Petefészek daganatok. Méhnyak daganatok. Primer ellátás alapelvei Mőtéti ellátás Neoadjuváns terápia. PARP inhibítorok Hormonterápia

Átírás

1 Szisztémás terápia elırehaladott petefészek- és méhnyakrákban Dr. Bíró Mátyás B.A.Z. Megyei Kórház és Egyetemi Oktató Kórház Miskolc Klinikai Onkológia Továbbképzı Tanfolyam Szeged

2 Petefészek daganatok Primer ellátás alapelvei Mőtéti ellátás Neoadjuváns terápia Angiogenezis gátlás PARP inhibítorok Hormonterápia Méhnyak daganatok

3 Szisztémás terápia alapelve ONKOLÓGIA 2011 november 262.o PROF HERNÁDI és mtsai

4

5 CA-125 és a kezelési döntéshozatal idıpontja MRC OV05/EORTC OC in complete remission after first-line platinum-based chemotherapy and normal CA-125 concentrations REGISTERED Blinded CA-125 measured every 3 months CA-125 >2 x upper limit of normal RANDOMISED n=529 Early treatment n=265 Delayed treatmentn=264 In the early treatment arm, based on CA-125 increase, second-line chemotherapy started a median of 4.8 months earlier This early treatment did not improve overall survival or QoL Rustin et al. Lancet 2010

6 MRC OV05/EORTC Second Line Chemotherapy Proportion aliv ve who have not started furthe er chemotherapy Median (months) Early, based on CA125 levels >2x ULN 0.8 Delayed, based on clinical features 5.6 HR=0.29 (95% CI: ), p< Time since randomisation (months) Number at risk Early Delayed Rustin, et al. Lancet 2010

7 MRC OV05/EORTC 55955: A CA-125 emelkedésén alapuló korai kemoterápiás kezelés nem növelte a túlélést surviving Proportion Median (months) Early, based on CA125 levels >2x ULN 25.7 Delayed, based on clinical features 27.1 HR=0.98 (95% CI: ), p= Time since randomisation (months) Number at risk Early Delayed Rustin, et al. Lancet 2010

9 LION (Phase III, Trial) Lymphadenectomy for LNnegative Advanced Ovarian Cancer Following Complete Resection

10

11

12 Ramdomized controlled phase III study evaluating the inpact of secondary cytoreductive surgery in recurrent ovarian cancer

13 AGO DESKTOP III: Outcome 2 (PFS, ITT population) (AGO OVAR OP.4; ENGOT-ov20; NCT ) Presented By Andreas Du Bois at 2017 ASCO Annual Meeting

14 AGO DESKTOP III: Outcome 3 (PFS by surgical outcome) (AGO OVAR OP.4; ENGOT-ov20; NCT ) Presented By Andreas Du Bois at 2017 ASCO Annual Meeting

15 AGO DESKTOP III: Outcome 5 (TFST = time to 3rd line) (AGO OVAR OP.4; ENGOT-ov20; NCT ) Presented By Andreas Du Bois at 2017 ASCO Annual Meeting

17 Comparison of survival between upfront primary debulking surgery versus neoadjuvant chemoterapy for stage III/IV ovarian, tubal and peritoneal cancers in phase III randomited trial: JCOG0602

18 Main Objective of the JCOG0602 Presented By Takashi ONDA at 2018 ASCO Annual Meeting

19 Primary Endpoint

20 Secondary Endpoint

21 Survival analyses from a randomized trial of primary debulking surgery versus neoadjuvant chemoterapy for advanced epithelial ovarian cancer with high tumor load (SCORPION Trial) NCT

22 #5516: SCORPION Trial (NACT-IDS v PDS for patients with high tumor load) CONSORT Diagram and Patient Characteristics Presented By Stephanie Gaillard at 2018 ASCO Annual Meeting

23 #5516: SCORPION Trial (NACT-IDS v PDS for patients with high tumor load) Survival Analyses (ITT population, N=171) Presented By Stephanie Gaillard at 2018 ASCO Annual Meeting

