Az áttétes veserák szisztémás kezelése. Szűcs Miklós Semmelweis Egyetem Urológiai Klinika és Uroonkológiai Centrum

Átírás

1 Az áttétes veserák szisztémás kezelése Szűcs Miklós Semmelweis Egyetem Urológiai Klinika és Uroonkológiai Centrum

2 Tartalom Bevezetés A sebészi kezelés Gyógyszeres kezelés, irányelvek Egyéb szempontok Hazai finanszírozás Adjuváns kezelések

3 Veserák (RCC) A legletálisabb urológiai daganat Daganat következtében bekövetkezett halál Vese 40% Prosztata 20% Hólyag 18% Magyarországon a veserákos halálozás az elmúlt 30 évben 50%-kal nőtt. Az áttét megjelenésétől hónap a medián túlélés Az5 évestúlélésáttétescarcinomában(mrcc) 10% körüli Az urológia tankönyve Szerk: RomicsI. Semmelweis Kiadó 2010

4 Lefolyás A betegek kb. 30%-ának van már távoli áttéte a diagnóziskor 1 1-éves túlélés: 2 A szervre lokalizált daganatos betegek 20% 30%-ának állapota rosszabbodik és távoli áttéte fejlődik ki a betegek 42%-ának az állapota rosszabbodik a műtétet követően kevesebb, mint 12 hónapon belül 3,4 36% 2-éves túlélés: 2 22% A legtöbb állapotromlás 3 éven belül következik be 5-éves túlélés: 5 Lokalizált: 92% Lokálisan előrehaladott: 65% Áttétes RCC: 12% Diagnózis 1. év 2. év 3. év 5. év A veserákos betegek közel 40%-a hal meg távoli áttéttel. 1 RCC=vesesejtes karcimóma; mrcc = távoli áttétes veserák; Treg=szabályozó T-sejt 1. Escudier B. Ann Oncol. 2012;23(Suppl 8):viii35-viii40 2. Noessner E et al. OncoImmunology. 2012;1(8): Bockorny B et al. Expert Opin Biol Ther. 2013;13(6): HottaK, et al. Br J Cancer. 2011;105(8): Nakano O et al. Cancer Res. 2001;61(13): IgarashiT et al. UrolInt. 2002;69(1): Ascierto PA et al. J Trans Med. 2014;12:141.doi: / Eggermont A et al. OncoImmunol. 2014;3(1):e27560.

5 Sebészi kezelés Citoreduktív nephrectomia Egyedüli gyógyszeres kezelés? Stádium szerinti terápiás szekvencia Metasztazektómia szerepe

6 Citoreduktiv nephrectomia Igen Citoreduktiv nephrectomia? Ne m Retrospektiv vizsgálatok

7 A citoreduktívnephrectomiaszerepe mrcc-ben 7

8

9

10 Arm A Arm B HR [CI95%] OS Median (mo)[ci95%] 13.9 [12-18] 18.4 [15-23] 0.89 [ ] MSKCC Intermediate 19.0 [12-28] 23.4 [17-32] 0.92 [ ] MSKCC Poor 10.2 [9-14] 13.3 [9-17] 0.85 [ ] ORR 35.9 % 35.9 % PFS Median (mo)[ci95%] 7.2 [ ] 8.3 [ ]

11

12 A metasztazektómiaelőnye Prospektív randomizált vizsgálat hiánya Az átlagos túlélés komplett resectio után: 46.6 hónap Különös előny soliter tüdőáttétek eltávolítása után 5éves OS egyoldaliversus bilaterális:43.7%vs0% 5éves OS soliterversus multiplex:49%vs23% Metasztazektómia utáni tumormentesség = túlési előny Átlagos OS: 75.2 hónap 2012 Jun;137(3): doi /s Jun 18. [Pulmonary metastasectomy: indication and technique]. Osei-AgyemangT 1, PloenesT, PasslickB.

13 Kép forrása: a szerző saját képe

14 Gyógyszeres kezelés-döntő kérdések Hatóanyag kiválasztása ( TKI, mtor, immunth.) Kezelési szekvenciák ( első másod- harmad vonal) Prognosztikai faktorok

15 Az előrehaladott veserák kezelésének fejlődése (FDA jóváhagyások) Forrás: elérve: 2017 március. Az EMA jóváhagyás dátumai eltérőek lehetnek.

