LINIKAI KLINIKAI ONKOLÓGIA. Gyógyszeres kezelés Hasnyálmirigyrák Petefészekrák Veserák

Átírás

1 1. évfolyam 1. szám február MAGYAR KLINI LINIKAI ONKOLÓGIAI TÁRSASÁG KLINIKAI ONKOLÓGIA Gyógyszeres kezelés Hasnyálmirigyrák Petefészekrák Veserák Vastagbélrák meddig kezeljük? Rezisztencia progresszió Lázas neutropenia Aspirációs citológia

2 Időben az Időért A Zytiga új távlatokat nyit mcrpc-s betegeinek docetaxel terápia után: 4,6 hónappal javította a teljes túlélést1 Szignifikánsan csökkentette a fájdalmat2 Biztonságossági profilja hasonló a placebo + prednizon kombinációjéhoz2 Androgén Deprivációs Terápia sikertelenség* docetaxel bázisú kemoterápia ZYTIGA *Sebészi, vagy gyógyszeres kasztráció ellenére a betegség progrediál. Rövidített gyógyszerrendelési információ ZYTIGA 250 mg tabletta (250 mg abirateron acetát tablettánként). ATC kód: L02BX03 (endocrin terápia, egyéb hormonantagonisták és rokon anyagok). Terápiás p jjavallatok: A ZYTIGA prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban olyan metasztatizáló, kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő felnőtt férfiak kezelésére javallott, akik sikertelen androgen deprivációs kezelést követően tünetmentesek voltak vagy enyhe tüneteket mutattak, és akiknél a klinikai állapot alapján a kemoterápiás kezelés még nem volt indokolt illetve olyan metasztatizáló, kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő felnőtt férfiak kezelésére javallt, akiknek a betegsége docetaxel-alapú kemoterápia mellett vagy azt követően progrediált. Az abirateron-acetát (ZYTIGA) in vivo alakul át az androgén bioszintézist gátló abirateronná. Az abirateron szelektíven gátolja a 17D hidroxiláz/c17,20 liáz (CYP17) enzim működését. A ZYTIGA nagyobb mértékben csökkenti a szérum tesztoszteronszintet, mint az LHRH-agonisták önmagukban vagy kasztrációval együtt alkalmazva. Adagolás g és alkalmazás: A javasolt adag 1000 mg, napi egyszeri dózisban (négy darab 250 mg-os tabletta), amit tilos étkezéssel együtt bevenni. A tabletták étellel együtt történő bevétele emeli az abirateron szisztémás expozícióját. A ZYTIGA-t alacsony dózisú prednizonnal vagy prednizolonnal kiegészítve kell szedni. A prednizon vagy prednizolon ajánlott napi adagja 10 mg. A szérum transzaminázok értékeit a kezelés megkezdése előtt, a kezelés első három hónapjában kéthetente, majd ezt követően havonta mérni kell. Havonta kell ellenőrizni a vérnyomást, a szérum káliumszintet, illetve a folyadékretenciót. Azonban az olyan betegeket, akiknél a pangásos szívelégtelenség magas kockázata áll fenn, a kezelés első három hónapjában kéthetente, majd ezt követően havonta kell ellenőrizni. A szérum káliumszintet 4 mmol/l kell tartani az olyan betegeknél, akiknél már a kezelést megelőzően hypokalaemia áll fenn, vagy a ZYTIGA-kezelés alatt hypokalaemia fejlődik ki. A ZYTIGA-kezelést átmenetileg abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni azoknál a betegeknél, akiknél 3-as súlyossági fokú toxicitás fejlődik ki, beleértve a hypertoniát, oedemát és más, nemmineralokortikoid toxicitást. A ZYTIGA-kezelés nem kezdhető újra, amíg a toxicitás tünetei 1-es súlyossági fokúra enyhülnek vagy a kiindulási értékre állnak vissza. A ZYTIGA, a prednizon vagy a prednizolon napi adagjának kihagyása esetén a kezelést a következő napon, a szokásos napi adaggal kell folytatni. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés alatt alakul ki hepatotoxicitás (az alanin transzamináz [ALT] szintje a normálérték felső határának [ULN (Upper Limit of Normal)] 5-szöröse fölé emelkedik), a kezelést azonnal abba kell hagyni. A májfunkciós vizsgálatok eredményeinek normalizálódását követően a kezelés folytatható csökkentett, napi egyszeri 500 mg-os adaggal (két tabletta). A kezelt betegek szérum transzaminázszintjeit három hónapon át legalább kéthetente, majd ezt követően havonta ellenőrizni kell. Amennyiben hepatotoxicitás ismételten kialakul a csökkentett, napi 500 mg-os adag mellett, a kezelést abba kell hagyni. Amennyiben a kezelés során bármikor súlyos hepatotoxicitás lép fel (az ALT-értéke vagy az AST-értéke a normálérték 20-szorosa felett), a kezelést abba kell hagyni, és a beteg kezelése nem kezdhető újra. A ZYTIGA óvatosan adható közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek, akiknél a kezelés előnyei egyértelműen meghaladják a lehetséges kockázatot. A ZYTIGA-t nem szabad adni súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek. Ellenjavallatok: j a készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység, terhes vagy fogamzóképes nők, súlyos májkárosodás (Child-Pugh C stádium). Nemkívánatos hatások,, mellékhatások: A klinikai vizsgálatok során felismert mellékhatások: nagyon gy gy gyakori: húgyúti fertőzés, hypokalaemia, hypertensio, diarrhoea, perifériás oedema; gyakori: gy hypertriglyceridaemia, szívelégtelenség, angina pectoris, arrhythmia, pitvarfibrilláció, tachycardia, dyspepsia, emelkedett alanin-aminotranszferáz, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz, bőrkiütés, haematuria, törések. A ZYTIGA-val kezelt betegeknél a következő CTCAE (3. verzió) szerinti 3-as súlyossági fokú mellékhatások fordultak elő: hypokalaemia 3%; húgyúti fertőzés, emelkedett alanin-aminotranszferáz, hypertensio, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz, törések 2%; perifériás oedema, szívelégtelenség és pitvarfibrilláció 1-1%. A CTCAE (3. verzió) szerinti 3-as súlyossági fokú hypertriglyceridaemia és angina pectoris a betegek < 1%-ánál jelent meg. A CTCAE (3. verzió) szerinti 4-es súlyossági fokú perifériás oedema, hypokalaemia, húgyúti fertőzés, szívelégtelenség a betegek < 1%-ánál fordult elő. Felhasználhatósági g időtartam: 2 év. A ZYTIGA szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). A forgalomba hozatali engedély száma: EU/1/11/714/001. A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Janssen-Cilag International NV, Belgium, képviselete: Janssen-Cilag Kft., H-Budapest, 1123 Nagyenyed u Tel.: Az alkalmazási előírás ellenőrzésének dátuma: július. A Zytiga 250 mg tabletta támogatási kérelme elbírálás alatt. Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. Bővebb információért olvassa el a gyógyszer alkalmazási előírását! References: 1. Scher H et al. Evaluation of circulating tumor cell enumeration as an efficacy response biomarker of overall survival in metastatic castration-resistant prostate cancer: Planned final analysis of COU-AA-301, a randomized double-blind, placebo-controlled phase III study of abiraterone acetate plus low-dose prednisone post docetaxel. J Clin Oncol 2011; 29 (18S): Abstract LBA de Bono JS et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med 2011; 364: p PHHU/ZYT/1013/0008 Janssen-Cilag Kft. H-1123 Budapest, Nagyenyed u tel.: (+36) fax: (+36) janssenhu@its.jnj.com

3 KLINIKAI ONKOLÓGIA A Magyar Klinikai Onkológiai Társaság hivatalos lapja ISSN A szerkesztőség címe: Egyesített Szent István és Szent László Kórház, 1. pavilon Budapest 1097 Budapest, Albert Flórián út 5 7. Telefon: Fax: klinikaionkologia@gmail.com Megjelenik kéthavonta. Az MKOT tagjai számára ingyenes. Éves print+online előfizetési díj: 7000 Ft Példányonkénti ár: 2000 Ft A szakfolyóirat online elérése: Kiadja: Alapítvány a Legkorszerűbb Onkológiai Gyógyításért Felelős kiadó: Bodoky György KLINIKAI ONKOLÓGIA KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(1): Főszerkesztők: Bodoky György Kopper László A kiadvány megjelenését gondozza: Minden jog fenntartva. A folyóiratban megjelent valamennyi írásos és képi anyag közlési joga az Alapítványt illeti, a megjelent anyagnak, illetve egy részének bármilyen formában történő másolásához, ismételt megjelentetéséhez az Alapítvány hozzájárulása szükséges. A kiadó címe: 1021 Budapest, Hűvösvölgyi út 75/a Postacím: 1539 Budapest, Pf. 603 Telefon: Fax: litmed@lam.hu Weboldal: Szerkesztő: dr. Lipták Judit Lapterv és tipográfia: Sándor Zsolt Korrektor: Kulcsár Gabriella Hirdetésfelvétel: Láng Szilvia hirdetési menedzser (lang.szilvia@lam.hu) A Literatura Medica Kiadó a folyóiratban megjelent hirdetések tartalmáért nem vállal felelősséget. Az MKOT vezetősége: Baki Márta Bodoky György Boér Katalin Dank Magdolna Hideghéty Katalin Landherr László Nagy Zsuzsanna Oláh Judit Pajkos Gábor Remenár Éva Révész János Ruzsa Ágnes Szánthó András Szántó János Szondy Klára Szűcs Miklós Nyomdai munkák: Pauker Nyomdaipari Kft.

4

5 KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(1):1 68. TARTALOMJEGYZÉK Előszó Bodoky György, Kopper László Gyógyszeres kezelés A veserákok gyógyszeres kezelése Maráz Anikó, Szűcs Miklós Az epithelialis petefészekrákok gyógyszeres kezelése az első vonalban Révész János, Szánthó András A hasnyálmirigyrák korszerű gyógyszeres kezelése Bodoky György, Lakatos Gábor Vélemények külföldro l Mennyi ideig kezeljük a metasztatikus vastagbélrákot? Hans-Joachim Schmoll Molekuláris onkológia Rezisztencia és/vagy progresszió Csőd vagy csak megtorpanás? Kopper László, Sebestyén Anna Szupportív kezelés A lázas neutropenia ellátása az onkológiai gyakorlatban Sinkó János Társszakmák Aspirációs citológia a daganatok diagnosztikájában Járay Balázs A címlapon Paku Sándor munkája: Portalis tér normál májban. A fagyasztott metszetet pan-citokeratin (zöld) és lami nin ellenes (piros) antitesttel festettük meg, magfestékként propidium-jodidot alkalmaztunk (piros). A citokeratin intermedier fi lamentum rendszer a májsejtekben finom hálózatot alkot. A citokeratinnal erősen festődő epeutakat, a portalis vénát, illetve az epeutakat ellátó kapillárisokat laminint tartalmazó bazális membrán veszi körül. Ez az az érszerkezet, amelyet a metasztatikus sejtek felhasználnak növekedésükhöz.

