegést (flutter-t) a vizsgálatokban résztvevő és Aredia-t kapó betegek 0-1,6%-ánál (1000-ből 0-16 betegnél) jelentettek. Azonban kamrai fibrillatiót jelentettek a placebót kapó betegek 1,2%-ánál (1000-ből 12 betegnél). A csont Paget-kórja: Öt (5) vizsgálatot végeztek a csont Pagetkórjában szenvedő betegekkel. Az öt vizsgálatban összesen 394 beteg kapott pamidronátot. Kamrai fibrillatiót a vizsgálatokban résztvevő és Aredia-t kapó 5 betegnél jelentettek. 2-2 Táblázat A fontos lehetséges kockázatok biztonságossági problémáinak összefoglalása Kockázat Atípusos combcsonttörés Mit tudunk A combcsont szokatlan törése fordulhat elő különösen olyan betegeknél, akik hosszú időtartamú csontritkulás elleni kezelésben részesülnek. Értesítse orvosát, amennyiben fájdalmat, gyengeséget vagy kellemetlenségérzetet észlel a combjában, csípőjében vagy ágyékában, mivel ez az esetleges combcsonttörés korai jele lehet.

13 V Novartis Aredia EU RMP v1.0 VI. Rész 13. oldal ARD233/Pamidronat-dinátrium 2-3 Táblázat Summary of safety concerns of important missing information Kockázat Nem kaukázusi rasszok Gyermekek Termékenység, terhesség és szoptatás Súlyos vesekárosodás Májelégtelenség Mit tudunk Korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a nem kaukázusi rasszokban. A jelenleg hozzáférhető adatok nem támasztják alá semmilyen specifikus kockázatcsökkentő eljárás szükségességét a rassz függvényében, mert a biszfoszfonátok biztonságossági profiljáról nem ismeretes, hogy különbözne az egyes rasszok között. Ezért minden rasszra (beleértve a nem kaukázusiakat is) vonatkozóan a rutin farmakovigilancia eljárások javasoltak. Az Aredia nem rendelkezik gyermekgyógyászati javallattal, ezért nincs ta pszt a lat az Aredia gyermekkori alkalmazásáról. A fogamzóképes nőknek nagyon hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés során. Nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok az Aredia terhességben történő alkalmazásáról. A pamidronát a kalcium háztartásra gyakorolt farmakológiai hatása révén kockázatot jelenthet a magzatra/újszülöttre nézve. Amennyiben a gesztáció teljes időtartama alatt adagolják állatoknak, a pamidronát csontmineralizációs zavart okozhat, különösen a hosszú csontokban, amelyekben görbületet idézhet elő. Az emberre gyakorolt esetleges kockázat mértéke nem ismeretes. Ezért az Aredia nem adható terhes nőknek, kivéve az életveszélyes hiperkalcémia eseteket. A szoptatásra vonatkozó nagyon korlátozott tápasztalatok azt jelzik, hogy a pamidronát anyatejbeli szintje a ki mutat ha tó sági határ alatt volt. A pamidronát orális biohasznosulása rossz, így a pamidronát teljes felszívódása a szoptatott csecsemő szervezetébe nem valószínű. A rendkívül korlátozott tapasztalatok és a pamidronát csontminaralizációra gyakorolt jelentős potenciális hatása miatt a kezelés alatti szoptatást kerülni kell. Korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeken. Az Aredia nem adható súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance'< 30 ml/perc), kivéve az életveszélyes tumor által indukált hiperkalcémiát, ahol a terápiás előnyök nagyobbak a potenciális kockázatoknál. Egy normális és károsodott vesefunkciójú rosszindulatú daganatos betegekben végzett vizsgálat azt mutatta, hogy nincs szükség dóziscsökkentésre enyhe (61-90 ml/perc kreatinin clearance), illetve közepesen súlyos (30-60 ml/perc kreatinin clearance) vesekárosodásban. Egy vizsgálat azt mutatta, hogy nem szükséges dóziscsökkentés enyhe, illetve közepesen súlyosmájfunkció károsodás esetén. Az Aredia-t nem vizsgálták súlyos májkárosodásbán. 2.5 A további kockázatcsökkentő intézkedések összefoglalója biztonságossági problémánként Az Aredia esetében nincsenek további kockázatcsökkentési intézkedések.,

14 14. oldal Aredia EU RMP v1.0 VI. Rész ARD233/Pamidronát-d in átrium 2.6 A forgalomba hozatalt követő fejlesztési terv tervezete A forgalomba hozatalt követő fejlesztési terv tanulmányainak listája Nincsenek Aredia-val kapcsolatos vizsgálatok az RMP vl.o forgalomba hozatalt követő fejlesztési tervben A forgalomba hozatal feltételét jelentő tanulmányok Nincsenek Aredia-val kapcsolatos vizsgálatok az RMP vl.o forgalomba hozatalt követő fejlesztési tervben. 2.7 A Kockázatkezelési Terv változásainak összefoglalója időrendben Ez az első RMP verzió.