16 Nincs két egyforma beteg Nincs egyetlen kezelés, amelyből mindenki Tüdőáttét profitálna Előző célzott terápia Multiplex áttétek Szívbetegség Fatigue Cirrhosis Mi a fontos a kezelési döntésnél? RosszMSKCC prognózis Idős kor Csontáttét Hypertensio Cytokinre való alkalmatlanság Kép forrása:

17 A mellékhatások biomarkerjellegének igazolása Egyre több a klinikai evidencia arra vonatkozólag, hogy bizonyos célzott terápiás szerek mellékhatásai biomarkereilehetnek a hatékonyságnak 1,2 Klinikai vizsgálatok összesített retrospektív analízise azt igazolta, hogy TKI terápia esetében biomarkerjelleggel rendelkeznek az alábbi mellékhatások: Magas vérnyomás 3 Myelosuppressio 4 Kéz-láb szindróma 5 Fáradékonyság/Gyengeség 6 Hypothireosis 1. DienstmannR, et al. Oncologist2011;16: ; 2. Di Fiore F, et al. Br J Cancer 2011;105: RiniBI, et al. J Natl Cancer Inst 2011;103:763 73; 4. Donskov F, et al. ECCO-ESMO Congress 2011: Abstract Pusanov I, et al. ECCO-ESMO Congress 2011: Abstract 1444; 6. Davis MP, et al. ECCO-ESMO Congress 2011: Abstract 1139

18 A kezelés egyedi Mellékhatás függő

19 Hatás optimalizálása, rezisztencia késleltetése a QoL javításával OrnsteinMC et al., J ClinOncol2017 ORR 46% Median increase in TB during periods off tx PFS 22.4 OS Outcome in 20 eligible patients 1.6 cm (2,9-3.4) 34.8 (95%CI 14.8 to na)

20 A metasztatikus veserák immun-onkológiai kezelésének racionalitása Az immunrendszernek tulajdonítható spontán remissziókat figyeltek meg előrehaladott veserákban 1 Veserákban gyakran észlelhetők a tumort infiltráló immunsejtek, és számos immun-escape mechanizmust is leírtak 2,3 Történetileg, az áttétes veserákos betegek kezelésének fő pilléreaz interleukin-2 vagy az interferon-α immunterápia volt 1 Az immunonkológia(i-o) egy fejlődő kezelési mód, melynek hatóanyagait arra tervezték, hogy a beteg saját immunrendszerét mozgósítsa a rák elleni küzdelemben 7,8 Veserákban a vizsgálatok dokumentálták az eltéréseketa különböző immunsejt típusoknál 3-6 : Tregs CD45+ Memoria T-sejt CD8+ T-sejt CD4+ T-sejt szint: Rossz prognózis szint: Közepes/rossz prognózis szint: Közepes/rossz prognózis/ nincs összefüggés szint: Közepes/rossz prognózis RCC=renal cell carcinoma; mrcc = metastatic renal cell carcinoma; Treg=regulatory T cell. 1. EscudierB. Ann Oncol. 2012;23(Suppl8):viii35-viii40 2. NoessnerE et al. OncoImmunology. 2012;1(8): BockornyB et al. Expert OpinBiolTher. 2013;13(6): HottaK, et al. Br J Cancer. 2011;105(8): Nakano O et al. Cancer Res. 2001;61(13): IgarashiT et al. UrolInt. 2002;69(1): Ascierto PA et al. J Trans Med. 2014;12:141.doi: / Eggermont A et al. OncoImmunol. 2014;3(1):e27560.

21 Checkpoint inhibitor kezelések sajátosságai: Mellékhatás spektrumuk is különbözik a kemoterápiknál tapasztaltaktól Nervous system Guillain-Barré syndrome Myasthenia gravis Encephalitis Thyroid Hypothyroid Hyperthyroid Heart Myocarditis Gastrointestinal Colitis Autoimmune hepatitis Pituirary Hypophysitis Lungs Pneumonitis Adrenal Insufficiency Pancreas T1D Adverse event Hypothyroid/ thyroiditis Incidence, any grade (%) GU only trials Incidence Grades 3-5 (%) non-gu clinical trials Incidence any grade (%) Incidence Grades 3-5 (%) Diabetes/DKA LFT changes/hepatitis Pneumonitis Encephalitis NR NR Colitis/diarrhea Skin Vitiligo Psoriasis Stevens-Johnson syndrome DRESS syndrome Rheumatologic Vasculitis Arthritis Hypophysitis* Renal dysfunction/ nephritis Myositis* NR NR GU, genitourinary; DKA, diabetic ketoacidosis; LFT, liver function test; NR, not reported *Reported in only one study. 1. June et al. NatureMedicineVolume 23 Number 5 May ; 2. Maughan et al. Frontiers in Oncology Volume 7 Article 56

