Vesedaganat 2. vonalbeli kezelése: Ön hogy döntene? Nivolumab (Opdivo )

Átírás

1 Vesedaganat 2. vonalbeli kezelése: Ön hogy döntene? (Opdivo ) Dr. Maráz Anikó SZTE Onkoterápiás Klinika MAGYOT - Budapest,

2 Eset rövid összefoglalása 52 éves férfi, társbetegség hypertonia, ECOG vsz. 0-1 Nephrectomia, vesesejtes cc. pt hónap 1. cseplesz metasztazektómia hónap 2. cseplesz metasztazektómia hónap Kétgócú lép és peritoneális áttét L VEGFR-I terápia - sunitinib Kíváló hatékonyság, korai regresszió jelei már 3 hónapnál, 7. ciklustól CR Mh: G2 hypertonia, G1 HFS, G2 hypothyreosis Novum multiplex csak tüdő áttétek hónap Megfelelő választás-e az immunterápia nivolumabbal?

3 A metasztatikus veserák immun-onkológiai kezelésének racionalitása Miért lehet eredményes az immunterápia RCC-ben? Az immunrendszernek tulajdonítható spontán remissziókat figyeltek meg előrehaladott veserákban 1 Veserákban gyakran észlelhetők a tumort infiltráló immunsejtek, és számos immun-escape mechanizmust is leírtak 2,3 Történetileg, az áttétes veserákos betegek kezelésének fő pillére az interleukin-2 vagy az interferon-α immunterápia volt 1 RCC=renal cell carcinoma; mrcc = metastatic renal cell carcinoma; Treg=regulatory T cell. 1. Escudier B. Ann Oncol. 2012;23(Suppl 8):viii35-viii40 2. Noessner E et al. OncoImmunology. 2012;1(8): Bockorny B et al. Expert Opin Biol Ther. 2013;13(6): Hotta K, et al. Br J Cancer. 2011;105(8):

4 Miért lehet eredményes a PD-1 gátlás RCC-ben? Daganatsejtek A ccrcc-minták 24%-a expresszálja a PD-L1- et [1]* A PD-L1-expresszió jelentős mértékben korrelál a daganatos betegségre jellemző halálozással [1] Az RCC daganat mikrokörnyezete Tumor infiltráló lymphocyták Az RCC TIL-ek > 50%-a expresszálja a PD-L1+ [2] -t A TIL-ek magas szintű PD- 1-expressziója összefügg a távoli áttétek kiújulásával és a rossz túléléssel [3,4] 306 mintát elemeztek IHC segítségével; küszöbérték: 5% membránfestődést mutató daganatsejtek ccrcc = világossejtes RCC; IHC = immunhisztokémia; PD-1 = programozott sejthalál-1; PD-L1 = PD-ligandum-1; RCC = vesesejtes karcinóma; TIL = tumorinfiltráló limfocita.

5 A daganatok kihasználhatják a PD-1/PD-L1 immunellenőrzési útvonalat, hogy elkerüljék az immunrendszer mediálta elpusztításukat Dendritikus sejt A daganat ellenes immunválasz kialakulása és növekedése Step 2 Antigen Step 3 Aktivált T sejt Step 1 Step 4 A daganat elérése Daganatsejtek felismerése és a cytotoxikus válasz indulása Step 7 Apoptotikus tumor sejt Aktivált T sejt Step 5 TUMOR MICROENVIRONMENT Step 6 PD-1/PD-L1 immunellenőrzési útvonal A tumor sejteken vagy a tumor infiltráló immunsejteken lévő PD-L1 kötődése az aktivált T sejteken lévő PD-1-hez gátolja a cytotoxikus mediátorok termelődését és a daganatra adott aktív immunválaszt. PD-L1 Tumor sejt 1. Chen DS, et al. Clin Cancer Res. 2012;18(24):