6 2014. június Hotel Azúr, Siófok Program és részvételi feltételek megtalálhatók a vagy a honlapokon, minden érdeklődő kollégát szeretettel várunk.

7 5 ELŐSZÓ Napjaink tudományos életének egyik legdinamikusabban fejlődő területe az onkológia. A daganatellenes kezelés az elmúlt évtizedekben hatalmas fejlődésen ment keresztül. Kezdetben ennek legfontosabb eszköze a sebészi ellátás volt, a későbbiekben egyre nagyobb szerephez jutott a sugárterápia, majd a gyógyszeres kezelés is. Az ezredfordulóra a gyógyszeres kezelés már meghatározó szakterületté vált, a daganatos betegségek gyógyításának középpontjába került. Ennek felismerése vezetett 1998-ban a Magyar Klinikai Onkológiai Társaság (MKOT) meg alapításához. A Társaság célul tűzte ki a gyógyszeres daganatellenes ke ze léssel foglalkozó szakemberek együttműködésének támogatását, szakmai fejlődésének előmozdítását. Az elmúlt 16 esztendőben hét, nemzetközi rész vétellel szer vezett országos kongresszus, évente meg rendezésre kerülő nemzetközi kong resszusok eseményeit összefoglaló találkozó és számos magas színvonalú tudományos rendezvény fémjelezte tevékenységét. Társaságunk támogatásával szá mos szak könyv látott napvilágot, melyek a klinikai on kológus képzés és -továbbképzés lehetőségeit hivatottak szélesíteni. A rendszeresen meghirdetett tudományos ösztöndíjak számos hazai kutató számára nyújtanak segítséget munkájukhoz. Az elmúlt években a gyógyszeres daganatellenes ke zelésben paradigmaváltásnak lehetünk tanúi, melynek hatására a daganatos betegség átkerült a halálos, gyógyíthatatlan betegségek közül a gyógyítható, vagy legalább jó életminőség mellett hosszú ideig kezelhető és élettartamnyereséget adó betegségek közé. A gyógyszeres kezelés fejlődése olyan mértékben felgyorsult, hogy egyre nehezebbé válik annak naprakész követése. Ezért vált elengedhetetlenül szükségessé a Klinikai Onkológia című tudományos folyóirat útra indítása. Az MKOT e régóta dédelgetett tervének sikeres megvalósulását a Társaság megerősödése, az egyre több felkészült hazai szakember szerepvállalása teszi lehetővé. A most induló folyóirat, a Klinikai Onkológia közép pontjában a tradicionális mellett az egyre inkább mo le kuláris alapokra helyezett gyógyszeres kezelés áll. Napjainkban az egyénre szabott kezelés a legfontosabb törekvés, melynek során igyekszünk növelni a terápia hatékonyságát úgy, hogy közben minimalizáljuk a mellékhatásokat. Ez a célkitűzés az alkalmazott gyógyszerek hatásmechanizmusának pontosabb megértésével és a beteg, illetve a daganat genetikai sajátosságainak pontosabb megismerésével valósulhat meg. De természetesen egy multidiszciplináris szak terület legkorszerűbb műveléséhez szük séges a társszakmák újdonságainak ismerete is. E felismerésre válaszul jelenik meg a folyóiratban a diagnosztikai kérdések és más terápiás eljárások speciális problémáinak bemutatása is. Az új folyóiratban felkért, az érintett területben különösen jártas hazai és külföldi szakemberek tollából jelennek meg közlemények. A hatalmas és szinte na ponta változó ismeretanyag bemutatására a Klinikai Onkológia azt az utat választja, hogy összefoglaló ta nul mányokban és nem eredeti közleményekben segíti elő az adott kérdés iránt érdeklődők minél magasabb szintű tájékoztatását. Az elérendő célt a tartalom mellett a megfelelő forma hivatott minél megközelíthetőbbé tenni. Az írásos megjelenés mellett a folyóirat elektronikusan is elérhető lesz az MKOT honlapján. A folyóirat az MKOT számára ingyenesen lesz hozzáférhető, de minden érdeklődő számára biztosítjuk az előfizetést. a szerkesztők KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(1):5.

8 VOTRIENT : Hatékonyan lassítja az előrehaladott vesesejtes karcinóma progresszióját A Votrient hatásos szelektív tirozin-kináz-gátló az előrehaladott vesesejtes karcinóma elsővonalbeli terápiájában 1 Szignifikánsan meghosszabbítja a progressziómentes túlélést placeboval összehasonlítva: Előzetesen nem kezelt betegek: 11,1 hónap vs. 2,8 hónap Korábban citokin terápiában részesült betegek: 7,4 hónap vs. 4,2 hónap Kombinált betegcsoport: 9,2 hónap vs. 4,2 hónap A 3 és 4 súlyossági fokú nemkívánatos események előfordulása alacsony (beleértve a fáradtságot, kéz-láb szindrómát, szájnyálkahártya gyulladást). A kezelés során a betegséggel összefüggő életminőség megtartott. RÖVIDÍTETT ALKALMAZÁSI ELŐÍRÁS 2 Votrient 200mg, 400mg filmtabletta 200 mg és 400 mg pazopanib fi lmtablettánként (hidroklorid formájában). Farmakoterápiás csoport: Daganat ellenes szerek, protein-kináz inhibitorok, ATC kód: L01XE11 Terápiás javallatok: Vesesejtes carcinoma: A Votrient előrehaladott vese sejtes carcinoma (RCC) elsővonalbeli, és előrehaladott betegségük kezelésére korábban citokin terápiában részesült betegek kezelésére javallt. Lágyrész sarcoma: A Votrient előrehaladott lágyrész sarcoma (STS) szelektív altípusainak kezelésére javallott olyan felnőtt betegek nél, akik metasztázisos betegség miatt előzetesen kemoterápiában részesültek, vagy akik progressziót mutattak a (neo)adjuváns terápiát követő 12 hónapon belül. A hatásosságot és a biztonságosságot csak az STS bizonyos szövettani tumor-altípusaiban igazolták. Adagolás és alkalmazás: Az ajánlott adagja 800 mg naponta egyszer. Az adagmódosítások 200 mg-os emeléssel, lépésenként történ hetnek az egyéni tolerabilitás alapján, hogy a mellékhatásokat kontrollálni lehessen. A Votrient adagja nem haladhatja meg a 800 mg-ot. Ellenjavallatok: A készítmény hatóanyagával vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Nemkívánatos hatások, mellékhatások ( 10%): hasmenés, a hajszín megváltozása, bőr hypopigmentatio, exfoliatív bőrkiütés, magasvérnyomás, hányinger, fejfájás, fáradtság, anorexia, hányás, ízérzékelési zavar, stomatitis, testtömeg-csökkenés, fájdalom, emelkedett alanin-aminotranszferáz- és emelkedett aszpartát-aminotranszferáz szint. Különleges figyelmeztetések: A májat érintő hatások: Klinikai vizsgálatokban a szérum transzaminázok (ALT, AST) és a bilirubin szintjének emelkedését fi gyelték meg. A pazo panibkezelés megkezdése előtt és alatt minden betegnél májfunkciós vizsgálatot kell végezni annak megállapítására, hogy fennáll e náluk májkárosodás. A májfunkciós értékeket ellenőrizni kell a Votrient-kezelés előtt és a kezelés 3., 5., 7. és 9. hetében, ezt követően a 3. és 4. hónapban, illetve ahogy klinikailag indokolt. Az időszakos ellenőrzést a 4. hónap után is folytatni kell. A pazopanib és a szimvasztatin egyidejű alkalmazása fokozza az ALT szint emelkedésének kockázatát. Hypertonia: A vérnyomást a kezelés előtt megfelelően be kell állítani, a hypertonia jelenlétét a kezelés megkezdését követően rövidesen (a Votrient adásának megkezdését követő legfeljebb egy héten belül), majd ezt követően gyakran kell ellenőrizni a vérnyomáskontroll biztosítása érdekében. A pazopanib-kezelést fel kell függeszteni hypertoniás krízis vagy olyan súlyos hypertonia esetén, amely a magasvérnyomás elleni kezelés és a pazopanib dóziscsökkentés ellenére is fennáll. Cardialis diszfunkció/szívelégtelenség: Korábbról fennálló cardialis diszfunkció esetén, a kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell a Votrient kockázatait és előnyeit. A klinikai szükségletnek megfelelően a pazopanib kezelés megszakítását és/vagy dóziscsökkentést kell kombinálni a hypertonia kezelésével olyan betegeknél, akiknél jelentős mértékű bal kamrai ejekciós frakció csökkenés áll fenn. A betegeket rendszeres, gondos megfi gyelés alatt kell tartani a pangásos szívelégtelenség klinikai jeleinek és tünetei nek szempontjából. QT-szakasz megnyúlás és Torsade de Pointes: Klinikai vizsgálatokban előfordult QT-szakasz megnyúlás és Torsade de Pointes. A pazopanibot óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akik anamnézisében előfordult QT-szakasz megnyúlás, illetőleg akik antiarritmiás szereket vagy más olyan gyógyszereket szednek, melyek a QT-szakasz megnyúlását okozhatják, vagy akik erre hajlamosító szív betegségben szenvednek. Arteriás thrombotikus események: Votrientet óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél nagy a myocardialis infarctus, ischaemiás stroke és a tranziens ischaemiás attack kockázata. Halálos kimenetelű események is előfordulhatnak. Vénás thrombo emboliás események: Klinikai vizsgálatokban előfordultak vénás thromboemboliás események, köztük vénás thrombosis és halálos kimenetelű tüdőembolia. Thromboticus microangiopathia: Thromboticus microangiopathiát (TMA) jelentettek pazopanibot önmagában, bevacizumabbal, illetve topotekánnal való kombinációban alkalmazó klinikai vizsgálatokban. Azoknál a betegeknél, akiknél TMA alakul ki, végleg be kell fejezni a kezelést. Vérzéses események: A Votrient nem javasolt olyan betegeknek, akik anamnézisében vérköpés, cerebralis vagy klinikailag jelentős gastrointestinalis (GI) vérzés fordult elő a megelőző 6 hónapban. Interakciók: Az expozíció fokozódásának veszélye miatt kerülni kell a CYP3A4, a P-glikoprotein (P-gp) vagy az emlőrák rezisztens protein (BCRP) erős HU/PTV/0003/13(2) inhibitoraival történő kezelést. Megfontolandó egyidejű alkalmazásra olyan alternatív gyógyszerek választása, amelyeknek nincs, vagy alig van CYP3A4, P-gp vagy BCRP gátló hatása. Az expozíció csökkenésének veszélye miatt kerülni kell a CYP3A4 induktorokkal történő egyidejű kezelést. A grapefruit ivólét kerülni kell a pazopanib-kezelés ideje alatt. Ketokonazollal való egyidejű alkalmazás során hyper glykaemiás eseteket fi gyeltek meg. Kiadhatóság, rendelhetőség: Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). Támogatás: A Votrient 400mg fi lmtabletta Eü. 100% 37/b. és 37/c. kiemelt indikációhoz kötött támogatásban részesül február 1-től az erre kijelölt intézményekben. Az alkalmazási előírás ellenőrzésének dátuma: december 18. Amennyiben termékeink alkalmazása során Nemkívánatos eseményt észlel, kérjük 24 órán belül jelentse a Hungary.PH_Safety@gsk.com címen, vagy a +36 (1) telefonszámon! Felírás előtt kérjük, olvassa el a teljes alkalmazási előírást, különös tekintettel az adagolásra és alkalmazásra (4.2), a figyelmeztetésekre (4.4), az inter akciókra (4.5) és a mellékhatásokra (4.8). További információért forduljon képviseletünkhöz! GlaxoSmithKline Kft Budapest, Csörsz utca 43., Telefon: (36 1) , Fax: +36 (1) , Hivatkozás: 1. Sternberg CN, et al., Pazopanib in Locally Advanced and/or Metastatic Renal Cell Carcinoma: Results of a Randomized Phase III Trial 2009: p12,a 2. Votrient alkalmazási előírás Az anyag lezárásának dátuma: Az anyag felülvizsgálatának dátuma:

9 GYÓGYSZERES KEZELÉS 7 A VESERÁKOK GYÓGYSZERES KEZELÉSE Management of renal cancer Maráz Anikó 1, Szűcs Miklós 2 1 Szegedi Tudományegyetem Onkoterápiás Klinika, Szeged 2 Semmelweis Egyetem, Urol,ógiai Klinika, Uroonológiai Centrum, Budapest ÖSSZEFOGLALÓ A célzott daganatellenes szerek jelentik az előrehaladott vagy áttétes, világossejtes veserákok standard gyógyszeres kezelését. A gazdagon erezett daganatok progressziójában központi szerepet játszik az érújdonképződés, ennek kulcsmolekulája a vascularis endothel növekedési faktor (VEGF). A törzskönyvezett szerek többsége az angiogenezist gátolja a VEGF jelátvivő út blokkolásával. Az egyik lehetőség a VEGF kötődésének megakadályozása a receptorához (VEGFR) monoklonális antitesttel (pl. bevacizumab), a másik a VEGFR tirozinkináz részének gátlása (pl. sorafenib, sunitinib, pazopanib, axitinib). További lehetőség az mtorc1 gátlása (pl. temsirolimus és everolimus). A nemzetközi ajánlások első vonalban jó és közepes prognózis esetén sunitinib, pazopanib vagy IFNα-bevacizumab adását javasolják. Rossz prognózisú betegeknél ma a temsirolimus a standard. Második vonalban citokin hatástalansága után sorafenib, pazopanib, axitinib alkalmazható. Tirozinkináz-gátlók (TKI) hatástalansága esetén everolimus vagy axitinib adható, újabb ajánlásokban a sorafenib is opció (off label). Harmadik vonalban két TKI után az everolimus rendelkezik regisztrált javallattal. A betegek életkilátásai tovább javulhatnak a célzott készítmények spektrumának bővülésével, egyre hatékonyabb szerek megjelenésével és azok kedvező hatásaival. Kulcsszavak: világossejtes veserák, célzott terápia, tirozinkináz-gátlók, VEGF/R gátlók, mtorc1-gátlók SUMMARY Targeted anti-cancer agents are used as standard therapies in case of advanced or metastatic clear cell renal carcinoma. Neovascularisation plays an important role in the progression of hypervascularized cancers. Vascular endothelial growth factor (VEGF) is the key molecule in this mechanism. Most of the registered agents inhibit the angiogenesis by blocking the VEGF signalling pathway. It can occur if an antibody binds to the VEGF, so the linkage to the receptor is blocked. This happens in case of bevacizumab. Another mechanism is the inhibition of the intracellular compound of VEGF receptor by tyrosine kinase inhibitors (TKI). Sorafenib, sunitinib, pazopanib and axitinib belong to this group. Other well-known mechanism of action is the inhibition of mammalian target of rapamycin (mtor) receptor, like temsirolimus and everolimus. Based on randomised controlled trials sunitinib, pazopanib or IFNα-bevacizumab combination is recommended first-line according to the international recommendations in case of good and moderate prognosis. For patients with poor prognosis temsirolimus is the standard therapy. In second-line, after ineffective cytokine therapy, sorafenib, pazopanib and axitinib are the supported options. If TKI is ineffective, everolimus or axitinib can be administered. In the latest recommendations sorafenib is another possible option (off label). After two TKIs, only everolimus is registered for third-line therapy. Life expectancy of patients can further be improved as the number of targeted drugs increases, more effective agents appear and as appropriate sequences and their beneficial effects are recognised. Key words: renal cell cancer, targeted therapy, tyrosin kinase inhibitors, VEGF/R inhibitors, mtorc1-inhibitors A veserák (RCC, renal cell cancer) a felnőttkori rosszindulatú daganatok 2-3%-a, férfiakban a hetedik, nőkben a kilencedik leggyakoribb malignus tumor (1). Hazánkban a daganatos halálozási okok között a 12. helyen áll (2). A betegek harmadánál már a diagnóziskor távoli áttét igazolódik (3). Szövettanilag a világossejtes Levelező szerző: Maráz Anikó, Szegedi Tudományegyetem, Onkoterápiás Klinika, 6720 Szeged, Korányi fasor 12. Telefon: ; fax: ; dr.aniko.maraz@gmail.com a leggyakoribb típus (70 85%), ezt követi a papilláris (7 15%), a chromophob (5 10%), a gyűjtőcsatorna kiindulású (Bellini-tumorok kevesebb mint 1%), illetve az egyéb, ritkább altípusok (1, 4). Az egyes szövettani formák patomechanizmusa eltérő. A legjobban ismert a mammalian target of rapamycin complex 1 (mtorc1) hypoxia indukált faktor (HIF) útvonal, mely fokozott működése leginkább a világossejtes és papilláris II. típusokban jellemző. A papilláris I. típusú tumorok a cmet-raf-mek-erk, míg a chromophobok a ckit-raf-mek-erk útvonalak működési hibájával KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(1):7 13.

10 8 Gyógyszeres kezelés hozhatóak összefüggésbe. Az említett útvonalak receptorai a veserák ellenes célzott készítmények potenciális célpontjai (1). Lokalizált terjedés Lokalizált tumorok esetén parciális nephrectomia végez hető, amennyiben a daganat teljes eltávolítása így lehetséges, egyéb esetekben radikális nephrectomia javasolt. A kuratív műtét után jelenleg nincs ajánlott posztope ratív kezelési lehetőség. A klinikai vizsgálatokban a lokálisan előrehaladott daganat (T3 és T4 stádium) posztoperatív kezelése a disszeminált stádiumra már törzskönyvezett célzott készítményekkel zajlik. A korábban évtizedekig alkalmazott interferon (IFN) adjuváns kezelés hatására nem javul a betegek túlélése, emiatt adása nem javasolt (1). A célzott készítményekkel végzett neoadjuváns kezelés vizsgálat tárgyát képezi, különösen reszekábilis tumorok esetén. Az eddigi eredmények a terápiát biztonságosnak mutatták, mérsékelt medián méretcsökkenéssel a primer tumorban, a betegségmentes túlélés lényeges befolyásolása nélkül (1). Disszeminált stádium Sebészeti beavatkozás szerepe Az immunterápiás érában a citoreduktív nephrectomia standard volt a jó általános állapotú, áttétes betegek Legfontosabb megállapítások A célzott kezelés adjuváns illetve neoadjuváns alkalmazá sá nak bevezetése a jelenleg zajló klinikai vizsgálatok pozitív eredményeit követően várható. Előrehaladott stádiumú betegnél a nephrectomia alkalmazása klinikai vizsgálat tárgyát képezi, míg a metastasectomia ajánlott eljárás. Az előrehaladott veserákos betegek terápiájának megválasztásakor általános állapotuk, társbetegségeik, a tumor kiterjedésének és a progresszió ütemének ismeretében kell a döntést meghozni. Első vonalban alkalmazható célzott terápia sunitinib, pazopanib, bevacizumab-ifn, illetve opcionálisan sorafenib kezelés. Rossz általános állapotú betegeknél temsirolimus ajánlott. Második vonalban alkalmazható célzott terápia citokin kezelést követően sorafenib, pazopanib, axitinib, valamint opcionálisan sunitinib, TKI kezelés után everolimus, axitinib. Harmadik vonalban alkalmazható célzott terápia két TKI kezelés után everolimus. számára (5). Jelenleg, a célzott kezelések korszakában két prospektív vizsgálat foglalkozik a nephrectomia indikációjának pontosításával, biztató kezdeti eredményekkel. A napi gyakorlatban jó állapotú betegeknél, nagy méretű vagy tüneteket okozó tumor esetén mindenképpen javasolt a műtét elvégzése, ez alól aneszteziológiai kontraindikáció és a sebészi inoperabilitás jelenthet kivételt (1). A metasztázisok sebészi eltávolítása szóba jön nem disszeminált tüdő- vagy reszekábilis intraabdominális áttéteknél, a primer tumor műtéte utáni hosszú be tegségmentesség esetén, illetve akár az alkalmazott gyógyszeres terápia hatására kialakult részleges re missziónál. Retrospektív, nem randomizált vizs gála tokban a tumormentességet eredményező metas tas ectomia hatására je lentősen javult a medián teljes túlélés. A gyógyszeres kezelés hatásmechanizmusai Célzott terápia A célzott készítmények specifikus molekulákhoz kötődnek, ezáltal gátolják a tumornövekedést, az áttétképződést és az angiogenezist (6). Az angiogenezis központi szerepet játszik a tumor növekedésében és progressziójában, különösen az erő sen vaszkularizált RCC esetén (7). A világossejtes veserákok közel 70%-ában mutatható ki a von Hippel Lindau (VHL) tumor szuppresszor gén inaktivációja, mely megakadályozza a hypoxia indukciós faktor-1α (HIF-1α) lebontását és fokozza számos, hypoxia által indukált gén transzkripcióját. A tumor angiogenezisének kulcsmediátora a vascularis endothelialis növekedési faktor (VEGF), melynek fokozott expressziója serkenti a vaszkularitást (6, 8). A VEGF gátlása következtében csökken és normalizálódik a kóros, tumoros érhálózat, gátlódik az újabb erek képződése (9). A jelenleg törzskönyvezett készítmények többsége az angiogenezist a VEGF részvételével működő jelátvivő út blokkolásával gátolja. Ennek egyik lehetséges mechanizmusa szerint monoklonális antitestek kötődnek az oldékony VEGFhez, ezáltal megakadályozva, hogy a VEGF a receptorához (VEGFR) kötődjön. Így fejti ki hatását pl. a bevacizumab. A VEGFR intracelluláris tirozinkinázt hordozó részei többszörös célpontú tirozinkináz-inhibitorokkal (TKI) is gátolhatók. Ebbe a csoportba tartozik a sorafenib, a sunitinib, a pazopanib és az axitinib. Klinikai vizsgálatok különböző fázisaiban van a tivozanib (AV-951, KRN- 951) és a cediranib (AZD2171). A célzott terápiák másik jól ismert hatásmechanizmusa a mammalian target of rapamycin complex 1 (mtorc1) gátlása. Az mtorc1 a jelátviteli utak köz ponti komplexe, mely a sejtet érő stimulusok (pl. nö vekedési faktorok) hatására aktiválódik. Az mtor két multiprotein komplex része mtorc1 és -C2, me lyek közül a C1 van kapcsolatban a HIF1α-val és ezen keresztül közel száz fehérje (pl VEGF, PDGF) expressziójával. A két komplex között fontos különbség, hogy a C1-et gátolják a rapamycin és társai (a rapalógok, pl. temsirolimus, everolimus), míg a C2-t nem. A VEGF és a PDGF az KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(1):7 13.

