Újdonságok a lokálisan recidíválóés áttétesfej-nyak daganatok kezelésében

Átírás

1 Újdonságok a lokálisan recidíválóés áttétesfej-nyak daganatok kezelésében Dr. Csenki Melinda SZTE Onkoterápia Kötelelező szintentartó tanfolyam Szeptember Szeged

2 Palliatív szisztémás terápia R/M HNSCC betegekben Clinical epidemiology, 2018, Otília Menyhárt, balázs Győrffy A terápia célja dagana al összefüggésbe hozható tünetek enyhítése, megelőzése qualityof life Betegség kontroll PFS, OS A terápiaválasztás függ: Performance státusz társbetegségek (aktív alkohol és cigarettahasználat, infekció, malnutríció megelőző kezelések tünetek beteg preferenciák

3 Bonner RT v.s.rt+cet A cetuximab(egfr ellenes monoklonálisantitest) hozzáadása a definitív dózisú radioterápiához, szignifikánsan javította mind a lokoregionáliskontroll időtartamát, mind a túlélést lokálisan előrehaladott SCCHN betegekben. Bonner, et al,n Engl J Med 2006; 354:

4 Bonner RT v.s.rt+cet EXTREME

5 Elsődleges végpont: átlagos túlélés Másodlagos végpont: PFS, terápiás válaszarány, biztonságosság FIRST-LINE: EXTREME trial

6 FIRST-LINE: EXTREME trial

7 Bonner RT v.s.rt+cet 5-year followupdataof EXTREME EXTREME-trial

8 Bonner RT v.s.rt+cet 5-year followupdataof EXTREME EXTREME-trial Ph. II. GORTECtrial

9 Bonner RT v.s.rt+cet 5-year followupdataof EXTREME TPExtremetrial EXTREME-trial Ph. II. GORTECtrial

10 1. vonal TPExtreme-trial

11 E1305 Trial: Bevacizumab hozzáadása Platinabázisú kemoterápiához rec/met HNSCC-ben

12 FázisIII vizsgálatokegfr-támadáspontra rec/methnscc-ben

13 Cetuximab+ Platina-bázisúKemoterápia, CetuximabProgresszióig, mint 1. vonal terápiar/m HNSCC

14

15 A cisplatin-rezisztensr/m fej-nyaki laphámrákosbetegek prognózisa nagyon rossz Medián teljes túlélés (OS) a további vonalakban <6 hónap A platina-származékokat nem tartalmazó terápiás kombinációk nem kellően hatásosak a túlélés javításában 2015-ig az egyetlen célzott terápia: Cetuximab Új hatásmechanizmusú szerek?!

16 Bonner RT v.s.rt+cet 5-year followupdataof EXTREME TPExtremetrial IMMUNTERÁPIA EXTREME-trial Ph. II. GORTECtrial

17 A FEJ-NYAKI LAPHÁMRÁK IMMUNSZUPPRESSZIÓT KIVÁLTÓ DAGANAT A fej-nyak laphámrák mikrokörnyezetében több mechanizmus is az immunrendszer működésének megváltozásához vezethet [1,2] Immunszuppresszió fej-nyak rákban [1,2] CD8+ T sejtek: csökkent sejtszám, kevésbéreagálnak a citokinekre, csökkent a proliferációs képesség CD4+ T sejtek: Th2 fenotípus kerül előtérbe TAMs: immunoszuppressziót okozómolekulákat bocsájtanak ki, melyek károsítják a CD8+ sejteket, és elősegítik a Treg sejtek képződését Tumor Szolubilis faktorok: immunszuppresszív molekulák, mint a TGF-β, VEGF, IL-6 and IL-10, másrésztapoptózistelősegítőfaktorok, melyek T-sejt halálhoz vezetnek Tregs: immunszuppressziv molekulákat termelnek, melyek megváltoztathatják a T-sejtek és a dendritikus-sejtek működését NK sejtek: aktivitásuk módosulhat DCs: a daganat gátolja a dendritikus sejtek érését, ami a T-sejtek működésképtelenségéhez vezet 1. Freiser ME et al. Immunol Res. 2013;57(1-3): KangH et al. NatRevClinOncol. 2015;12(1): National Cancer Institute. Head and Neck Cancers. Available at: Accessed April 1, 2016.