24 #5516: SCORPION Trial (NACT-IDS v PDS for patients with high tumor load) Post-operative complications Presented By Stephanie Gaillard at 2018 ASCO Annual Meeting

25 Slide 26 Presented By Stephanie Gaillard at 2018 ASCO Annual Meeting

27 Avastin (bevacizumab) törzskönyvezési vizsgálatai a petefészekrák kezelésében Öt pozitív eredménnyel rendelkező Fázis III klinikai vizsgálat FRONT-LINE REKURRENS Előrehaladott III/IV stádiumú betegek Korai és előrehaladott stádiumú betegek Median PFS 23,7 hónap 5 Rekurrens, platinaszenzitív betegek Rekurrens platinarezisztens betegek PFS HR= PFS HR= PFS HR= PFS HR= Burger, et al. NEJM 2011; 2. Perren, et al. NEJM Aghajanian, et al. JCO 2012; 4. Pujade-Lauraine, et al. ASCO A Gonzalez Martin IGCS, 2012.

28

29 GOG-0218: folyamatos bevacizumab adással a kemoterápiához képest jelentős a PFS javulás a klinikai és/vagy radiológiai progresszió vonatkozásában Becsült PFS I CP + Pl Pl (n=625) III CP + B15 B15 (n=623) Medián PFS (hónap) Stratifikált analízis HR (95% CI) 0.62 ( ) p érték egyoldalú(log rank) <0.0001* 0.2 CP + Pl 0 CP + B15 B A randomizáció óta eltelt idő (hónap) *p értékhatár = Avastin alkalmazási előírás

30

31

32

33

34

35

36

37

38 OCEANS, carboplatin and gemcitabine plus bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer Platinum-sensitive recurrent OC a Measurable disease ECOG 0/1 No prior chemo for recurrent OC No prior BV (n=484) Stratification variables: Platinum-free interval (6 12 vs >12 months) Cytoreductive surgery for recurrent disease (yes vs no) CG + PL CG + BV C AUC 4 G 1000 mg/m 2, d1 & 8 PL q3w until progression C AUC 4 G 1000 mg/m 2, d1 & 8 BV 15 mg/kg q3w until progression CG for 6 (up to 10) cycles BV = bevacizumab; PL = placebo a Epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer

39 OCEANS: Objective response % Difference: 21.1% p< PR = 61 PR = 48 Duration of response CG + PL (n=139) CG + BV (n=190) Median, months HR (95% CI) ( ) 20 p< a 0 CR = 9 CG + PL (n=242) CR = 17 CG + BV (n=242) a Comparedfor descriptive purposes only

40 Proportion pro ogression free No. at risk CG + PL CG + BV OCEANS: PFS by IRC CG + PL (n=242) CG + BV (n=242) Events, n (%) 148 (61) 119 (49) Median PFS, months (95% CI) Stratified analysis HR (95% CI) Log-rank p-value 8.6 ( ) ( ) < ( ) Months

41 AURELIA: A Randomized Phase III Trial Evaluating Bevacizumab (BEV) plus Chemotherapy (CT) for Platinum (PT) Resistant Recurrent Ovarian Cancer (OC) Recurrent EOC platinum resistant 2 prior therapies no clinical or radiologic evidence of bowel involvement R A N D O M I Z E Non-Platinum Chemotherapy Non-Platinum Chemotherapy + Bevacizumab 15 mg/kg Treat to progression Treat to progression n = 361 Stratified chemotherapy PFI (<3 vs 3-6 mo) prior anti-angiogenesis Pujade-Lauraine E et al. J Clin Oncol. 2012;Suppl. Abstract LBA5002. Chemotherapy Options Paclitaxel 80 mg/m 2 d 1,8,15, 22 q28 Topotecan 4 mg/m 2 d 1, 8,15 q28 or Topotecan 1.25 mg/m 2 d 1-5 q21 PLD 40 mg/m 2 d 1 q28

42 Response Rates for Chemotherapy Alone (CT: weekly paclitaxel, pegylated liposomal doxorubicin or topotecan) or with bevacizumab (BEV + CT) P<0.001 a P=0.001 a P<0.001 a %) Patients (% Pujade-Lauraine E et al. J Clin Oncol. 2012;Suppl. Abstract LBA5002.