11 Maráz A, Szűcs M A veserákok gyógyszeres kezelése 9 1. táblázat. Motzer- és Heng-féle prognosztikai faktorok Score-rendszer Rizikófaktor Prognózis Motzer Heng LDH Karnofsky-status <80% Diagnózis és áttét terápiája közötti idő Korrigált szérum Ca Hemoglobin érték Vérlemezke szám Neutrofil granulocyta szám >1,5 felső referenciaérték <12 hónap >10 mg/dl (>2,4 mmol/l) < alsó referenciaérték >felső referencia érték >felső referencia érték Jó Közepes Rossz 0 faktor 1-2 faktor 3 vagy több faktor endothelsejtek felszínén található receptorokhoz (VEGFR, PDGFR) kapcsolódnak, elősegítve a sejtmigrációt, -proliferációt (10). További vizsgálatokat végeztek az újabb generációs VEGF-gátlók (tivozanib, ramucirumab, aflibercept) ha tékonyságának vizsgálatára, új releváns biológiai utak keresésére, a komplementer utak gátlására, pl. FGFR-gátlókkal (dovitinib, lenvatanib, regorafenib), cmet-gátlókkal (EXEL-880, ARQ 197, rilotumumab), angiopoietin-gátlókkal (AMG 386), valamint immunterápiás modalitásokkal (pl. IMA901, anti-ctla 4 antigén ipilimumab, PD-1 antitest) (10). Immunterápia Bő két évtizeden át volt a veserákok kizárólagos kezelési lehetősége, napjainkra alkalmazása háttérbe szorult. A citokin kezelés általános citotoxikus, immunstimuláló és antiproliferatív hatású. Az IFNα és interleukin-2 (IL-2) terápia jelentős mellékhatások árán, 5 27%-os objektív tumorválaszt eredményezett. Előrehaladott esetekben az IFNα-IL-2-5-FU kombináció és az IFNα monoterápia azonos hatékonyságúnak bizonyult (11). Kemoterápia A kemoterápia csak minimális hatékonyságot mutat áttétes veserákok kezelésében, emiatt részletes ismertetésétől eltekintünk. Sarcomatoid szövettan esetén gemcitabin-doxorubicin kombinációval értek el szerény terápiás eredményt (12). Prognosztikai modellek A betegek kezelése különböző prognosztikai csoportokba sorolva történik (1. táblázat). A leggyakrabban alkalmazott prognosztikai modell IFN bázisú vizsgálatok eredményeiből született a túléléssel kapcsolatos szignifikáns összefüggés alapján. A modell adatai a Memorial Sloan-Kettering Cancer Centerből (MSKCC, USA) származnak, Motzer nevéhez fűződnek, napjainkra validálva és módosítva, valamint a célzott kezelések kapcsán ki egészülve, Heng-kritériumként váltak ismertté. A modell eredetileg öt, kedvezőtlen prognózist jelentő faktort tartalmazott, melyek az alacsony Karnofsky per formance status (<80), a vesetumor diagnózisa és a terápia között eltelt egy évnél rövidebb időtartam, csökkent szérum hemoglobin- (normálérték alatt), emelkedett korrigált kalcium- (normálérték felett) és emelkedett LDH (>1,5x) -szint. Ezt a prognosztikai rendszert alkalmazták a legtöbb célzott készítmény törzskönyvező vizsgálata során (13). A korszerűsített Heng-modellben az első négy prognosztikai faktor mellett, a magas LDH szint helyett a normálérték feletti thrombocyta- és neutrofil granulocytaszám szerepelnek. A betegeket három rizi kócsoportra osztják: kedvező (nincs rizikófaktor), intermedier (1-2 rizikófaktor) és rossz prognózisú csoport (3 vagy több rizikófaktor) (1). Terápiás ajánlások A nemzetközi ajánlások elsősorban a világossejtes szövettani altípus (sokszor vesesejtesnek hívják, helytelenül, hiszen a többi daganat is a vese sejtjeiből származik) kezelésére terjednek ki az eddig lezárult vizsgálatok alapján. Az ismertetésre kerülő terápiás javaslatok az utolsó, 2012-es ESMO (European Society of Medical Oncology) által publikált európai ajánlást követik (1). Az ESMO ajánlás evidenciaszintjeinek jelentésében a számok (I V) a klinikai vizsgálatok evidenciájának erősségét jelzik, míg a betűk (A E) az ajánlás fokozatát (2. táblázat). Jó- és közepes prognózisú betegek első vonalbeli kezelése A veserákok jelentős része indolens, ezért válogatott esetekben lehetséges a betegek obszervációja a gyógyszeres kezelés megkezdése előtt. Három célzott készítmény mutatott hatékonyságot fázis III., mérföldkő vizsgálatokban, ezek a bevacizumab (IFNα-val kombinálva), a sunitinib (I,A evidenciaszint) és a pazopanib (II,B evidenciaszint). Mindhárom készítmény az IFNαhoz vagy placebóhoz képest javult progressziómentes KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(1):7 13.

12 10 Gyógyszeres kezelés 2. táblázat. ESMO terápiás állásfoglalások evidencia- és ajánlási szintjei Evidenciaszintek I II III IV V A B C D E Legalább egy nagy, randomizált kontrollált, kiváló módszertani minőségű (csekély lehetőség a torzításra) vizsgálatból vagy heterogenitás nélküli, megfelelően megszervezett, randomizált vizsgálatok metaanalíziseiből származó evidencia Kis, randomizált vizsgálatok, illetve olyan nagy, randomizált vizsgálatok, amelyeknél feltételezhetően torzítás figyelhető meg (gyengébb módszertani minőség) vagy ezekből, illetve kimutatott heterogenitással rendelkező vizsgálatokból származó metaanalízisek Prospektív kohorsz vizsgálatok Retrospektív kohorsz vizsgálatok vagy eset-kontroll vizsgálatok Kontrollcsoport nélkül végzett vizsgálatok, esettanulmányok, szakértői vélemények Ajánlási fokozatok Magas szintű evidencia a hatékonyságra vonatkozóan jelentős klinikai előnnyel; kifejezetten ajánlott Magas vagy közepes szintű evidencia a hatékonyságra vonatkozóan korlátozott klinikai előnnyel; többnyire ajánlott Nem áll rendelkezésre megfelelő evidencia a hatékonyságra vonatkozóan, vagy az előny nem haladja meg a hátrányok mértékét (nemkívánatos események, költségek); opcionális Közepes szintű evidencia a hatástalanságra vagy a nemkívánatos kimenetelre vonatkozóan; többnyire nem ajánlott Kifejezett evidencia a hatástalanságra vagy a nemkívánatos kimenetelre vonatkozóan; nem ajánlott túlélés (PFS) miatt került törzskönyvezésre. A sorafenib (II,B), az IFN (I,D) és az IL-2 (III,C) alternatív lehetőségek válogatott esetekben, ha a többi gyógyszer biztonsággal nem alkalmazható (1) (3. táblázat). A jelenlegi hazai és nemzetközi gyakorlatban az áttétes világossejtes veserákok terápiájának bázisszere a sunitinib (Sutent, Pfizer), mely orálisan szedhető, többcélpontú TKI. Kiemelkedő hatékonyságát mutatja, hogy randomizált, fázis III. vizsgálatban az IFNα kezeléshez képest több mint kétszer kedvezőbb progressziómentes túlélést (PFS) (11,0 vs. 5,1 hónap) és remissziós rátát (47 vs. 12%) eredményezett (14). A betegek teljes túlélését elsőként két éven túlra nyújtotta (26,4 vs. 21,8 hó) (15, 16). A sunitinib karon jelentkező leggyakoribb grade 3 mellékhatások a hasmenés (5%), hányás (4%), hipertenzió (8%) és kéz-láb szindróma (5%) voltak (14). A betegek életminősége a sunitinib karon volt kedvezőbb. A terápia eredményességének jellemzője a hosszan tartó, kedvező tumorválasz, melyhez szükséges a dózisintenzitás tartása és a mellékhatások eredményes menedzselése. A megfelelő dozírozás az egyénileg titrált, még tolerálható, maximális napi dózis alkalmazásával és a legkedvezőbb adagolási séma megválasztásával érhető el, melynek fontos része a komorbiditások felmérése. Az eredményes terápiához elengedhetetlen a részletesen tájékoztatott betegek aktív közreműködését igénylő, helyes mellékhatás-ellátás, valamint a kellően hosszú terápiás időtartam (16). Az első vonalbeli terápia másik regisztrált, orális multikináz gátló készítménye a pazopanib (Votrient, GlaxoSmithKline). Törzskönyvező vizsgálatában első és második vonalbeli pazopanib terápia hatására kedvezőbb PFS alakult ki, mint placebóval (17). A placebo karon progrediáló betegek 54%-a részesült pazopanib kezelésben, mely kiegyenlítette az első és második vonalban kezelt betegek összesített teljes túlélési adatait a két kar között (18). A regisztrációs vizsgálatban mellékhatásként leggyakrabban hipertenzió, hasmenés, GOT-, GPT-emelkedés, hajszínváltozás, valamint artériás thromboemboliás esemény alakult ki. A pazopanib és a sunitinib első vonalbeli direkt összehasonlító fázis III. vizsgálatában (COMPARZ) a pazopanib teljesítette a kitűzött non-inferioritást a standardnak tekinthető sunitinibbel szemben. A két szer hatására nem alakult ki statisztikailag szignifikáns különbség a PFS-ben és a teljes túlélésben, valamint a tumorválasz szempontjából, míg a mellékhatások aránya és a betegek életminősége a pazopanib karon volt kedvezőbb (19). A vizsgálatot több kritika érte nemzetközi és hazai szimpóziumokon, de lektorált közleményként a szerkesztőhöz írt statisztikai kritikán és az első szerző válaszán túl publikáció nem jelent meg (20). Egy másik vizsgálatban (PISCES) a két szer tolerálhatósága, a betegek életminősége és a betegek által preferált gyógyszerválasztás alapján történt összehasonlítás. Mind a betegek, mind a kezelőorvosok véleménye alapján a pazopanib eredményei voltak kedvezőbbek a sunitinibbel szemben (21). Az eredmények alapján várható a jövőben a pazopanib alkalmazásának szélesebb körben történő elterjedése a kedvező toxicitás miatt. KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(1):7 13.