6 (PD-1 gátló) hatásmechanizmusa A tumor felismerése a T-sejtek által az MHC/antigén/TCR interakció révén az IFNγ felszabadulását és a tumorsejteken lévő PD-L1/2 felszaporodását mediálja. Az MCH/antigén/TCR és CD28/B7 közötti interakciókon keresztül valósul meg a T-sejtek felkészítése és aktivációja az antigén-prezentáló sejtek által IFNγ IFNγR MHC T-sejt receptor T-sejt receptor MHC Tumor sejt PD-L1 PD-L2 PD-1 Shp-2 PI3K NFκB Egyéb T-sejt Shp-2 CD28 PD-1 B7 PD-L1 Dendritikus sejt PD-1 PD-1 PD-L2 A nivolumab blokkolja a PD-1 receptort CD28/B7 = differenciálódási antigének 28/B7; IFNγ = interferon-gamma; IFNγR = IFNγ receptor; MHC = fő hisztokompatibilitási komplex; NFκB = nukleáris faktor kappa B; PD-1 = programozott sejthalál 1; PI3K = foszfatidilinozitol-3-kináz; Shp-2 = ubikviter módon expresszált, tirozinspecifikus protein foszfatáz; PD-L1 = programozott sejthalál ligand-1; TCR = T-sejt receptor. Az alábbi közlemény nyomán: Pardoll DM. Nat Rev Cancer. 2012;12:

7 N=821 CheckMate 025 randomizált fázis III. study előrehaladott/mrcc VEGF/R gátló után nivolumab versus everolimus Beválasztási kritériumok Előrehaladott/ áttétes világossejtes vesecc. (ccrcc) Maximum 3 kezelési vonal áttétes betegségben 1 vagy 2 előző anti-angiogenikus terápiás regimen az előrehaladott/ áttétes settingben Nincs előző mtor gátló terápia r Karnofsky PS 70% Nincs CNS áttét R 1:1 3 mg/kg q2w 10 mg qd Until progression*, unacceptable toxicity, withdrawal of consent, or end of trial Elsődleges végpont: OS Másodlagos végpontok: PFS, ORR, DOR, OS a PD-L1 status függvényében, biztonságosság, betegséggel összefüggő tünetek, progressziós ráta A terápia progresszión túl (RECIST 1.1) engedett volt a vizsgálók döntése alapján klinikai benefit és jó tolerálhatóság esetén CNS, central nervous system; mtor, mammalian target of rapamycin; ORR, objective response rate; OS, overall survival; PD-L1, programmed death ligand- 1; PFS, progression-free survival; PS, performance status; qd, daily; q2w, every 2 weeks; R, randomized; RCC, renal cell carcinoma. Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2015;373(19):

8 Progression-free survival (probability) Overall survival (probability) PFS CheckMate 025: OS Median PFS, months (95% CI) 4.6 ( ) 4.4 ( ) HR 0.88, 95% CI , P= Months Number of patients at risk Post-hoc analízisben a 6 hónapon túl progrediáló betegeknél medián PFS 15.6 hónap volt nivolumab vs 11.7 hónap everolimus (HR [95% CI]: 0.64 [ ]) mellett Based on data cut-off of June CI, confidence interval; OS, overall survival; PFS, progression-free survival. Motzer et al. N Engl J Med. 2015;373(19): Median OS, months (95% CI) 25.0 (21.7 NE) 19.6 ( ) HR 0.73, 95% CI , P= Months Number of patients at risk Adapted from Motzer et al,

9 Teljes túlélés (valószínűség) Checkmate éves követés OS 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 67% 76% 42% 52% Medián OS, hónap (95%-os CI) 26,0 (22,2 29,6) z 19,7 (17,6 22,3) HR (95%-os CI) 0,73 (0,61 0,88) P = 0,0006 0,2 z 0,1 0,0 Kockázatnak kitett személyek száma z Hónap A minimális utánkövetés 26 hónap volt az adatbázis május 11-i lezárásakor. A medián OS kedvezőbb volt a nivolumab esetében, mint az everolimusz esetében azon betegeknél, akiknél a Memorial Sloan Kettering Cancer Center (Sloan Kettering Rákkutató Központ) szerint közepes kockázat állt fent (21,9 hónap a 18,4 hónappal szemben), valamint akiknél kedvezőtlen kockázat állt fent (15,3 hónap a 7,9 hónappal szemben). Plimack ER et al 15. Nemzetközi Veserák Szimpóziumon bemutatott posztere alapján, november 4 5., Miami, FL, USA.