18 Mutáció gyakoriság daganattípusok szerint 1. Ferris RL, et al. J Clin Oncol. 2015;33: ; 2. Topalian SL, et al. Cancer Cell. 2015;27: ; 3. Badoual C, et al. Cancer Res. 2013;73: ; 4. Concha-Benavente F, et al. Cancer Res. 2016;76:

19 Az immunrendszert kikerülő mechanizmusok

20 Anti PD-1/PD-L1 kezelés R/M fej-nyak laphámrákban Anti PD-1: nivolumab,(emea2017.),pembrolizumab (EMEA ) Anti PD-L1: durvalumab, avelumab, atezolizumab

21 Bonner RT v.s.rt+cet 5-year followupdataof EXTREME TPExtremetrial CheckMate- 141-trial IMMUNTERÁPIA EXTREME-trial Ph. II. GORTECtrial

22 Nivolumab humán monoklonálisimmunglobulin G4 (IgG4) antitest (HuMAb), ami kötődik a programozott sejthalál-1 PD-1 receptorhoz, és blokkolja annak kölcsönhatását a PD- L1-gyel és PD-L2-vel (APC-enexpresszálódik). A PD-1-receptor a T-sejt aktivitás egyik negatív regulátora, amelyről kimutatták, hogy részt vesz a T- sejtes immunválaszok irányításában. A PD-1-nek az antigén prezentáló sejteken expresszálódópd-l1 és PD-L2 ligandokkaltörténő összekapcsolódása, amelyeket a tumorok vagy a tumorok mikrokörnyezetében lévő egyéb sejtek expresszálhatnak, a T-sejt proliferáció és a cytokinszekréciógátlását eredményezheti.

23

24 CheckMate141: STUDYDESIGN 1-4 Fázis III klinikai vizsgálat nivolumab( anti-pd-1) versus a vizsgáló választása szerinti hagyományos mono kemoterápia platina-rezisztens R/M SCCHN

25 CheckMate 141: TELJES TÚLÉLÉS1-3

26 CheckMate 141: PROGRESSZIÓ MENTES TÚLÉLÉS1-3

27 CheckMate141: PD-L1és p16státusz

28

29 2 év után az Nivolumabbal kezelt betegek 17%-a életben volt1

30 Nivolumab-konklúzió A Nivolumabaz első gyógyszer, mellyel szignifikáns javulást sikerült elérni platina bázisú kezeléssel szemben rezisztens, R/M fej-nyak laphámrákosbetegek túlélésében fázis III komparatív klinikai vizsgálat során: A Nivolumabbalkétszeresre nőtt a teljes túlélés (36%) a vizsgáló által választott terápiához képest (17%) Nivolumabbalelért túlélési előny az egész vizsgálati populációt érintette, függetlenül a PD-L1 expressziótól vagy a p16 státustól A Nivolumabbalelért túlélési előny nagyobb volt a PD-L1-t expresszálótumorokban, de 1%-nál magasabb koncentráció nem növelte a túlélést Kevesebb volt a kezelés okozta mellékhatás a Nivolumab, mint a vizsgáló által választott kezelési csoporban. A Nivolumabstabilizálta a betegek által értékelt életminőséget, míg a vizsgáló által választott kezelési csoportban a betegek jelentős funkciócsökkenésről és a tünetek súlyosbodásáról számoltak be. A Nivolumabúj standard-of-carelehetőség a platina-rezisztens R/M fej-nyak laphámrákok kezelésére.

31 KEYNOTE-012: PEMBROLIZUMABFEJ-NYAK LAPHÁMRÁKBAN PD-L1>,=1%

32 KEYNOTE-055: PEMBROLIZUMABFEJ-NYAK LAPHÁMRÁKBAN

33 platina terápia után n=466 rec/met HNSCC ECOG:0-1 PD-L1, HPV meghatározás pembrolizumab(200 mg Q3W) R N=247 KEYNOTE-040 A 2018-banfrissített adatok túlélési adatok szerint a halálozási kockázat 20%-al csökkent a pembrokaron HR, but primary analysis is still negative 1:1 Standard kezelés(methotrexate, docetaxelor cetuximab) N=248 Primary endpoint: OS Secondary endpoints: PFS, ORR mos, mo (95% CI) mpfs, mo(95% CI) ESMO AACR Pembr o (n=24 7) 8.4 ( ) IC (n=24 8) p= ( ) Pembr o (n=24 7) IC (n=24 8) 7.1 (5.9 NR NR 8.1) 2.3 ( ) p= p= ( ) 2.3 ( ) p= ORR,% p= p= azon betegek között, ahol a tumour és immunsejt PD-L1-expression legalább 1%: median OS 8.7 hónap v.s. 7.1 hónapa standard karon(hr 0.75; 95% CI , P=.0078), -PD-L1-expressziót>50%mutató tumorsejtekeseténmedian OS 11.6 hónap v.s.7.9 hó (HR 0.54; 95% CI , P=.0017). DCR, % Cohen EE, et al. ESMO 2017 (Abstract LBA45); 2. Soulières D, et al. AACR 2018 (Abstract CT115). HR OS has improved to 0.80; p value