13 Maráz A, Szűcs M A veserákok gyógyszeres kezelése táblázat. Szisztémás kezelések algoritmusa az ESMO ajánlása alapján Hisztológia Vonal Rizikócsoport Standard Opció Világos sejtes 1. vonal 2. vonal Jó és közepes Sunitinib Pazopanib Bevacizumab-IFN Citokin (IL-2) Sorafenib Rossz Temsirolimus Sunitinib Sorafenib Citokin után TKI után Sorafenib Pazopanib Axitinib Everolimus Axitinib 3. vonal 2 TKI után Everolimus Sunitinib Sorafenib Nem világos sejtes Temsirolimus Sunitinib Sorafenib IFN: interferon, IL-2: interleukin-2, TKI: tirozinkináz-gátló A bevacizumab (Avastin, Roche) humanizált re kombináns IgG1 monoklonális antitest, infúziós készítmény, mely erős affinitással és specificitással kötődik a keringő VEGF-hez, gátolja annak kapcsolódását a VEGFR-hez, az endothelsejtek proliferációját, azaz az angiogenezist, ezáltal a tumornövekedést. Ez volt az első hatékony célzott készítmény az áttétes veserákok kezelésében (22). Fázis III. vizsgálatokban (AVOREN és CALGB 90206) a bevacizumab és az IFNα kombinációja szignifikánsan jobb PFS-t és tumorválaszrátát eredményezett az IFNα monoterápiához képest. Grade 3 4 mellékhatás a bevacizumab karon volt gyakoribb, thromboemboliás esemény és gastrointestinalis perforáció az első, fáradékonyság, anorexia, proteinuria és hipertenzió a második vizsgálatban (23). A veserákok bevacizumab kezelése a parenterális adagolási forma és a mellékhatások miatt nem terjedt el széles körben. A sorafenib befogadása citokin refrakter vagy citokin kezelésre nem alkalmas betegek részére történt. Első vonalbeli direkt összehasonlítása IFNα-val a két csoportban azonos PFS-t eredményezett, így eredményei nem mutattak megfelelő előnyt első vonalban (24). Az IFNα terápiából főként a jó általános állapotú, csak tüdőáttéttel rendelkező, kedvező prognózisú betegek profitálnak (4), hasonlóan a nagy dózisú IL-2 kezeléshez, mely főleg világossejtes veserák esetén, jó állapotú, társbetegség nélküli betegeknél alkalmazható eredményesen. Rossz prognózisú betegek első vonalbeli kezelése A temsirolimus jelenleg az egyetlen olyan törzskönyvezett készítmény, mely hatékonyságot mutat rossz prognózisú betegek esetén (II,B evidencia). Mérföldkő vizsgálatában a teljes túlélés javulását eredményezte IFNα monoterápiához vagy a temsirolimus-ifnα kombinációhoz képest (3. táblázat). A temsirolimus (Torisel, Pfizer) infúziós készítmény, törzskönyvező fázis III. vizsgálatában szignifikánsan jobb PFS-t és tumorválaszt eredményezett, mint az IFNα kezelés ön magában vagy a temsirolimus-ifnα kombináció. Mellékhatásként kiütés, perifériás oedema, hyper lipi dae mia és hyperglykaemia jelentkeztek leggyakrabban a temsirolimus karon, grade 3-4 asthenia az IFNα karokon (25). Második vonalbeli kezelés A terápia típusát az első vonalban alkalmazott kezelés alapján kell meghatározni (3. táblázat). A citokin kezelés progressziója után igazoltan hatékony a TKI-k közül a sorafenib (I,A evidencia), a pazopanib (II,A evidencia) és az axitinib (I,A evidencia), terápiás opcióként szóba jöhet még a sunitinib (III,A) (1). Az első vonalban alkalmazott VEGF-ellenes kezelés után everolimus (II,A) vagy axitinib (I,B) adható. Mindkét szer hatására kedvezőbb PFS alakult ki a kontroll karhoz képest (everolimus esetén placebóval, axitinib esetén sorafenibbel szemben). Egyéb TKI-ra váltás (sorafenibről sunitinibre, vagy fordítva) is mutatott hatékonyságot számos, főként retrospektív vizsgálatban (III,B evidencia). A sorafenibet kedvező teljes túlélési eredménnyel alkalmazták kontroll karként TKI hatástalansága utáni prospektív vizsgálatban (AXIS) (26), mely miatt a 2013-as EAU irányelv szerint a sorafenib opcióként szerepel ebben a vonalban (27), bár az EMEA által elfogadott alkalmazási előírás alapján off-label alkalmazásnak minősül (28). A sorafenib (Nexavar, Bayer) törzskönyvező, fázis III, multicentrikus, randomizált vizsgálatában (TARGET) KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(1):7 13.

14 12 Gyógyszeres kezelés citokin refrakter betegeknél a sorafenib placebóhoz képest szignifikánsan kedvezőbb PFS-t eredményezett. A placebo karon progrediáló betegeknél megengedett volt az áttérés, azaz so ra fenib kezelést kaphattak, mely kiegyenlítette a teljes túlélés eredményeit a két kar között. A végső túlélési értékelés során előre tervezett statisztikai analízissel cenzorálták a terápiaváltás (cross-over) miatti eredményeket, így szignifikáns túlélési előnyt tudtak igazolni a sorafenibbel kezelt csoport javára. A leggyakoribb grade 3 mellékhatások a hasmenés, a bőrkiütés és a kéz-láb szindróma voltak (29). Az axitinib (Inlyta, Pfizer) az egyik legújabb orális TKI. Nagyobb affinitással és szelektívebben kötődik a VEGF 1, 2, 3, a PDGFR és ckit receptorokhoz, mint az eddig alkalmazott TKI-k. Az axitinib második vonalbeli hatékonyságát fázis III, multicentrikus, nyitott vizsgálatban (AXIS), metasztatikus vesetumoros betegeknél igazolták (sunitinib, citokin, temsirolimus vagy bevacizumab- IFNα megelőző terápia után) sorafenibbel szemben. Az axitinib szignifikánsan hosszabb PFS-t (medián 8.3 vs. 5.7 hónap) eredményezett, a medián teljes túlélés befolyásolása nélkül (20,1 vs. 19,2 hónap). Leggyakoribb mellékhatások a hipertenzió, a hasmenés és a fáradékonyság voltak az axitinib karon (26). Az axitinib a többi TKI hatástalansága utáni effektivitásának mechanizmusa nem tisztázott, valószínűleg a VEGFR iránti erősebb affinitása és a szelektívebb kötődés miatt jön létre. Az everolimus (Afinitor, Novartis) szájon át szedhető mtorc1-gátló szer. Törzskönyvező, fázis III (RECORD-1) vizsgálatában sunitinib, sorafenib vagy mindkét szer (esetenként bevacizumab, IL-2 vagy IFNα) hatástalansága után az everolimus placebóval szemben szignifikánsan hosszabb PFS-t és betegségstabilizálást eredményezett. Grade 3 4 súlyosságban stomatitis, fáradékonyság, infekció és pneumonitis fordult elő leggyakrabban, valamint specifikusan az mtor-hoz kötött tünetként hyperglykaemia, hypertrigliceridaemia és hypercholesterinaemia (30). A nemzetközi ajánlások csaknem egyenrangú opcióként pozicionálják a szereket, mivel a törzskönyvező vizsgálatok alcsoport analízisei állnak csak rendelkezésre. Javasolják figyelembe venni a szerek mellékhatásait. Amennyiben a betegek harmadik vonalbeli terápiában is részesülhetnek, akkor a két szert egymás után javasolják, de harmadik vonalban két TKI után csak az everolimus rendelkezik regisztrált javallattal (31). Harmadik vonalbeli kezelés Második vonalbeli terápia után lehetőség szerint kli - nikai vizsgálatban javasolt a betegek kezelése. Azokban az esetekben, ahol korábban két vonalban TKI kezelés folyt, az everolimus javasolható (II,A). Nincs magas evidenciájú ajánlás azok számára, akik TKI után everolimust kaptak, de VEGFR-TKI a lehetséges terápia (III,B) (1) (3. táblázat). Következtetések Lokalizált vesetumorok esetén a tumor eltávolítása vagy nephrectomia után nincs ajánlott posztoperatív kezelés. Disszeminált stádiumban a nephrectomia elvégzése a célzott kezelések korszakában megfelelő általános állapotú betegeknél javasolt, de pontos indikációjának meghatározására két vizsgálat van folyamatban. A tu mormentességet eredményező metastasectomia túlélési előnyt biztosít. Az előrehaladott veserákos betegek terápiájának meg választásakor általános állapotuk, társbetegségeik, a tumor kiterjedésének és a progresszió ütemének ismeretében kell a döntést meghozni. A veserákok egy része indolens, ezért szelektív esetekben lehetséges az obszerváció a gyógyszeres kezelés megkezdése előtt. A világossejtes szövettanú, jó és közepes prognózisú betegeknél első vonalban, amennyiben kísérő be tegségük engedi és cél a tumorvolumen gyors csökkentése, standard készítmény a sunitinib, mely a hazai te rá piában is a leggyakrabban alkalmazott készítmény (14, 15). A pazopanib ugyancsak első vonalban alkalmazható gyógyszer, a sunitinibbel azonos hatékonysággal és kedvezőbb mellékhatásprofillal (17, 18). A be va cizumab-ifn kombináció is első vonalbeli terápiás opció, azonban a parenteralis adagolási forma és a mellékhatások miatt alkalmazása nem terjedt el széles körben (23). Akik ezekre a kezelésekre nem alkalmasak, vagy a tumor kiterjedése kicsi, a progresszió mértéke lassú, vagy csak tüdőáttétük van, opcionálisan citokin terápiát kaphatnak. Rossz prognózisú esetekben a temsirolimus az egyetlen igazoltan hatékony készítmény (25). Második vonalban a citokin kezelés hatástalansága esetén sorafenibet, axitinibet, pazopanibot, opcionálisan sunitinibet, míg tirozinkináz-gátló hatástalansága után mtor-gátló everolimust vagy új generációs VEGFR-TKI axitinibet alkalmazhatunk (30, 26), off-label opció a sorafenib (27). Harmadik vonalban, korábban két TKI kezelés után everolimus ajánlott, TKI-everolimus szekvencia után lehetséges választás ismételt VEGFR-TKI, vagy klinikai vizsgálatban új generációs vagy más úton ható biológiai szerek. A nem világos sejtes szövettanú, illetve rossz prognózisú betegek temsirolimust kaphatnak (25), kisebb vizsgálatok és alcsoport analízisek alapján szóba jöhet sorafenib vagy sunitinib terápia. Irodalom 1. Escudier B, Eisen T, Porta C, et al. Renal cell carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2012;23: Ottó Sz, Kásler M. A hazai és nemzetközi daganatos halálozási és megbetegedési mutatók alakulása. A népegészségügyi programok jellegzetességei és várható eredményei. Magyar Onkológia 2005;49: Kroog GS, Motzer RJ. Systemic therapy for metastatic renal cell carcinoma. Urol Clin North Am 2008;35: Prasad SR, Humphrey PA, Catena JR, et al. Common and KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(1):7 13.