43 AURELIA Progression-Free Survival Estimated Probability Events, n (%) Median PFS, mths (95% CI) HR (unadjusted) (95% CI) Log-rnakP-value (2-sided, unadjusted) CT BEV + CT (n = 182) (n = 179) 166 (91%) 135 (75%) ( ) ( ) 0.48 ( ) < Time (months) Number at risk C T BEV + CT Pujade-Lauraine E et al. J Clin Oncol. 2012;Suppl. Abstract LBA5002.

44 Chemoterapy plus or minus bevacizumab for platinum-sensitive ovarian cancer patiens recurring after a bevacizumab containing first line. Randomized, phase III Trial. MITO16B MaNGO OV 2B ENGOT OV17

45 PFS Investigator assessed (primary end-point) Presented By Sandro Pignata at 2018 ASCO Annual Meeting

46 Overall survival Presented By Sandro Pignata at 2018 ASCO Annual Meeting

47 Objective Response Rate (RECIST 1.1) Presented By Sandro Pignata at 2018 ASCO Annual Meeting

48 Conclusions Presented By Sandro Pignata at 2018 ASCO Annual Meeting

50 PARP inhibitorok hatásmechanizmusa egyszálú DNS törés DNS replikáció PARP kettős DNS törés

51 STUDY 19 To assess the efficacy and safety of oral olaparib as a maintenance treatment in patients with platinum-sensitive high-grade serous ovarian cancer Randomised, double-blind, placebo-controlled Phase II study Multinational study; 82 sites in 16 countries Patient eligibility: Platinum-sensitive high-grade serous ovarian cancer 2 previous platinum-containing regimens Last chemotherapy: platinum-based with a maintained response Stable CA-125 at study entry Randomisation stratification factors: Time to disease progression on penultimate platinum therapy Objective response to last platinum therapy Ethnic descent Olaparib 400 mg po bid Randomised 1:1 Placebo po bid Treatment until disease progression bid, twice daily; CA-125, cancer antigen 125; po. per os (by mouth) LedermannJ et al. N EnglJ Med 2012;366:

52 Study 19: Elsıdleges végpont At DCO 30 June 2010, the study met its primary endpoint of a statistically significant PFS benefit in the overall study population Kaplan-Meier of PFS in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer Probab bility of PFS Randomised treatment Placebo Olaparib 400 mg bid monotherapy PFS HR=0.35 (95% CI: 0.25, 0.49) p< Time from randomisation (months) Events: patients (%) Olaparib 60:136 (44%) Placebo 94:129 (73%) Median (months) OS analyses in December 2011 (38% maturity) did not indicate PFS benefit translating into OS benefit in the overall population (HR=0.94, p=0.75) CI, confidence interval; HR, hazard ratio; OS, overall survival Ledermann J et al. N Engl J Med 2012;366:

53 Study 19: PFS BRCA mutációs státusz szerint BRCAm (n=136) BRCAwt (n=118) Olaparib Placebo Olaparib Placebo Events: total pts (%) 26:74 (35.1) 46:62 (74.2) 32:57 (56.1) 44:61 (72.1) Median PFS, months HR= % CI: 0.11, 0.31; p< HR= % CI: 0.33, 0.84; p=0.007 rtion of patients gression-free Propor prog Number at risk Olaparib BRCAm Placebo BRCAm Olaparib BRCAwt Placebo BRCAwt Time from randomisation (months) Olaparib BRCAm Placebo BRCAm Olaparib BRCAwt Placebo BRCAwt % reduction in risk of disease progression or death with olaparib Ledermann J et al. J Clin Oncol 2013;31(15S):abst 5505 AstraZeneca. Summary of clinical efficacy: olaparib monotherapy for maintenance treatment of platinum-sensitive relapsed BRCA-mutated ovarian cancer. 2013

