Újabb eredmények a pajzsmirigy kórtanában (TSH receptor) Balázs Csaba Budai Irgalmasrendi Kórház MTA 2005

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "Újabb eredmények a pajzsmirigy kórtanában (TSH receptor) Balázs Csaba Budai Irgalmasrendi Kórház MTA 2005"

Elvira Barnané
8 évvel ezelőtt
Látták:

1 Újabb eredmények a pajzsmirigy kórtanában (TSH receptor) Balázs Csaba Budai Irgalmasrendi Kórház MTA 2005

2 A pajzsmirigy nem immun immun eredetű betegségei

3 Basedow-Graves kór Struma Hyperthyreosis Infiltrativ ophthalmopathia (TAO) Pretibialis myxoedema

6 Hisztológiai és cytológiai kép B-G kórban

7 Definició: a Basedow-Graves kór olyan szervspecifikus autoimmun betegség, amelyet a következők jellemeznek (Amino et al, 1999): Jellegzetes klinikai kép: az autoimmun hyperthyreosis struma szemtünetek (TAO) pretibialis myxoedema A betegség létrejöttében meghatározóak a TSH-receptor (TSH-R) elleni autoimmun humorális és celluláris folyamatok (Th1-Th2 "shift"): TSH-R elleni stimuláló antitestek TSH-R elleni blokkoló antitestek egyes celluláris markerek, amelyet a Th1, ill. Th2 sejtek aktiválódására utalnak

meghatározóak a TSH-receptor (TSH-R) elleni autoimmun humorális és celluláris folyamatok (Th1-Th2 "shift"): TSH-R elleni

9 Thyroxine (T4)

10 A pajzsmirigy hormonjai

11 A pajzsmirigy komponensei, autoantigénjei Thyreoglobulin TPO (thyroid peroxidase) NIS (natrium jód symporter) TSH-receptor (TSH-R) Dejodináz

12 The Sodium-Iodide Symporter

15 TSH receptor gén

16 G-protein receptorok

17 TSH, FSH, LH, HCG phylogenesise

20 A TSH-R felépítése

21 Molecular structure of TSH-receptor (Davies T, 2005)

22 TSH-TSH-R interactions

23 TSH-receptor vedlés ( shedding ) A TSAb fő kötődési helyei (epitópjai) Levedlett A alegység

25 A TSH receptor elleni antitest, mint TSH elleni anti-iditípus antitest acinus sejt TSH-R TSH acinus sejt TSH -elleni antitest(ab1) anti-tsh elleni antitest =TSH-R elleni antitest (ab2)

26 Binding of anti-tsh receptor antibodies to CHO cells transfected by human TSH receptor

27 Binding of anti-tsh receptor antibodies to CHO cells transfected by human TSH receptor (Balázs Cs et al.2002)

28 Binding of anti-tsh receptor antibodies to CHO cells transfected by human TSH receptor

29 Binding of anti-tsh receptor antibodies to CHO cells transfected by human TSH receptor

30 Types of anti-tsh-r antibodies (Davies T, 2005)

31 Az MS-1 TSH-R elleni monoklonális antitest hatásának vizsgálata a) Az MS-1 monoklonális antitest kötődése a TSH-R-ral transzfektált CHO sejtekhez (vonal) és a nem specifikus kötődés (szaggatott vonal) (b) CHO-TSH-R-ral transzfektált sejtek aktivitása (camp produkció) MS-1 emelkedő koncentrációja jelenlétében. Signifikáns stimuláció (kétszeresnél magasabb camp szint emelkedés) volt kevesebb, mint 10 ng/ml MS-1 jelenlétében.

32 TSH-induced desensitization in TSH receptor transfected CHO cells (Farid et al, 2000) 100 camp (pmoles/10 cells Control 1h TSH stimulation 16h TSH inc.+ 1h TSH stim 0

33 A TSH-R elleni autoimmun folyamat elvileg 2 alapvető okra vezethető vissza: A TSH-R mutációja miatt megváltozik a receptor immunogenitása? A TSH-R-ral szemben csökken az immuntolerancia (a "természetes autoimmunitás" változik )?

35 TSH-R mutációinak fő típusai

36 Következtetés: A TSH-R 241 eltérő mutációját analizálva egyik esetben sem lehetett a TSH-R-ral szemben autoantitest termelődést kimutatni, tehát: az autoimmun folyamat nem a TSH-R immunogén struktúrájának megváltozására vezethető vissza.