15 Maráz A, Szűcs M A veserákok gyógyszeres kezelése 13 uncommon histologic subtypes of renal cell carcinoma: imaging spectrum with pathologic correlation. RadioGraphics 2006;26: Mickisch GH, Garin A, van Poppel H, et al. Radical nephrectomy plus interferon-alfa-based immunotherapy compared with interferon alfa alone in metastatic renal-cell carcinoma: a randomised trial. Lancet 2001;358: Schmidinger M, Bellmunt J. Plethora of agents, plethora of targets, plethora of side effects in metastatic renal cell carcinoma. Cancer Treat Rev 2010;36: Jacobsen J, Grankvist K, Rasmuson T, et al. Expression of vascular endothelial growth factor protein in human renal cell carcinoma. BJU Int 2004;93: Tímár J, Kopper L, Bodrogi I. A világossejtes veserák célzott terápiája és molekuláris patológiai alapjai. Magyar Onkológia 2006;50: Willett CG, Boucher Y, di Tomaso E, et al. Direct evidence that the VEGF specific antibody bevacizumab has antivascular effects in human rectal cancer. Nat Med 2004;10: Varella L, Rini BI. Emerging drugs for renal cell cancer. Expert Opinion Emerging Drugs 2010;15: Jonasch E, Haluska FG. Interferon in oncological practice: review of interferon biology, clinical applications, and toxicities. Oncologist 2001;6: Milowsky MI, Nanus DM. Chemotherapeutic strategies for renal cell carcinoma. Urol Clin North Am 2003;30: Motzer RJ, Bacik J, Murphy BA, et al. Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2002;20: Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356: Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009;27: Schmidinger M, Arnold D, Szczylik C, et al. Optimizing the use of sunitinib in metastatic renal cell carcinoma: an update from clinical practice. Cancer Invest 2010;28: Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: Results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010;28: Sternberg CN, Hawkins RE, Wagstaff J, et al. A randomised, double-blind phase III study of pazopanib in patients with advanced and/or metastatic renal cell carcinoma: Final overall survival results and safety update. Europ J Cancer 2013;49: Motzer RJ, Hutson TE, Cella D, et al. Pazopanib versus suni tinib in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2013;369: Wittes J, Casper J, Schumann-Binarsch S, et al. Cor respondences to Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2013;369: Escudier B, Porta C, Bono P, et al. Patient preference between pazopanib (Paz) and sunitinib (Sun): Results of a randomized double-blind, placebo controlled, cross-over study in pts with metastatic renal cell carcinoma (mrcc). ASCO Annual Meeting Abstract CRA Yang JC, Haworth L, Sherry RM, et al. A randomized trial of bevacizumab, an anti-vascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med 2003;349: Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, doubleblind phase III trial. Lancet 2007;370: Escudier B, Szczylik C, Hutson TE, et al. Randomized phase II trial of first-line treatment with sorafenib versus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009;27: Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356: Motzer RJ, Escudier B, Tomczak P, et al. Axitinib versus so ra fenib as second-line treatment for advanced renal cell carcinoma: overall survival analysis and updated results from a randomised phase 3 trial. The Lancet Oncol 2013;14: Ljungberg B, Bensalah K, Bex A, et al. Guidelines on renal cell carcinoma. European Association of Urology pdf 28. Sorafenib EMEA alkalmazási előírás: europa.eu/docs/hu_hu/document_library/epar_-_product_ Information/human/000690/WC pdf 29. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renalcell carcinoma. N Engl J Med 2007;356: Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008;372(9637): Afinitor EMEA alkalmazási előírás: eu/docs/hu_hu/document_library/epar_-_product_ Information/human/001038/WC pdf KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(1):7 13.

16 4 AVAT/2013/P133, Lezárás dátuma: Avastin Hatóanyag: bevacizumab. Terápiás javallatok: kezelésére javasolt, fluoropirimidin-alapú kemoterápiával kombinálva. A bevacizumab paklitaxellel kombinálva javallt a me- egyéb VEGF inhibitor- illetve VEGF receptort célzó kezelésben. Adagolás: Az Avastin-t a daganatellenes szerek alkalmazásában Metasztatikus vastagbél- vagy végbélkarcinóma: Az Avastin javasolt adagja 5 mg/ttkg vagy 10 mg/ttkg 2 hetente egyszer, illetve 7,5 mg/ttkg vagy 15 mg/ttkg 3 hetente egyszer, intravénás infúzióban adva. A kezelést ajánlatos az alapbetegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatni. karcinóma: Az Avastin javasolt adagja 10 mg/ttkg 2 hetente egyszer vagy 15 mg/ttkg 3 hetente egyszer, intravénás infúzióban adva. A kezelést ajánlatos az alapbetegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatni. Nem-kissejtes elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatni. Az Avastin javasolt adagja 10 mg/ttkg, 2 hetente egyszer, intravénás infúzióban adva. A kezelést ajánlatos az alapbetegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatni. majd az Avastin-t monoterápiaként kell folytatni a betegség progressziójáig vagy legfeljebb 15 hónapig vagy elfogadhatatlan egyszer, intravénás infúzióban adva. A betegség kiújulásának kezelése: az Avastin karboplatinnal és gemcitabinnel kombinálva Az Avastin javasolt adagja 15 mg/ttkg 3 hetente egyszer, intravénás infúzióban adva. Ellenjavallatok: vagy más rekombináns humán vagy humanizált antitest iránti túlérzékenység. Terhesség. Mellékhatások: A leggyakoribb mellékhatások lehetnek: hipertenzió, fáradtság vagy asthenia, hasmenés és hasi fájdalom. A legsúlyosabb mellékhatások lehetnek: kialakulásának kockázata, hasonlóan bármely más, terápiás célból humanizált monoklonális antitestet tartalmazó infúzióhoz. Kiadhatóság: TB támogatás: *Fogyasztói ára (bruttó): Kérjük, tanulmányozza a részletes alkalmazási Irodalom: 2007;370: További információval rendelkezésére áll:

17 Révész J, Szánthó A Az epithelialis petefészekrákok gyógyszeres kezelése az első vonalban 15 AZ EPITHELIALIS PETEFÉSZEKRÁKOK GYÓGYSZERES KEZELÉSE AZ ELSŐ VONALBAN First-line treatment of epithelial ovarian cancer Révész János 1, Szánthó András 2 1 Borsod-Abaúj-Zemplén Megyei Kórház és Egyetemi Oktató kórház, Sugárterápiás és Klinikai Onkológiai Intézet, Miskolc 2 Semmelweis Egyetem, Általános Orvostudományi Kar, I. Sz. Nőgyógyászati Klinika, Budapest ÖSSZEFOGLALÓ A magyarországi onkológiai ellátás és gyógyszer-finanszírozás újrastrukturálódása a klinikai onkológusok intenzívebb részvételét vonta maga után a petefészekrákos betegek gyógyszeres terápiájában. A cikk célja nem csupán terápiás ajánlás megfogalmazása, hanem a terápia fejlődési ívének áttekintése, a mérlegelési szempontok, terápiás alternatívák bemutatása. Míg a méhnyakrák esetében a primer és szekunder prevenció eszközei magukban hordozzák az eradikáció lehetőségét, addig a petefészekrákok területén a műtéti technika és a gyógyszeres kezelések fejlődése eredményezheti a halálozás csökkenését. A szolid tumorok között sehol olyan részletesen nem vizsgálták a műtéti ellátás és a gyógyszeres terápia hatékonyságának összefüggését, mint ebben a témakörben, éppen ezért fontos kiemelnünk: csak a két terápiás entitás megfelelően összehangolt alkalmazása vezethet el a kívánt terápiás eredményhez. A gyógyszeres terápiában a 90-es évek végére kristályosodott ki: a standard kezelés a paclitaxel-carboplatin kombináció. Az alternatív citosztatikus kezelések intraperitonealis kezelés, tripletek nem hoztak átütő sikert. A dózisintenzív kezelés jó tolerálhatóság mellett javította a túlélési paramétereket, azonban a vizsgálati adatok további megerősítést igényelnek. Az előrehaladott és metasztatikus betegségben szenvedők számára válogatott esetekben mérlegelendő a neoadjuváns kezelés. Napjainkban markáns előrelépést az angiogenesisgátlás terápiás alkalmazása hozhat. A bevacizumab az első a célzott terápiák sorában, melyek mögött már újabb, angiogenezist befolyásoló hatóanyagok és prediktív biomarkerrel rendelkező terápiás eszközök állnak klinikai kutatási stádiumban. Kulcsszavak: petefészekrák, epithelialis, kemoterápia, elsővonalú SUMMARY The restructuration of Hungarian oncological attendance and medicinal financing resulted in the more intensive participation of clinical oncologists in the therapy of patients with ovarian cancer. The aim of the authors was not to define the taxative therapeutic recommendations, but to give an overview on the development of the therapy and to introduce the deliberation aspects and therapeutic alternatives. While the primary and secondary prevention have developed in case of cervical cancer with the possibility of eradication the improvement of surgical techniques and clinical oncological treatments may result in the decrease of mortality in ovarian cancer. It is important to emphasis that only the appropriately aligned application of the two therapeutic modalities can lead to the desired outcome. It has become clear by the end of the 90s, that paclitaxel-carboplatin combination is the standard chemotherapy against ovarian cancer. Alternative cytostatic treatments like intraperitoneal treatment and triplets were not breakthroughs. The dose intensive treatment increased the survival rates besides good tolerability, however the results require further confirmation. Neoadjuvant therapy should be considered in case of patients with advanced and metastatic disease in selected cases. Recently, therapeutic use of angiogenesis inhibition comes with significant improvement. Bevacizumab is the first of targeted therapies, and studies on the effectiveness of similar compounds are under way. Key words: ovarian cancer, epithelial, chemotherapy, first line A petefészek-daganatok onkológiai ellátása napjainkban különös jelentőségű. Népegészségügyi szempontból kiemelendő, hogy a női nemi szervi daganatok gyakoriságát Levelezési cím: dr. Révész János, B.A.Z. Megyei Kórház és Egyetemi Oktató kórház Sugárterápiás és Klinikai Onkológiai Intézet, 3501 Miskolc, Szentpéteri Kapu dr.revesz.janos@gmail.com, telefon: tekintve második, míg mortalitási adatait tekintve első a rákregiszter adatai alapján (1). Jelenleg nem rendelkezünk hatékony szűrőmódszerrel, és az ilyen irányú klinikai vizsgálatokban is a korai felismerést tűzik ki célul (2), mely eredményezheti a mortalitás csökkenését, azonban az incidenciát nem befolyásolja. A betegség kórlefolyása általában hosszú, melynek során több műtétre, szisztémás gyógyszeres kezelésre kerül sor, és ennek egy betegre vetített költségei magasak (3). A terápia stratégiája KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(1):15 21.

18 16 Gyógyszeres kezelés taktikai döntések sorozata: a műtét indikációjának és kiterjesztésének kérdése, a recidíva kritériumainak értelmezése, a helyes gyógyszerválasztás, a gyógyszerelés időbelisége, a kezelés kiszolgáltatásának minősége, az adaptív szupportáció folyamatos mérlegelést igényel, és csak a helyes dön té sek sorozata vezethet el a maximálisan elérhető ide jű minőségi életévekhez. Különös súllyal esik latba, hogy csak a műtéti ellátás és a gyógyszeres terápia körültekintő, gondos összehangolása hozhatja meg a beteg számára a legjobb terápiás eredményt (1. ábra), és ennek megvalósításában döntő, hogy a kezelés arra szakosodott centrumban történjék. Az elmúlt évtizedek, és napjaink gyakorlatában is betegeinket nőgyógyász on kológusok kezelik. Észlelhető a tendencia, hogy a gyógyító munkában, főként a szisztémás gyógyszeres kezelés területén, egyre inkább részt vesznek a klasszikus klinikai onkológia képviselői. A terápiát érintő döntéseknek interdiszciplináris konszenzuson kell ala pulniuk. Ennek kialakítása során új terápiás szemlélettel, új fogalmakkal szembesül az onkológus, mint intervallum laparotomia, műtéti optimalitás, citoredukció, platina szenzitivitás stb. A cikk célja annak áttekintése, hogy mit, miért, milyen Legfontosabb megállapítások A petefészek rosszindulatú daganata mint diagnózis népegész ségügyi szempontból kiemelt jelentőségű: a női nemi szervi daganatok gyakoriságát tekintve második, míg mortalitási adatait tekintve az első a rákregiszter adatai alapján. Nem áll rendelkezésünkre a betegség szűrésére, korai felismerésére populációs szinten alkalmazható módszer, ezért a túlélési adatok javulását a rendelkezésre álló terápiás eszközök optimális alkalmazása segítheti. A terápia stratégiája taktikai döntések sorozata, melyek helyessége a maximálisan elérhető idejű minőségi életévek záloga. Kü lö nös súllyal esik latba a műtéti ellátás és a gyógyszeres terá pia gondos összehangolása, azok minőségi kivitelezése, ez hoz hatja meg a beteg számára a legjobb terápiás eredményt ennek megvalósításában döntő, hogy a kezelés arra szakosodott centrumban történjék. A gyógyszeres kezelés bázisa továbbra is a posztoperatív pac litaxel-carboplatin doublet. Válogatott beteganyag esetében ennek alternatívája lehet az intraperitonealis kezelés, a dózisintenzív kezelés, a carboplatin-liposzomális doxorubicin kombináció, valamint a neoadjuváns kezelés. A posztoperatív kezelés mellőzése kizárólag FIGO I/a-b GI nem világos sejtes daganat esetében képezi megfontolás tárgyát. Előrehaladott és metasztatikus betegségben (FIGO III/b-IV) vál to zatlan életminőség mellett a standard kemoterápia bevacizumabbal történő kombinált alkalmazása jelentősen javítja a progressziómentes túlélést, ezért napjaink terápiás gyakorlatában ezt tekintjük megfelelő gyógyszeres kezelésnek. bizonyítékok, vizsgálati eredmények alapján tettünk, és teszünk a petefészek-daganatos betegek gyógyszeres te rápiájában. Azokat a klinikai vizsgálatokat, gyakorlati megfontolásokat emeljük ki, melyek leginkább segíthetik kollégáink munkáját. Terjedelmi okokból a témát két részre bontottuk: a je len írásunk a primeren diagnosztizált daganatok gyógy szeres terápiájával foglalkozik, míg a recidívák gyógyszeres kezelésére egy későbbi alkalommal térünk vissza (1. ábra). Citosztatikus terápia a primer ellátás során Napjaink terápiás gyakorlatának alapjait a platinavegyületek kulcsszerepének felismerése, valamint a paclitaxel petefészekrák indikációban történő regisztrációja alapozta meg (4). A GOG 111 vizsgálat történeti jelentőségű, melyben bizonyították, hogy a paclitaxel-cisplatin kombinációval kedvezőbb remissziós arány és progressziómentes túlélés (PFS) érhető el, mint a korábbi standard kezelést képviselő cyclophosphamid-cisplatin kombinációval. A klinikai vizsgálat során a betegek 70%-ánál igazolódott klinikai előny, a vizsgálati karon a PFS medián értéke elérte a 13 hónapot. A megszokott hematológiai mellékhatások mellett a tolerálhatóságot leginkább korlátozó tényező a cisplatinnak tulajdonítható nephrotoxicitás volt, ezért merült fel a kérdés, van-e lehetőségünk kevésbé toxikus platinavegyület alkalmazására a hatékonyság megőrzése mellett. A GOG 158 (5) vizsgálat eredménye igazolta, hogy a cisplatin helyettesítése a kevésbé nephro toxikus carboplatinnal, valamint a kezelés időtartamának csökkentése (24 vs. 3 óra) javítja a tolerálhatóságot, megőrzi a klinikai hatékonyságot, s a kezelés kivitelezése kevéssé megterhelő úgy a beteg, mint az ellátórendszer számára. Mindezek alapján a hámeredetű petefészekrákos be tegek primer kezelésének standard kemoterápiás pro tokollja a pac litaxel-carboplatin kombináció (6), melyet ma már bizonyos esetekben bevacizumabbal egészítünk ki (lásd később). Míg a kezelés indikálásának feltétele a patológiai diagnózis, valamint a korrekt staging (stádiummeghatározás), a maximális hatékonyság szorosan kapcsolódik a műtéti citoredukció mértékéhez. FIGO Ia és Ib stádium (G1) mellett kedvező a kórlefolyás akkor is, ha a műtétet nem követi kemoterápia 80%-ot meghaladó ötéves recidívamentes túlélés várható. Ezekben a korai stádiumokban is indokolt adjuváns kemoterápia végzése G2 vagy G3 differenciáltság, illetve világos sejtes (clear-cell) szövettani forma esetén (4, 6). A kemoterápiától történő eltekintés legalább olyan súlyú döntés, mint annak javallata. Éppen ezért a klinikai gyakorlatban célszerű második patológiai szakvélemény kikérése, a műtéti leírás gondos áttekintése, konzultáció a műtétet végző kollégával, a műtét előtti és utáni tumormarkerek rögzítése, értékelése. Mindezek figyelembevételével mond hatjuk el, hogy a legnagyobb gondosság KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(1):15 21.