54 Number at risk Propor rtion of patients alive Olaparib 400 mg bid Placebo Study 19: Frissített OS (minden beteg) Placebo Olaparib 400 mg bid Time from randomisation (months) Overall population (n=265) Olaparib 400 mg bid Placebo Deaths: total pts (%) 77:136 (56.6) 77:129 (59.7) Median OS, months HR= % CI: 0.64, 1.21; 80% CI: 0.72, 1.09 p=0.438 At the interim OS data cut-off (26 November 2012), 154/265 (58.1%) patients had died 48 LedermannJ et al. J ClinOncol2013;31(15S):abst5505; AstraZeneca. Summary of clinical efficacy: olaparib monotherapy for maintenance treatment of platinum-sensitive relapsed BRCA-mutated ovarian cancer. 2013

55 Study 19: Frissített OS BRCAm betegek esetén Proport tion of patients alive Number at risk Olaparib BRCAm Placebo BRCAm Placebo BRCAm Olaparib BCRAm Time from randomisation (months) BRCAm (n=136) Olaparib Placebo Deaths: total pts (%) 37:74 (50.0) 34:62 (54.8) Median OS, months HR= % CI: 0.46, 1.19 p= Ledermann J et al. J Clin Oncol 2013;31(15S):abst 5505; AstraZeneca. Summary of clinical efficacy: olaparib monotherapy for maintenance treatment of platinum-sensitive relapsed BRCA-mutated ovarian cancer. 2013

56 Olaparib hatására 4.7 hónap javulás a teljes túlélésben a placebohoz képest a BRCAm betegekben (2015 interím analízis) Ledermann J, et al. ASCO Annual Meeting 2016, Abstract 5501and oral presentation. DCO: 30 September 2015.

58 Hormonal Maintenance Therapy for Women with Low-grade Serosus Carcinoma of the Ovary or Peritoneum Retrospectíve study Study period: Primary cytoreductive surgery paltinum based chemoterapy Stage II-IV LGSC At least 2 yr follow-up for pts who had not recurred

59 Results: Progression-Free Survival Presented By David Gershenson at 2016 ASCO Annual Meeting

60 Results: Overall Survival Presented By David Gershenson at 2016 ASCO Annual Meeting

62 Angiogenezisgátlás helye a cervix carcinoma patomechanizmusa alapján Az angiogenezis központi helyet foglal el a carciogenesisben cervix rák esetén Tumor hypoxia és viralis oncogenek szerepe fontos a tumor angiogenesisben VEGF overexpressio- a daganatok 55-90%-ban- szövettani altipustól független HPV E6 p53 degradation TSP-1 VEGF angiogenesis Anti-VEGF therapy HPV E7 Displacement of HDAC1, HDAC4, HDAC7 prb incativation HIF1a P21-RB pathway dysregulation 1 Tewari et al ASCO 2013: Tewari KS, et al. Gynecol Oncol 2000;77: Monk BJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27(7):

63 GOG240: Bevacizumab fázis III klinikai vizsgálat cervix carcinomában Cervix carcinoma Elsődlegesen IVB stádium Rekurrens/perzisztens Mérhető betegség GOG PS 0-1 Rekurrens betegségre nem kapott korábban kezelést (N=452) Stratifikációs faktorok: Stadium IVB vs rekurrens/perzisztens betegség Performance status Előzetes cisplatin Rx mint radiációsszenzitzáló R A N D O M I Z Á CI Ó 1:1:1:1 I II III IV Paclitaxel 135 v 175 mg/m 2 IV Cisplatin 50 mg/m 2 IV Paclitaxel 135 v 175 mg/m 2 IV Cisplatin 50 mg/m 2 IV Bevacizumab 15 mg/kg IV Paclitaxel 175 mg/m 2 IV Topotecan 0.75 mg/m 2 d1-3 Paclitaxel 175 mg/m 2 IV Topotecan 0.75 mg/m 2 d1-3 Bevacizumab 15 mg/kg IV Kemoterápia Q21d Rx to PD, toxicity CR* Kemoterápia + Bev Aktív: 4/6/09 Betegbevonás vége: 1/3/12 3 hetente, progresszióig, elfogadhatatlan toxicitásig vagy komplett remisszióig folytatva Tewari et al, ASCO 2013 : KS Tewari (study chair). Identifier: NCT