10 Checkmate 025: Teljes tumorválasz (ORR) 1-3 Objective response rate, % (95% CI)* Best overall response, % n=410 n=411 Confirmed Investigator Confirmed Investigator Complete response Partial response Stable disease Progressive disease Not evaluated/unable to determine Median duration of response, 23.0 (12.0 months (range) NE) 12.0 (0 27.6) 13.7 ( ) 12.0 (0 22.2) * The proportion of patients achieving an overall response of complete response or partial response per RECIST version 1.1. For patients without progression or death, duration of response was defined as the time from first response (CR/PR) date to the date of censoring. CI, confidence interval; NE, not estimable; RECIST, response criteria in solid tumors. 1. Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2015;373(19): supplementary appendix. 2. Motzer RJ et al. N Engl J Med. 2015;373(19): OPDIVO [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb;

11 Responders CheckMate 025: A tumorválasz gyorsan, 4-8 hétnél kialakult Hatékony On treatment Off treatment First response Ongoing response Time (Weeks) Based on data cut-off of June DOR, duration of response. Motzer et al. N Engl J Med. 2015;373(19): Adapted from Motzer et al,

12 CheckMate 025: Kezeléssel összefüggő AE-k N=406 N=397 Any grade Grade 3 Grade 4 * Any grade Grade 3 Grade 4 Treatment-related AEs, % Fatigue Nausea 14 < Pruritus Diarrhea Decreased appetite 12 < Rash 10 < Cough Anemia <1 Dyspnea <1 0 Edema peripheral <1 0 Pneumonitis 4 1 < Mucosal inflammation Dysgeusia Hyperglycemia 2 1 < <1 Stomatitis Hypertriglyceridemia Epistaxis Based on data cut-off of June * Grade 4 AEs not listed in table: increased blood creatinine (1), acute kidney injury (1), anaphylactic reaction (1). Grade 4 AEs not listed in table: increased blood triglycerides (2), acute kidney injury (1), sepsis (1), chronic obstructive pulmonary disorder (1), increased blood cholesterol (1), neutropenia (1), pneumonia (1). AE, adverse event. Sharma P et al. Oral presentation at ESMO LBA. 12

13 Events/patients at risk (%) Hosszútávú biztonságosság nivolumab kezelés mellett RCC-ben 2 éven túl Leggyakoribb kezeléssel összefüggő nemkívánatos események endokrin, gasztrointesztinális, hepatikus, pulmonális, renális és bőr Overall 6 >6 12 >12 18 >18 24 >24 30 >30 36 >36 Months Number of patients at risk * dosing was 0.3, 2, or 10 mg/kg q3w. AE, adverse event; q3w, every 3 weeks. McDermott DF et al. Oral presentation at ASCO Adapted from McDermott et al

14 CheckMate kezeléssel összefüggő mellékhatások kialakulása 2-4 hónap, szanálódása 2-6 hónap Tolerálható, menedzselhető mellékhatás profil Plimack et al. 2 year efficacy and safety 15 th IKCS USA 14

15 Tumorvolumen csökkenés a tüdő léziókban volt legnagyobb nivolumab hatására 4 hónap után 3 nivolumabbal és 1 everolimussal kezelt betegnél alakult ki CR. Az áttétes léziók tumorvolumen csökkenése nivolumab esetén a tüdőben, everolimus esetén a nyirokcsomókban volt leggyakrabban észlelhető. Individuális terápia Type of response, n (%) Complete Partial Median change from baseline in tumor burden,* mm (range) Site of target lesion reduction, n (%) Kidney Liver Lung Lymph node (N=77) 3 (4) 74 (96) 0.52 ( 3.81 to 0.18) 7 (9) 17 (22) 47 (61) 23 (30) (N=14) 1 (7) 13 (93) 0.59 ( 2.71 to 0.24) 0 1 (7) 9 (64) 8 (57) * Calculated based on the sum of reference diameters of target lesions (natural log scale, mm) at month 4 or closest and prior to month 4. nivo=nivolumab; q2w=every 2 weeks. Adapted from Motzer et al, 2016, ASCO. Motzer RJ et al. Poster presentation at ASCO