19 III. relapszus II. relapszus I. relapszus Révész J, Szánthó A Az epithelialis petefészekrákok gyógyszeres kezelése az első vonalban 17 Platinamentes intervallum Primer kemoterápia paclitaxel+carboplatin Intervallum laparotomia Második vonalbeli kemoterápia, platinamentes protokoll Platina reindukció** Primer radikális Sebészeti tumor-redukció Szekunder sebészeti Tumor-redukció Sebészeti tumorredukció kísérlete (palliatív beavatkozások részeként) Randomizáció Endokrin terápia? (Tamoxifen) Primer remisszió Szekunder remisszió Tercier remisszió hónapok 1. ábra. A petefészekrák hosszú távú kezelésének stratégiája. (Forrás: Hernádi Zoltán: Nőgyógyászati Onkológia, Therápia Kiadó p A szerző engedélyével átvéve.) elvét szem előtt tartva állítottuk fel vagy mellőztük a kemoterápia indikációját. A korábbiakban jelzett, nagyon korai stádiumoktól eltekintve, mai terápiás gyakorlatunk alapját képezi a standard hat ciklus paclitaxel-carboplatin kezelés (paclitaxel 175 mg/m 2 és carboplatin AUC 5-6, 21 naponként ismételve, intravénás gyógyszerbevitel). A hatékony és immáron biztonságos standard kezelési modell kialakítását követően a hatékonyság fokozása volt a cél. Az útkeresés négy irányban folytatódott tovább: a dózisintenzitás fokozása, intraperitonealis kezelés, tripletek vizsgálata, valamint új platinatartalmú kombinációk kipróbálása. A dózisdenzitás és dózisintenzitás izgalmas, ám sok esetben félreértésre okot adó kérdés (7, 8). A dózisdenz kezelések esetében az adott hatóanyag kemoterápiás ciklusidőtartamra kiszolgáltatott összdózisa nem vál to zik, azonban az adagolás particionáltan, több dó zisegységben töténik. Ennek célja a hatóanyag-csúcs koncentráció és ezzel a toxicitás csökkentése úgy, hogy a hatóanyag terápiás vérszintje tartósan a te rápiás ablakban legyen. Klinikailag elsődlegesen a mellékhatások gyakoriságának és súlyosságának csök kenését, másodlagosan a hatékonyság javulását várjuk. A dózisintenzív kezelések kialakítása általában a dózisdenz kezelések tapasztalatain alapul. Ennek során már megnövelt az összdózis, megtartva a dózisdenz kezelés időbeni adagolási rendjét. Célja, hogy a korábban optimalizált mellékhatásprofil mel lett a kezelés hatékonysága maximális legyen. Az epithelialis petefészekrákok dózisintenzív kezelésére vonatkozó releváns vizsgálat a JGOG Ebbe primeren diagnosztizált, kemoterápiában korábban nem részesült, FIGO II IV stádiumú betegeket vontak be, és annak protokollja szerint a standard kar klasszikus paclitaxel+carboplatin kezelését hasonlították össze a carboplatin AUC 6, 3 hetente + paclitaxel 80 mg/m 2 hetente, azaz ciklusonként három alkalommal történő adagolási formával. Fontos megjegyezni, hogy ezzel a paclitaxel összdózisa ciklusonként 175 mg/m 2 -ről 240 mg/m 2 -re növekedett. A protokoll alkalmazása megnövelte a primer remisszió időtartamát 17,2 hónapról 28 hónapra a hagyományos kezelésben részesült kontrollcsoporthoz képest (9). A ké sői követési adatok alapján az ötéves túlélésben is szignifikáns különbség mutatkozott a vizsgálati kar előnyével: 58,7% vs. 51,1% (10). Az alcsoport-analízis sze rint a kezelés előnye csak azon betegek esetében érvényesül, akiknél a primer műtét során a hasban 1 cm-nél nagyobb daganatreziduum maradt vissza. A mellékhatások vonatkozásában mindössze két tényező, az anaemia és a fáradékonyság volt gyakoribb a dózisintenzív kezelés során. A dózisdenzitás vonatkozásában nem rendelkezünk hasonlóan nagy esetszámú prospektív vizsgálati adattal, szükséges volna megerősítő vizsgálatok elvégzése kaukázusi populáció esetében is. Mindezek ellenére az Amerikai Egyesült Államokban standard kezelésként alkalmazzák, amit az európai centrumok is egyre gyakrabban mérlegelnek. Fontos meg jegyezni, hogy a kezelés indikáción kívüli, off label a paclitaxel vonatkozásában, ezért a közlemény írásának időpontjában csak előzetes engedélyeztetést követően van lehetőség annak alkalmazására. További értékes adatokat szolgáltat majd az MITO 7 vizsgálat, melyben mindkét hatóanyag dózisintenzív alkalmazását hasonlítják össze a standard kemoterápiával. További alternatíva a standard kezelés kiegészítése harmadik citosztatikus hatóanyaggal. Természetesen ebben az irányban is történtek vizsgálatok (GOG 887, GOG 0182, AGO-OVAR 9), azonban a toxicitási paraméterek kedvezőtlen változása mellett nem sikerült érdemben fokozni a hatékonyságot (11). Új platinabázisú kombinációk a front line terápiában: 2005-ben a NICE az epithelialis petefészekrákok plati- KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(1):15 21.

20 18 Gyógyszeres kezelés namentes, második vonalban történő kezelésére arany standardként fogadta el a pegilált liposzomális doxorubicin alkalmazását, és alig egy évvel később a Calypso vizsgálatban már igazolták a platinakombináció hatékonyságát a recidívák esetén. Az MITO2 kétkarú, prospektív, randomizált, fázis III. vizsgálat célja a car bo platin és a pegilált liposzomális doxorubicin (PLD) kombinációjának első vonalban történő alkalmazása, a hatékonyság és a tolerálhatóság összehasonlítása a standard carboplatinpaclitaxel kezeléssel. A vizsgálatba 810 újonnan diagnosztizált, I/c-IV stádiumú beteget vontak be. Az elsődleges végpont mely a non-inferioritás volt a progressziómentes túlélés vo nat kozásában teljesült: a standard karon ez az érték 16,8 hónapnak, a vizsgálati karon 19 hónapnak adódott. A teljes túlélés a standard karon 53,2 hónap, a vizsgálati karon pedig 61,6 hónap, míg az objektív válaszadási ráta a standard karon 59% vs. 57% volt. A toxicitás vonatkozásában a leglényegesebb különbség a két kar között a hematológiai mellékhatások területén mutatkozott. A standard karon az anaemia 4%-os, a vizsgálati karon 10%-os gyakorisággal fordult elő, a thrombocytopenia 2%, illetve 16%, mindkét esetben a különbség szignifikánsnak adódott. A nem hematológiai mellékhatások közül a bőrtoxicitás gyakoribb volt a pegilált-liposzomális doxorubicin alkalmazásakor (2%, vs. 0%), míg a neurotoxicitás a standard kezelésnél 3%-ban fordult elő, a vizsgálati karon ez 0,3% volt. Bár a vizsgálat igazolta az új készítmény non-inferioritását, a hematológiai mellékhatások miatt első vonalban továbbra sem változott a standard. Mégis felmerül a kérdés, hogy kiknél gondolkodjunk pegilált liposzomális doxorubicin-carboplatin kombináció al kalmazásán. Olyan, főként korai stádiumú betegek esetében képezheti megfontolás tárgyát, ahol az esetleges várható neuropathiás szövődmények fokozott súllyal esnek latba például életvitelük szempontjából, vagy a már megkezdett kezelés során a paclitaxellel szemben intolerancia, gyógyszerallergia észlelhető. Az intraperitonealis gyógyszerbevitel alapját farma ko - kinetikai megfontolások, elsősorban az intravénás adagolás hiányosságai teremtették meg. Mind a se bészeti, mind a gyógyszeres ellátásban a klinikus szá mára a legnagyobb kihívást és egyben a legtöbb ku darcélményt a peritonealis metasztázisok ellátása jelenti. A peritonealis gyógyszerbevitel, melynek során a hatóanyag direkt kontaktust képez a tumorsejttel, elvileg fokozhatja a hatékonyságot. Másik megfontolási szempont a hematológiai toxicitás kérdése, melynek mérséklődését ugyancsak vártuk az intraperitonealis (ip.) adagolástól. Jelenleg több olyan tanulmány ismert, melyek eredményei alapján a standard kezeléssel szem ben mind a teljes túlélés, mind a progressziómentes intervallum kedvezőbb és a halálozás kockázatát 20-25%-kal csökkentette az ip. alkalmazás a klasszikus kezelésekhez viszonyítva (12 15), azonban a toxicitás jelentős fokozódása mellett. A hatékonyságbeli előny a várakozásokkal ellentétben a kis (1 cm alatti) daganatreziduummal operált betegek esetében érvényesült. Elsősorban a kezelés technológiájának nehézsége, az állandó porttal kapcsolatos problémák miatt a kezelési metodika nem honosodott meg Európában, de az Amerikai Egyesült Államokban válogatott esetekben viszonylag gyakran élnek vele. Az ip. kemoterápia biztató formája az intraoperatív kezelés, melyet gyakran hyperthermiával kombinálnak. Ennek bővebb tárgyalásától eltekintünk, ám a jövő terápiás lehetőségei között, erősen szelektált beteganyag esetében feltétlenül szá mon kell tartanunk. Neoadjuváns kezelés a primer ellátásban Az előrehaladott petefészek-daganatok ellátásában egyértelmű cél, hogy az elsődleges sebészi beavatkozás ma ximális citoredukcióra törekedjen. Még rendkívül jó operatív eredményekkel rendelkező intézetek esetében is az optimális citoredukció mértéke 40 70% között mozog (16). A primer ellátás talán legkritikusabb kérdése, hogy: mi történjen azokkal a betegekkel, akiknél részben teherbíró képességük, részben a tumor státusa nem teszi lehetővé a teljes műtéti tumorredukciót. Az ő esetünkben jelenthet megoldást a neoadjuváns ke zelés, majd az intervallum lapa rotomia végzése és ezt követően a kezelés komp lettálása. Vajon a primeren maximális citoredukcióban részesülő betegek vagy pe dig a neoadjuváns kemoterápiát követően intervallum laparotomián áteső betegek esetében jobbak-e a túlélési paraméterek, érdemes-e egy elsődleges műtét során vállalni a műtét kiterjesztéséből adódó szövődményeket? Vergote és mtsai (16) 670 III/c. vagy IV. stádiumú, epithelialis petefészekrákos beteg kórtörténetét vizsgálták pros pek tív módon. A vizsgálatban primeren se bészeti beavatkozáson átesett betegek vettek részt, akiknél azonban csak 41,6%-ban sikerült optimális nyílt hasi műtétet végezni. A szuboptimális műtétből adódóan a betegek 58,4%-ánál három ciklus kemoterápiát követően ismételt műtéti beavatkozás, maximális citoredukció, majd további három ciklus kemoterápia történt. A vizsgálat során a két betegcsoportban összehasonlították a műtéti szövődmények előfordulásának gyakoriságát, valamint a betegség progressziójáig eltelt időt. Az ered mények alapján az derült ki, hogy a műtéti szövődmények aránya lényegesen nagyobb volt az elsődlegesen szuboptimálisan operált betegek esetében. A nyolcéves követés alatt a két betegcsoport között nem találtak érdemi különbséget sem a kiújulásig eltelt időtartam, sem a teljes túlélés vonatkozásában. A jelenleg csak kongreszszusi előadásokban ismertetett előzetes adatok, úgy tűnik, megerősítik a neoadjuváns terápia helyét az epithelialis petefészek-daganatos beteg ellátásában. Várjuk a Chorus (neoadjuváns kezelés és műtét vs. primer műtét és kemoterápia) és a Rosia (bevacizumab neoadjuváns alkalmazása) vizsgálatok eredményeit. Valószínű, hogy fontos szemléletbeli változás előtt állunk: míg eddig a primer műtét optimalitását helyeztük előtérbe, napjainkban a primer ellátás op ti malitásáról kell beszélnünk. Hogyan érhetjük el a legjobb életminőség mellett a legnagyobb arányban, hogy az elsődleges ellátás tumormen- KLINIKAI ONKOLÓGIA 2014;1(1):15 21.