22 Microbia: newstrategies RET Tumor size (mm 2 ) Water ATB ns *** * Iso Ctrl apd-1 Iso Ctrl apd-1 n= Days after tumor inoculation A bél microbiotahelyi és szisztémás gyulladáshoz vezethet A gyulladás daganat kialakulást és progressziót eredményezhet RET Overall survival (%) Water ATB n= Days after tumor inoculation * Iso Ctrl actla-4 + apd-1 Iso Ctrl actla-4 + apd-1 Ab treatment significantly compromised antitumor effects andsurvivalin micetreatedwithcpi s 2 CPI: Checkpoint inhibitor 1, IidaN et al., Science 2013; 2. RoutyB et al., Science 2018

23 Hasonlóan egyéni mérce? Jelentős különbség hyperprogresszívkórképekben a a kor függvényében (66 vs 55; P=0.007) * 19% of patients older than 64 years vs 5% of patients younger than 64 * *Champiat S, et al. Clin Cancer Res 2016;23:

24 További tapasztalatot gyűjtünk a kezelés megválasztásához TKI vagy Checkpoint inhibitor? 1 2 Melanoma sikeréhez hasonló öröm? TKI=tyrosine kinase inhibitor

25 Irányelvek Prognosztikai csoport Szövettani szerkezet Szekvekcia( 1., 2., 3. vonal, kombinációk )

26 Prognosztikaitényezők Motzer score : LDH ( -: magas+ : normális) Hemoglobin( -: alacsony + : normális) Se-calcium szint( -: magas, + : normális) Történt-e előzőnephrectomia( -: nemvolt + : volt ) Helyettehasználatos a diagnózisótaelteltidő is ( 1 év) ECOG státusz( -csökkentaktivitás+ normálaktivitás) A Motzer score alapján: MSKCC ( Memorial Sloan Kettering Cancer Center) rizikócsoportok: Kedvező: nincs negatív prognosztikai faktor. Ilyena betegek20 %-a, a várhatótúlélés20 hónap. Intermedier: 1-2 negatív prognosztikai faktor. A betegek53 %-a, várhatótúlélés10 hónap Rossz prognózisú: 3 vagy több negatív prognosztikai faktor.a betegek22%-a, a várhatótúlélés4 hónap. Onkologie 2010;33 Suppl 1:5-9. doi: / Epub 2010 Jan 22. [First-line therapy of metastatic renal cell carcinoma--update 2009]. MillerK 1.

27 UISS kockázati csoport beosztás RCC-ben TNM (or AJCC) Stage N Stage 0 T Stage 1+ Nodal Disease (Any T) T1 T2 T3 T4 Fuhrman s Grade Grade 1- Grade 3- Grade 1- Grade 3- Grade Grade Grade ECOG PS ECOG 0 ECOG 1 ECOG Any ECOG 0 ECOG 1 ECOG Any UISS Risk Low Risk Intermediate Risk High Risk Adapted from: Zisman A, et al. J ClinOncol2002;20: and Lam J, et al. J Urol2005;74: AJCC, American Joint Committee on Cancer; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; TNM, tumour, node and metastasis; UISS, UCLA Integrated Staging System.

28 Leibovich (SSIGN) rendszer szerinti kockázati besorolás SSIGN Scoring Components Feature Score SSIGN Score SSIGN Risk Score Risk of Progression Primary tumor status (pathological T stage) pt1a pt1b pt2 pt3a/b/c pt4 Regional lymph node status (N stage) pn0 0 pn1 2 pn2 2 Tumor size (cm) < Nuclear grade Histologic tumor necrosis No Yes Low 3-5 Intermediate 6-11 High Leibovich BC et al. Cancer. 2003;97:

29 A célzott kezelés eredményessége 1.0 Overall Survival Probab bility p< Rossz: 3 6 faktor (OS 8.8 hónap) Jó: 0 faktor Közepes: 1 2 faktor (OS 27 hónap) Kezeléstől eltelt idő ( hónap) *Risk factors: Diagnosis to treatment <1 yesr, KPS <80%, low hemoglobin, high corrected calcium, high neutrophils, high platelets NR = not reached. Heng DYC, et al. J Clin Oncol. 2009; 27:

30 Melyik gyógyszert választom 2018-ben? Sunitinib Immunth. Pazopanib SorafenibTemsirolimus Axitinib Everolimus Kép forrása: :

31 Category 1 Sunitinib (Temsirolimus) Bev+ IFNa Pazopanib

32 Ritka a hosszútávú reagálás a first line VEGF-alapú célzott terápiára Second-line therapy

33 EAU-irányelv (2017) Forrás: április

34 CheckMate-025 vizsgálat Motzer et al. N Engl J Med Nov 5;373(19):

35 CheckMate-025: fázis 3-as vizsgálat nivolumab vs everolimusz előrehaladott/mrcc-benkorábbi érújdonképződés-gátlókezelés után 1,2 Beválasztási kritériumok: Előrehaladott vagy mrcc világossejtes komponenssel Korábbi 1 vagy2 prior érújdonképződést gátló kezelés Progresszió a korábbi kezelésen vagy utána (a beválasztást megelőzően 6 hónapon belül) Karnofsky PS 70 N=821 R A N D O M I Z Á C I Ó 1:1 Nivolumab 3 mg/kg IV kéthetente Everolimusz 10 mg naponta per os Kezelés progresszióig vagy elfogadhatatlan toxicitásig Elsődleges végpont: OS Másodlagos végpontok: PFS, ORR, DOR, OS időtartama a PD-L1-pozitív vs PD-L1-negatív alcsoportokban; biztonságosság; betegséghez köthető tünetek rosszabbodásának aránya Stratifikáció: MSKCC rizikó csoport; korábbi kezelések száma; régió 1. (NCT ); 2.Motzeret al. N EnglJ Med Nov5;373(19):

36 Elsődleges végpont: OS Minimum követési idő 14 hónap volt Motzeret al. N EnglJ Med Nov5;373(19):

37 METEOR vizsgálat Choueiri et al. NEJM 2015 Nov 5;373(19):

38 METEOR: fázis 3-as vizsgálat cabozantinib vs everolimusz mrcc-ben, legalább 1 korábbi VEGFR-TKI után 1,2 Beválasztási kritériumok: mrcc világossejtes komponenssel Legalább 1 korábbi VEGFR TKI kezelés Progresszió a korábbi VEGFR- TKIkezelésen a beválasztás előtt 6 hónapon belül Karnofsky PS 70 R A N D O M I N=658 Z 1:1 Á C I Ó Cabozantinib 60 mg naponta per os Everolimusz 10 mg naponta per os Elsődleges végpont: PFS Másodlagos végpontok: OS, ORR További végpontok: biztonságosság, tolerabilitás, a daganat MET státusza, keringő tumorsejtek, a szérum csont- és egyéb biomarkerei, csontesemények és HRQoL Stratifikáció: MSKCC rizikó csoport, korábbi VEGFR-TKI kezelések száma 1. (NCT ); 2.Choueiri et al. NEJM 2015 Nov5;373(19):

39 Másodlagos végpont: OS Choueiri et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 4506)

40 Másodvonalbeli kezelés Immun, vagytki? Tirozin kinázgátló T-cellfunkcióPD-1-PD-L1 gátlás Axitinib Cabozantinib Nivolumab Több, mint egy lehetőség? Szignifikáns előny ORR PFS OS 60% dóziscsökk. NSB7 Szignifikáns előny ORR OS QoL

41 40. dia NSB7 reference Nguyen Sy, Bang;

42 ESMO Clinical Practice Guidelines 2018?*; Clear cell histology F I R S T L I N E S E C O N D Li n e Good risk Standard: Sunitinib[I, A] Bevacizumab + IFN [I, A] Pazopanib[I, A] Option: High-dose IL2 [III, C] Sorafenib[II, B] Bevacizumab + low-dose IFN [III, B] Post TKI s Nivolumab(IA) MCBS 5 Cabozantinib(IA) Post Ipi+Nivo: TKI Option Axitinib(IIB) Everolimus(IIB) Intermediate/Poor risk Standard: Nivolumab+Ipilimumab Option: Temsirolimus[II, A] Sunitinib[II, B] Sorafenib[III, B] Pazopanib[III, B] IsNivoMono appropriateafter CheckMate 214? *shownfor1 st and2 nd -Line (after TKI s) andcc only Nivolumab+ipilimumab combination is not approved in 1L mrcc