64 GOG 240: Objective Elsődelges végpontok meghatározása A bevacizumab hozzáadása javaítja-e a teljes túlélést A platina mentes doublet(topotecan+ paclitaxel) kemoterápia javítja-e a teljes túlélést A kezelési kobinációk tolerálhatósága (adverse events by CTCAE v3 and v4) Másodlagos végpont meghatározása A bevacizumabés a platina mentes kezelés hatása a progresszió mentes túlélésre (PFS) és a teljes terápiás válaszra (ORR) (by RECIST v1.0) Feltáró végpontok Az életminőgre gyakorolt hatása (HRQoL): Functional Assessment of Cancer Therapy Cervix Ca Trial Outcome Index (FACT-Cx TOI) Presented By Surendra Srinivas Shastri, MD at 2013 ASCO Annual Meeting

65 Objektív válaszarány a vizsgálatban Elsődleges elemzés Kemoterápia Bevacizumab+kemoterápia Reagálók (válaszarány) 76 (33,8%) 103 (45,4%) Válaszarányok különbsége 11,60% P-érték 0,0117 Avastin Alkalmazási előírás

66 GOG 240: frissített PFS eredmények Megtartott szignifikáns különbség kemoterápia + bevacizumab karon a kemoterápia karhoz képest Túlélési arán ny Esemény n (%) Median PFS, hónap Kemoterápia (n=225) 206 (92) 6.0 Bevacizumab+kemoterápia (n=227) 199 (88) 8.2 HR=0.684 (95% CI, ) P= Idő (hónap) Bev Kemoth Bev=bevacizumab; Kemoth=kemotherapia; CI=confidence interval; HR=hazard ratio; OS=overall survival Tewariet al, ESMO 2014

67 GOG 240: teljes túlélés eredmények további követéssel Megtartott szignifikáns különbség kemoterápia + bevacizumab karon a kemoterápia karhoz képest Esemény n (%) Median OS, hónap Kemoterápia (n=225) 178 (79) 13.3 Bevacizumab+kemoterápia (n=227) 170 (75) 16.8 HR=0.765 (95% CI, ) P= Túlélési arány Idő (hónap) Bev Kemoth Bev=bevacizumab; Kemoth=kemotheraia; CI=confidence interval; HR=hazard ratio; OS=overall survival Tewariet al, ESMO 2014

68 A GOG-0240 vizsgálat teljes túlélési eredményei kemoterápiás kezelések összevetése Avastin+topotecan + Paklitaxel Avastin+cisplatin+ Paklitaxel mos (hónap) Elsődleges elemzés 1 Kontrollvizsgálati elemzés 2 HR (95%-os CI), p érték mos (hónap) 14,9 1,15 (0,82, 1,61) 16,2 17,5 p = 0, ,5 HR (95%-os CI), p érték 1,15 (0,85, 1,56) p = 0,3769 Elsődleges elemzés 1 Kontrollvizsgálati elemzés 2 mos (hónap) HR(95%-os CI), p érték mos (hónap) HR (95%-os CI), p érték Topotecan+Paklitaxel 11,9 1,13 (0,81, 1,57) 12,0 (vs. hónap; p = Cisplatin +Paklitaxel 14,3 0,4825) 15,0 1,08 (0,80, 1,45) p = 0,6267 Avastin Alkalmazási előírás Az elsődleges elemzést december 12-i adatzárással végezték és ezt tekintették végső elemzésnek 2. A kontrollvizsgálati elemzést március 7-i adatzárással végezték, az összes p-érték kizárólag leíró célzattal került feltüntetésre