34 KEYNOTE-048 Pembrolizumab 200 mg [IV] 3w, 24 hónapig N= 825 patients PD-L1 expresszáló, [CPS] 20). Pembrolizumab200 mg IV on day 1 of each week in 3-week 24 hónapig, Cisplatin100 mg/m 2 IV/carboplatin AUC 5 IV day 1 of each week in 3-week cycles (six cycle maximum) 5-FU1,000 mg/m 2 /d IV continuous from day 1 4 of each 3-week cycle (six cycle maximum) Elsődleges végpontok:os, PFS, Másodlagos végpontok ORR, QL Cetuximab 400 mg/m 2 IV,250 mg/m 2 IV on day 1 of each week betegség progressziójáig, nem kívánt mellékhatásig Cisplatin100 mg/m 2 IV or carboplatin AUC 5 IV on day 1 of each week in 3-week cycles (six cycle maximum for platinum-based therapy) 5-FU1,000 mg/m 2 /d IV continuous from day 1 4 of each 3-week cycle (six cycle maximum) Phase3 trialof pembrolizumabasa first-linetreatmentinsubjectswithrecurrent/metastaticheadand necksquamouscellcarcinoma: KEYNOTE-048 A. KlochikhinR. GreilE. CohenJ. VermorkenK. HarringtonM. TaharaJ.Y. GeJ. GeibF. JinB. Burtness Annals of Oncology, Volume 26, Issue suppl_8, 1 November 2015,

35

36 Bonner RT v.s.rt+cet 5-year followupdataof EXTREME TPExtremetrial CheckMate- 141-trial IMMUNTERÁPIA EXTREME-trial Ph. II. GORTECtrial KEYNOTE , vonal,Neoadjuvánsés combinált immun-study

37 Anti PD-1/PD-L1 1. vonal, comboklinikai vizsgálatok r/m fej-nyak rákban

38 Lokálisan előrehaladott fejnyak rák kezelésére- Combovizsgálatok Avelumab Javelin Head and neck 100 Phase III Lokálisan előrehaladott, th naív Avelumab+CRT v.s. CRT PFS

39 Platina-bázisúkemoterápia+ cetuximabmajdmaintenance Cetuximab(EXTREME regimen) a standard1. vonal kezelésr/m HNSCC betegekben Nivolumab 2. vonalkezelésként standardr/m HNSCCesetekben: 240mg iv. 2w Pembrolizumab 2. vonal terápia( nem engedélyezett hazánkban, EMEA befogadás folyamatban) Pembrolizumab1. vonal kezelésben, monoterápiakéntaz előzetes eredmények alapján OS előnyt adhat a standard 1. vonal terápiákhoz képest, PD-1/PD-L1 gátlókmellékhatásprofiljajól tolerálható,iraeskorai felismerése és kezelése különös figyelmet igényel! Klinikai vizsgálatok immunterápia 1. vonal mono- és kombo kezelésként folymatban R/M HNSCC.

40 A terápiás döntés betegközpontú legyen!

41 Neoadjuvant Pembrolizumab Promising in Head and Neck Cancer Roxanne Nelson, BSN, RN June 21, 2017 CHICAGO The data are early and the sample size small, but pembrolizumab(keytruda, Merck & Co) used in the neoadjuvantand adjuvant setting showed antitumor activity in locally advanced head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC), according to new findings. No serious drug-related adverse events or unexpected surgical delays or complications occurred, explained lead author, RavindraUppaluri, MD, PhD, director, Head and Neck Surgical Oncology at the Dana Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts, who presented the findings here at the American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2017 Annual Meeting. "We also have an early signal of potential clinical efficacy," he said. "The numbers are small, but there were no local regionalrelapses or distant metastases for 14 patients at or more than one year after surgery, in this very high risk subgroup of patients." "But most intriguingly, we ve seen a pathologic response in 42% of patients with just a single dose," he added. "This was a finding we were surprised to see." The Food and Drug Administrationapprovedpembrolizumabin 2016 for patients with recurrent or metastatic HNSCC who experienced disease progression during or after platinum-containing chemotherapy. It has also been approved for use in melanoma and non-small cell lung cancer. But outside the metastatic setting, DrUppalurinoted that previous studies have provided level 1 supporting the use of adjuvant chemoradiotherapyin patients with resected, high-risk, locally advanced HNSCC. But despite this, 35% of patients develop recurrent and metastatic disease in high-risk HNSCC within 1 year after postoperative adjuvant chemoradiotherapy. "Given that, the question is if the addition of pembrolizumab can improve these outcomes, Dr Uppaluri said. In the current phase 2 trial, patients receive a single dose of neoadjuvant pembrolizumab and then undergo surgery 2 to 3 weeks later. Postoperative treatment largely depended on the patient. Those who were low risk or intermediate risk, such as those with negative extracapsular extension (ECE) margins received standard of care, while patients with high-risk features, including positive ECE margins, underwent adjuvant chemoradiotherapy followed by maintenance pembrolizumab. The primary endpoint of the study is to reduce the rate of local regional relapse and distant metastasis from 35% to 15%. Secondary endpoints are safety and correlative biomarkers and genomic assessment in the pre-/post-treatment blood and tumor tissue. Patient Details The trial is ongoing and thus far has accrued 25 patients. All patients were originally treated at Washington University, St Louis, Missouri, but the trial now also includes the Dana Farber Institute. Most patients had tumors in the oral cavity (n = 18), followed by the larynx/hypopharynx(n = 5) and oropharynx (n = 2).