37 A TSH-R-ral szembeni immuntolerancia csökkenése visszavezethető: HLA-DR expresszió formái cytológiai anyagban kezeletlen betegekben kezelt betegekben Az IFN-gamma által kiváltott HLA-DR expressió A Graves IgG által indukált HLA-DR expressió A humán thyreocyta kultúrákban az IFNgamma és a Graves IgG által indukált HLA-DR expresszió befolyásolása Metothyrinnel

38 HLA antigének szerepe Basedow- Graves kórban (Stenszky et al., 1985) HLA B8 RR: 3.8 HLA DR3 RR:4.8 B8-DR3 RR: 16.7 (ophthalmopathiára számítva) HLA B8-DR3 és az Ir gén(ek) potenciális kapcsolata?

39 Cluster analizis B-G kórban (Balázs Cs. et.al. 1996)

40 MHC-expression in thyrocytes from Graves thyroid gland

41 MHC II expression on thyrocytes in patient with Graves disease after treatment

42 A Metothyrin hatása a thyreocyták IFN-gamma és Graves IgG-vel kiváltott HLA-DR expressziójára ( Balázs Cs. et al. 2001) Egészséges humán thyreocyták (HLA-DR sejtek %-ában) Tápfolyadék 3.7±4.4 Gamma-IFN (100 U/ml) 39.8±19.5 Gamma-IFN (100 U/ml) + Metothyrin (10 mm) 34,1±16,1 ( n.s.) Graves IgG (2 mg/ml) 58.6±13.9 Graves IgG (2 mg/ml) + Metothyrin (10 mm) 23.4±13.2 ( p<0,01)

43 Experimental model in BALBc mice for Graves'disease (Ludgate 2000) TSH-R MHC II TSH-R+ MHC II Anti-TSH-R antibodies none none detected+ hyperthyroid ism

44 Polymorphism of TSH-R (Kaczur V et al, 1999)

45 TSH-R gén 1. exonjának vizsgálata (Kaczúr V. et al. Mol Genet Metab 78: ) Vizsgálatainkat:101 BG kóros és 163 kontroll egyénben végeztük Az A 253 (CCC/ACC, P52T) mutáns allél 8,9 %ban (heterozigóta formában) fordult elő a betegekben és 7.9%-ban az egészségesekben Konklúzió: az A253 polimorfizmusnak nincs klinikai jelentősége

46 TAO (Pajzsmirigybetegséggel társult orbitopathia) Proptosis Chemosis Coniunctivitis Diplopia Keratitis Amaurosis

48 TSH-receptor kimutatása (in situ hibridizációval) pajzsmirigy külső szemizom szívizom vázizom

49 Az infiltrativ ophthalmopathia, a dohányzás, a HLA B8/DR3 antigének közötti összefüggés vizsgálata (N= 98) 40 betegek száma CigB8DR3 dohányzik nem dohányzik HLA B8+/DR3+ HLA B8-/DR3-0

50 Y kromoszóma kimutatása XX kariotípusú anya pajzsmirigyében (FISH) Az Y kromoszóma zöld Az X kromoszóma vörös

51 Hypothetical mechanism by which fetal cells modulate AITD postpartum

53 Diagnosztikai lehetőségek

54 131 J scintgigraphia B-G kórban Fokozott, egyenletes, diffúz jódtárolása

55 Ultrahang vizsgálat B-G kórban Diffúz hypoechogén pajzsmirigy

56 Color-Doppler kép B-K kóros beteg pajzsmirigyében Fokozott artériás vérellátás, keringés

57 (

58 A TSH receptor elleni stimuláló és blokkoló antitestek kimutatásának lehetőségei Humán pajzsmirigy membrán szelet sejttenyészet Sertés pajzsmirigy szelet membrán sejttenyészet FRTL-5 sejtek tenyészete TSH-receptorral transzfektált CHO sejtek tenyészete

59 Dose-response curves for TSH stimulated camp accumulation in TSH-R -CHO cells pmoles camp (% of control) CHO cells TSH-R transfected CHO cells 200 0

60 camp (pmol/well) Dose-response curves of camp production in TSH-R CHO cells stimulated by btsh and Graves' IgG

61 Terápia lehetőségei és módjai

63 A Basedow kór kezelésének lehetséges új útjai Stop and replace kezelési elv Nagy dózisú immunglobulin kezelés (TSH-receptor elleni antitest megkötése?) Immunizálás: TSH-R epitópjait hordozó vakcinával a TSH-R elleni antitest képződésének gátlása, ill. nem stimuláló, hanem neutrális, vagy blokkoló antitestek produkciója

Hasonló dokumentumok

Az ophthalmopathia autoimmun kórfolyamatára utaló tényezôk Bizonyított: A celluláris és humorális autoimmun folyamatok szerepe.

Az ophthalmopathia autoimmun kórfolyamatára utaló tényezôk Bizonyított: A celluláris és humorális autoimmun folyamatok szerepe. szemizom, retrobulbaris kötôszövet, könnymirigy elleni autoantitestek exophthalmogen