69 A GOG-0240 vizsgálat teljes túlélési eredményei a vizsgálati kezelések szerint mos (hónap) Elsődleges elemzés 1 Kontrollvizsgálati elemzés 2 HR (95%-os CI), p érték mos (hónap) Avastin+Ciszplatin+ Paklitaxel 17,5 0,72 (0,51, 1,02) 17,5 Ciszplatin+Paklitaxel 14,3 p = 0, ,0 HR (95%-os CI), p érték 0,75 (0,55, 1,01) p = 0,0584 Avastin+topotecan+ Paklitaxel Topotecan+ Paklitaxel mos (hónap) Elsődleges elemzés 1 Kontrollvizsgálati elemzés 2 HR(95%-os CI), p érték mos (hónap) 14,9 0,76 (0,55, 1,06) 16,2 11,9 p = 0, ,0 HR (95%-os CI), p érték 0,79 (0,59, 1,07) p = 0,1342 Avastin Alkalmazási előírás Az elsődleges elemzést december 12-i adatzárással végezték és ezt tekintették végső elemzésnek 2. A kontrollvizsgálati elemzést március 7-i adatzárással végezték, az összes p-érték kizárólag leíró célzattal került feltüntetésre

70 GOG-240 trialösszefoglalva A metastatikus, recurráló vagy perzisztáló cervix carcinoma standard kemoterápiás kezelése továbbra is a paclitaxel-cisplatin kombináció Cisplatinra nem candidáló betegek esetében lehet alternatív megoldás a platina mentes doublet alkalmazása. A bevacizumabbal kombinált kemoterápia szignifikáns javulást eredményezett a RR-ben, PFS-ben és OS-ben. A túlélésben, progressziómentes túlélésben és ORR-ben bekövetkezett szignifikáns javulás a bevaciumab karon nem járt együtt HRQoL csökkenésével Gr 2 fisztulát a bevacizumabbal kezelt betegek 8.6%-ban észleltek Tewari KS et al. ESMO 2014

71 Multicenter(30 Specialized Institutions), Randomized Phase III Trial JCOG 0505 Trial Design ( Stage IVB, persistent or recurrent cervical cancer; not amenable to curative surgery / radiotherapy *Balancing factors: Tumors outside of the prior irradiation field (yes or no) PS 0-1 or 2 SCC or non-scc Institution R A N D O M I Z E* Standard arm: TP Paclitaxel 135mg/m 2 24hd1 Cisplatin 50mg/m 2 2h d2 every 21 days for 6 cycles Experimental arm: TC Paclitaxel 175mg/m 2 3hd1 Carboplatin AUC 5 1h d1 Kitagawa R, et al. J Clin Oncol. 2012;30(Suppl): Abstract ClinicalTrials.gov Identifier:NCT

72 Best Response RECIST v1.0 Women With Target Lesions Best Response TP (n = 102) TC (n = 99) No. of patients (%) PValue** Complete response (CR) 4 (3.9%) 7 (7.1%) Partial response (PR) 56 (54.9%) 55 (55.6%) Stable disease (SD) 23 (22.5%) 19 (19.2%) Progressive disease (PD) 7 (6.9%) 9 (9.1%) Not evaluable (NE)* 12 (11.8%) 9 (9.1%) Objective Response 60 (58.8%) 62 (62.6%).665 ** Fisher s exact test ( Kitagawa R, et al. J Clin Oncol. 2012;30(Suppl): Abstract 5006.

73 Proportio on Overall Survival Arm N Events TP TC Median(m) [95% CI] 18.3 m [ ] 17.5 m [ ] 1-yr OS 2-yr OS 3-yr OS 72.4% 38.8% 18.3% 67.6% 31.5% 21.3% HR: [90% CI: (<1.29)] noninferiority one-sided P =.032 # Years after randomization # stratified Cox regression with tumors outside prior irradiation field[yes/no] as strata ( Kitagawa R, et al. J Clin Oncol. 2012;30(Suppl): Abstract 5006.

74 A méhnyakrák kezelési algoritmusa NCCN giudeline alapján Asymptomatic patient presents to the clinic Symptomatic patient presents to emergency room Screening Abnormal Pap smear Diagnosis Cervical biopsy for diagnosis and staging Staging Stage I Stage II Stage III Stage IVa Stage IVb 1st line Surgery Cis-RT Cis-RT Chemo +/- bevacizumab Recurrent and persistent Local recurrence Surgery +/- Cis-RT Systemic recurrence OR persistent Chemo +/- bevacizumab Recurrence Chemo or palliative care Other Chemo or palliative care Palliative care Cured Chemo, chemotherapy; Cis, cisplatin; RT, radiotherapy