43 ESMO-irányelv (2016) Algoritmus az mrcc szisztémás kezelésére. mrcc, áttétes vesesejtes karcinóma; IFN, interferon; IL2, interleukin-2; TKI, tirozin-kináz-inhibitor; mtor, emlős rapamicincélpont; MCBS, a klinikai előny ESMO-féle nagysága skála, v1.0. Escudier et al: Annals of Oncology 27 (Supplement 5): v58 v68, 2016

44 VÁLTOZÁSOK

45 Kombinált kezelések: új ígéret?... ASCO GU 2018 Pembro+ axi Avelumab+ axi Pembro+ Lenvatinib Atezo+ bev n CR% PR% Nivo+Tivo ORR% _- anyagi vonzatok a pozitiv studyk elismerése optimális profil megtalálása a különböző combo kezelések között Még nincs válasz: minden beteg combo kezelést igényel? Melyiket? A kezelés IMDC rizikó csoport, PD-L1 status függő lesz...? NSB4 Noneof theabovecombinationsareapprovedin1l mrcc

46 44. dia NSB4 reference Nguyen Sy, Bang;

47 Immunoterápiakombinációk 1 st -Line kezelésben Control Sunitinib Sunitinib Sunitinib Sunitinib Comparator Axitinib + Avelumab Bevacizumab + Atezolizumab Nivolumab + Ipilimumab Sunitinib + AGS-003 Sunitinib a megfelelő comparator?

48 CheckMate 214: Efficacy and Safety of Nivolumab Plus Ipilimumab vs Sunitinib for Treatment-Naïve Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma, Including IMDC Risk and PD-L1 Expression Subgroups Bernard Escudier,1 Nizar M. Tannir,2 David F. McDermott,3 Osvaldo Arén Frontera,4 Bohuslav Melichar,5 Elizabeth R. Plimack,6 Philippe Barthelemy,7 Saby George,8 Victoria Neiman,9 Camillo Porta,10 Toni K. Choueiri,11 Thomas Powles,12 Frede Donskov,13 Pamela Salman,14 Christian K. Kollmannsberger,15 Brian Rini,16 Sabeen Mekan,17 M. Brent McHenry,17 Hans J. Hammers,18 Robert J. Motzer19 1Gustave Roussy, Villejuif, France; 2University of Texas, MD Anderson Cancer Center Hospital, Houston, TX, USA; 3Beth Israel Deaconess Medical Center, Dana-Farber/Harvard Cancer Center, Boston, MA, USA; 4Centro Internacional de Estudios Clinicos, Santiago, Chile; 5Palacky University, and University Hospital Olomouc, Olomouc, Czech Republic; 6Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA, USA; 7Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France; 8Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY, USA; 9Davidoff Cancer Center, Rabin Medical Center, Petah Tikva, Israel, and Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel; 10IRCCS San Matteo University Hospital Foundation, Pavia, Italy; 11Dana- Farber Cancer Institute, Brigham and Women s Hospital, and Harvard Medical School, Boston, MA, USA; 12Barts Cancer Institute, Cancer Research UK Experimental Cancer Medicine Centre, Queen Mary University of London, Royal Free NHS Trust, London, UK; 13Aarhus University Hospital, Aarhus, Denmark; 14Fundación Arturo López Pérez, Santiago, Chile; 15British Columbia Cancer Agency, Vancouver, BC, Canada; 16Cleveland Clinic Taussig Cancer Institute, Cleveland, OH, USA; 17Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ, USA; 18Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Johns Hopkins, Baltimore, MD, USA; 19Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA

49 CheckMate 214: Study design Patients Treatment Treatment-naïve advanced or metastatic clear-cell RCC Measurable disease KPS 70% Tumor tissue available for PD-L1 testing Randomize 1:1 Stratified by IMDC prognostic score (0 vs 1 2 vs 3 6) Region (US vs Canada/Europe vs Rest of World) Arm A 3 mg/kg nivolumab IV + 1 mg/kg ipilimumab IV Q3W for four doses, then 3 mg/kg nivolumab IV Q2W Arm B 50 mg sunitinib orally once daily for 4 weeks (6-week cycles) Treatment until progression or unacceptable toxicity IMDC, International Metastatic RCC Database Consortium; KPS, Karnofsky performance status; Q2W, every 2 weeks; Q3W, every 3 weeks