16 ESMO Guideline: Előrehaladott / mrcc kezelési algoritmusa 1,2 Első vonal Másod vonal Standard Opció Standard Jó- és közepes rizikó Suntinib Bevacizumab + IFN Pazopanib High dose IL-2 Sorafenib Bevacizumab + low dose IFN Post cytokine Axitinib Sorafenib Pazopanib LE, GR, MCBS I, A, 4 I, A, 3* I, A III, C II, B III, B LE, GR. MCBS II, A, 3 I, A, 3 II, A, 3 Opció Suntinib III, A Kedvezőtlen rizikó LE, GR, MCBS Temsirolimus II, A, 4* Sunitnib Sorafenib Pazopanib Post TKI Cabozantinib Axitinib Sorafenib II, B III, B III, B LE. GR, MCBS I, A, 5* I, A, 3* II, B, 3 II, B, 3 III, B, 3 Harmad vonal Standard Post 2 TKI Cabozantinib LE, GR II, A II, A Opció II, B Post TKI & mtor Sorafenib Cabozantinib Other TKI Rechallenge LE, GR I, B V, A V, A IV, B IV, B Post TKI és nivolumab LE, GR Post TKI és cabozantinib LE, GR Cabozantinib V, A V, A Axitinib IV, C IV, C Axitinib V, B V, B * MCBS-FT. ESMO, European Society for Medical Oncology; GR, recommendation grade; IFN, interferon; IL-2, interleukin-2; LE, level of evidence; MCBS, ESMO Magnitude of Clinical Benefit Scale v1.0; MCBS-FT, MCBS-field testing; RCC, renal cell carcinoma, TKI, tyrosine kinase inhibitor. 1. Escudier B et al. Ann Oncol. 2016;27(supplement 5):v58-v68. 2, Kiesewetter B et al. ESMO Open. 2016;1:e doi: / esmoopen

17 Overall Survival (Probability) Alcsoport analízis: 6 hónapnál hosszabb 1.L terápia után még kedvezőbb OS <6 months Median OS, months (95% CI) 18.2 ( ) 14.0 ( ) HR (95% CI), 0.76 ( ) 0.4 Megfelelő időben 0.3 alkalmazva még 0.2 kedvezőbb eredményesség Months Number of patients at risk Adapted from Motzer et al, 2016, ASCO GU. Based on data cut-off of June Analyses based on case report form data. CI=confidence interval; HR=hazard ratio; mrcc=metastatic renal cell carcinoma; NE=not estimable; OS=overall survival. Motzer RJ et al. Oral presentation at ASCO GU >6 months Median OS, months (95% CI) 27.4 (23.2 NE) 22.8 (19.7 NE) HR (95% CI), 0.78 ( ) Months

18 Mean change from baseline Worse Better CheckMate 025: Életminőség Átlagos változás a kiinduláshoz képest HRQoL scores by FKSI-DRS: leíró analízis a 6 4 b c c Javuló életminőség Number of patients at risk Treatment visit (week) Adapted from Cella et al, a Significant improvement (P<0.05) from baseline in FKSI-DRS for nivolumab. b Significant improvement (P<0.05) in FKSI-DRS mean change from baseline scores between nivolumab and everolimus arms. c Significant deterioration (P<0.05) from baseline in FKSI-DRS for everolimus. Note: only time points where data were available for 5 patients are plotted. FKSI-DRS, Functional Assessment of Cancer Therapy-Kidney Symptom Index-Disease-Related Symptoms. Cella DF et al. Oral presentation at ASCO

19 hátránya - nagy értékű készítmény - hazai elérhetőség EMK keretében, 2. vonalban - 3 mg/tskg, 2 hetente intravénásan 60 percben A döntést módosíthatja a korrekten tájékoztatott beteg preferenciája

20 Megválaszolandó kérdés: Megfelelő választás-e a nivolumab? Adott stádiumban és diagnózisban hatékony Tolerálható, menedzselhető mellékhatás profil Individuális terápia (tüdőáttétek volumen csökkenése) Megfelelő időben alkalmazva még kedvezőbb eredményességű túlélés meghosszabbítás érhető el Javuló életminőség Igen, a legmegfelelőbb választás a nivolumab!