50 PFS per IRRC: IMDC intermediate/poor risk Median PFS, months (95% CI) NIVO + IPI 11.6 ( ) Pr og re ssi on - Fr ee Su rvi val (Pr ob abi lity ) SUN 8.4 ( ) Hazard ratio (99.1% CI), 0.82 ( ) P =

51 OS: IMDC intermediate/poor risk Median OS, months (95% CI) NIVO + IPI NR (28.2 NE) Ov er all Su rvi val (Pr ob abi lity ) SUN 26.0 (22.1 NE) Hazard ratio (99.8% CI), 0.63 ( ) P <

52 F I R S T L I N E S E C O N D Li n e ESMO Clinical Practice Guidelines 2018?*; Good risk Standard: Sunitinib[I, A] Bevacizumab + IFN [I, A] Pazopanib[I, A] Clear cellhistology Option: High-dose IL2 [III, C] Sorafenib[II, B] Bevacizumab + low-dose IFN [III, B] Post TKI s Nivolumab(IA) MCBS 5 Cabozantinib(IA) Post Ipi+Nivo: TKI Option Axitinib(IIB) Everolimus(IIB) Sorafenib(IIIB) Intermediate/Poor risk Standard: Nivolumab+Ipilimumab Option: Temsirolimus[II, A] Sunitinib[II, B] Sorafenib[III, B] Pazopanib[III, B] Non clear cell histology Standard: Sunitinib[II, B] Option: Temsirolimus[III, B] Sorafenib[III, B] Pazopanib[III, B] Everolimus[III, B] *shownfor1 st and2 nd - Line (after TKI s) Nivolumab+ipilimumab combination is not approved in 1L mrcc

53 Intermediate-poor betegcsoport: Cabozantinib Nivo-Ipi az egyedüli lehetőség? ORR éspfs előny 2 ASCO GU ChoueiriTK et al., J ClinOncol2016; 2.George DJ et al., ASCO GU 2018, abstract582 Cabozantinib and nivolumab+ipilimumab combination are not approved in 1L mrcc Median PFS: Cabo: 8.2 months (95%CI, 6.2 to8.8 months) Sun: 5.6 months (95%CI, 3.4 to 8.1) AdjustedHR forprogression: 0.66, 95%CI ; p=

54 Hazai finanszírozási protokoll február 1. Prognózis besorolás Jó/Közepes Rossz szunitinib INF pazopanib Progresszió Progresszió Progresszió temszirolimusz axitinib everolimusz axitinib szunitinib pazopanib szorafenib everolimusz IFN: interferon

55 Phase III. COMPARZ kutatás: first line Pazopanib vs Sunitinib 53

56 COMPARZ: A Pazopanib hatékonysága nem kisebb mint a Sunitinibé 54

58 . ADJUVÁNSVIZSGÁLATOK

59 Negatív adjuváns vizsgálatok RCC-ben citokinekkel Intervention Patient Population (UISS Risk Group) IFN-α2b vs placebo pt3a/b N0 M0 or (6 months) 4 pt2-3 N1-3 M0 (intermediate or high risk) IFN-α-NL vs observation pt3-4a N0 M0 or (6 months) 5 ptx N1-3 M0 (intermediate or high risk) IL2 vs observation pt3b-4 N1-3 M0or (1 dose) 6 pt (any) N1-3 M0 or M1 (intermediate or high risk) IL-2 + IFN-α vs observation (5 years) 7 pt1, T2, T3a/b/c pn0-3 M0 (low, intermediate, or high risk) Phase of Study Numberof Patients Outcome Nodifference in 5-year OS (P=0.86) or DFS (P=0.11) No difference in 5-year OS (P=0.09) or DFS (P=0.33) 3 69 No difference in 2-year DFS (P=0.73) No differencein 5-year DFS (HR not reported), no difference in 10-year DFS (P=0.47) IL-2 +IFN-α2a+ 5-FU vs observation (8 weeks) 8 pt3b-4 N0 M0 or ptx N1-3 M0 (intermediate or high risk) No difference in 2, 5, or 8-year DFS (P=0.24) A jelenlegi standard eljárás rezekáltnem metasztatikusrcc esetében a szoros obszerváció, mivel a korábbiadjuváns, citokinekkeltörtént immunterápiásvizsgálatok nem mutattak túlélésbelielőnyt. 1-3 DFS, disease-free survival; UISS, UCLA Integrated Staging System. 1. Haas NB et al. Lancet.2016;387: Janowitz T et al. Semin Oncol. 2013;40: Pal SK, Haas NB. Oncologist. 2014;19: Pizzocaro G et al. J Clin Oncol.2001:19: Messing EM et al. J Clin Oncol. 2003;21: Clark JI et al. J Clin Oncol. 2003;21: Passalacqua R et al. J Clin Oncol. 2007;25:18S. LBA Atzpodien J et al. Br J Cancer. 2001;85:

60 Adjuváns vizsgálatok: célzott terápia ATLAS 4 ASSURE 1 PROTECT 3 EVEREST S-TRAC 2 SORCE 5 1. Haas NB et al. Lancet. 2016;387: ; 2. RavaudA, et al NEJM2016;375: ; 3. Motzer R, et al J Clin Oncol 2017; 35 (suppl; abstr 4507); 4. ATLAS: (Accessed July 2017); 5. SORCE: (Accessed July 2017); 6. EVEREST: (Accessed July, 2017).

61 PROTECT: Trial design A Phase 3 Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Pazopanibas Adjuvant Therapy for Subjects With Localized or Locally Advanced RCC Following Nephrectomy Enrolment Criteria: Clear cell/ predominant cc RCC pt2, G3 or G4 T3 and/or N+ ECOG PS 0 2 R A N D O M I Z A T I O N 1:1 Pazopanib 800 mg* po for 1 year Amended to 600 mg Placebo Treatment was initiated 3 12 weeks post nephrectomy N=1538 Primary Endpoint Secondary Endpoint Additional Trial Details Investigator-assessed DFS Overall survival, DFS at yearly time points, safety, PROs NCT ; global study (316 sites, 26 countries); PI: R. Motzer DFS, disease-free survival; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; PS performance status. Motzer R, et al. J Clin Oncol 2017; doi: /JCO (Epub ahead of print). Apazopanibjelenlegnemrendelkezik EMA törzskönyvvel RCC adjuváns kezelésében

62 S-TRAC trial design Randomised, double-blind, phase 3 study of adjuvant sunitinib vs placebo in patients at high risk of recurrent RCC Enrolment criteria: Clear cell RCC T3 and/or N+ ECOG PS 0 2 Stratification factors: UISS risk group ECOG PS (<2 vs 2) Country R A N D O M I Z 1:1 A T I O N Sunitinib 50 mg po on 4/2 schedule for 1 year Placebo Treatment was initiated 3 12 weeks post nephrectomy Primary endpoint Secondary endpoint Additional trial details N=615 Disease-free survival (DFS) by BICR Overall survival (OS), patient reported outcomes, safety NCT ; global study (99 sites, 21 countries) BICR, Blinded independent central review; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; PS performance status. Ravaud A, et al. NEJM 2016;375: Aszunitinibjelenlegnemrendelkezik EMA törzskönyvvel RCC adjuváns kezelésében

63 Adjuváns vizsgálatok: Immunterápia ECOG PROSPER 1 NCT Phase 3 N=766 Primary endpoint: RFS RANDOMISATION IMmotion010 2 NCT Phase 3 N=664 Primary endpoint: DFS RANDOMISATION CheckMate914 3 NCT Phase 3 N=800 Primary endpoint: DFS (by BICR) RANDOMISATION Nivolumab BSC Atezolizumab Placebo Nivolumab + Ipilimumab Placebo KEYNOTE NCT Phase 3 N=950 Primary endpoint: DFS RANDOMISATION RAMPART 5 NCT Phase 3 N=1750 Primary endpoint: DFS RANDOMISATION Pembrolizumab Placebo Durvalumab Tremelimumab Durvalumab + Tremelimumab Anivolumab, atezolizumab, ipilimumab, pembrolizumab, durvalumabés trememilumabjelenlegnemrendelkezik EMA törzskönyvvel RCC adjuváns kezelésében BICR, blind independent centralized review; BSC, best supportive care; DFS, disease-free survival 1. PROSPER: (Accessed October 2017); 2. IMmotion010: (Accessed October 2017); 3. CheckMate914: (Accessed October 2017); 4. KEYNOTE-564:. (Accessed October 2017); 5. RAMPART: (Accessed October 2017)

65 . MIKOR KEZDJÜK A KEZELÉST?

66 Azonnal kezdjük el a célzott terápiát áttét esetén? 64

67