Az immunológia alapjai (2015/2016. II. Félév) Előadó: Kövesdi Dorottya

Átírás

1 Az immunológia alapjai (2015/2016. II. Félév) Előadó: Kövesdi Dorottya

2 Kórokozók ellen kialakuló immunválasz és vakcináció

3 Az immunválasz kialakulása és lezajlása patogén hatására

4

5 Az influenza A vírus járványt, ill. pandémiát okozó altípusainak megjelenése az1900 asévektől as

6

7 A sejt közötti térben és a sejten belül élő és szaporodó kórokozók ellen kialakuló védekezési mechanizmusok

8 A kórokozó tulajdonságai meghatározzák az antigén prezentáció módját és az adaptív immunválasz fő mechanizmusait

9 T limfociták polarizációja

10 A polarizált T sejtek által termelt citokinek szerepe a Mycobacterium leprae vel való fertőzés hatására kialakuló kórképekben Lepromatosus: bőrben, nyálkahártyákon, zsigerekben képződő daganatszerű ű sejtszaporulatok (ún. granulomák, lepromák). A beteg váladékaival nagy számban ürítheti a kórokozókat, járványügyi szempontból ezért ez a forma a legjelentősebb. Tuberculoid: a bőr foltos elszíneződése és érzéketlenné válása, perifériás idegrendszeri bénulások, szövetelhalások, a végtagok, az arc megcsonkulása a jellemző. A tuberculoid formában a kórokozó a beteg váladékaiban ritkán mutatható ki.

11

12 Az immunológiai védettség kialakításának módjai

13 TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK TOLERANCIA TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK, TOLERANCIA ÉS AUTOIMMUNITÁS

14 TÚLÉRZÉKENYSÉGI REAKCIÓK Bizonyos esetekben az immunrendszer nem megfelelő módon reagál az idegen anyagra, és túlérzékenységi vagy hiperszenzitivitási reakció jön létre. Ez a kóros aktivitás az esetek többségében gyulladás kialakulásához, és ennek következtébenk a szövetek roncsolásához áh vezet. Ilyen folyamatot számos antigén kiválthat, és a reakció intenzitása egyénenként jelentősen változhat. A túlérzékenységi reakciók az ugyanazzal az antigénnel való másodszori (ill. többszöri) találkozás eredményeként alakulnak ki. Szinte bármelyik szerv érintett lehet; így pl. az emésztőrendszer, az ízületek vagy a központi idegrendszer, de leggyakrabban a bőrésa tüdő a túlérzékenységi reakciók kialakulásának színhelye.

15

16 Az I es típusú vagy azonnali túlérzékenységi (allergiás) reakció Az allergia tipikusan sok tényező által meghatározott, ún. multifaktoriális kórkép, amit az egyén genetikai adottságai mellett immunrendszerének állapota, valamint a környezeti tényezők egyaránt jelentős mértékben befolyásolnak. Az allergia multifaktoriális kórkép Régi tapasztalat, t t hogy az allergiára való hajlam, az atópia kialakulását nagymértékben befolyásolják öröklött tényezők. Az atópia létrejöttében számos olyan gén vehet részt, melyaz antigénprezentáció, az IgE izotípusváltás, Th2 irányú polarizáció, ill. a hízósejt aktiválás folyamatait szabályozza.

17 news/patient advice/articles/2015/07/30/peanutallergy prevention introduce infants early and often

18

19 Keresztreakciók A folyamat alapját nagyon leegyszerűsítve a tolvajkulcs effektushoz lehet hasonlítani. Minden zárba, áb elvileg l egyedi kulcs jó csak. A kulcs az allergén, a zár az antitest, és ha az ajtó kinyílik, mert a kulcs sikeres volt, akkor kilkl kialakul az allergiás reakció. kióa keresztreakció k során nem a zárhoz készített, de szerkezetileg nagyon hasonló kulcs képes kinyitni az ajtót, és ezzel előidézi az orális allergiás szindrómát. Részletek: ollenallergiasok keresztreakcioja novenyi eredetu taplalekokkal reactivity

20 Az azonnali típusú túlérzékenységi reakció kialakulásának k lá á k mechanizmusa A leggyakrabban a nyálkahártyával y borított felületeken keresztül a szervezetbe jutó allergént az APC k a CD4+ T sejteknek prezentálják, melyek aktiválódnak, és Th2 limfocitákká differenciálódnak. iálód Ezek a segítő T sejtek részben közvetlen kapcsolat, részben az általuk termelt citokinek (IL 4, IL 13) révén vesznek részt a B sejtek IgE termelő plazmasejtté való alakulásában. Az allergénspecifikus IgE a szervezet szöveteiben jelen lévő hízósejteknek és a bazofil granulocitáinak nagy affinitású IgE kötő FcεRIéhez kötődik, de nincs káros reakció. A2. allergénexpozíció során, az antigén keresztköti ezeket a receptorokat, ami a sejtek aktiválását és degranulációját eredményezi. A fölszabaduló mediátor anyagok a különböző célsejtekre (simaizom, endotél, eozinofil, idegsejtek, trombociták stb.) hatva okozzák az allergiás reakciók jellegzetes tüneteit (tüsszögés, könnyezés, viszketés, ödémás duzzanat stb.).

21

22 Az I es típusú túlérzékenységi reakció megnyilvánulási formái A lokalizált anafilaxis során az allergén bejutásának helyszínén alakul ki a túlérzékenységi reakció, és csupán a célszövetre/szervre korlátozódik. (szénanátha (allergiás rhinitis), asztma, ételallergia és az atopiás dermatitisz.) A hízósejt aktiváció hatása különböző szövetekben Szisztémás anafilaxiás reakció azokban a ritka esetekben alakulhat ki, ha az allergén a vérkeringésbe kerül (pl. rovarcsípéssel, vagy gyógyszer gyors felszívódása). Az allergiás reakciónak ez a súlyos formája az egész szervezet érinti. Az esetenként fatális klinikai képet súlyos sokk uralja, ami a hirtelen nagymennyiségben felszabaduló TNFα hatására jön létre. Túlélés esetén a lokális anafilaxia tünetei (csalánkiütés, tüdővizenyő, asztma) alakulnak ki.

23 Az allergiás reakció gátlásának lehetséges beavatkozási pontjai Hiposzenzibilizálás (deszenzibilizálás). Az egyre növekvő dózisban adagolt allergén az immunrendszert túlérzékenységi reakció közvetítésére nem képes IgG izotípusú ellenanyagok termelésére készteti, ezek az antitestek semlegesítik az allergént, és így az már nem képes hízósejtekhez és bazofil granulocitákhoz kötődni. monoklonális ellenanyagok Na kromoglikátokat tartalmazó spray antihisztamin készítmények szteroidok alkalmazása gyulladás gátlása

24 A II es típusú, ellenanyag közvetített túlérzékenységi reakciók mechanizmusa A II es típusú reakciót a különböző sejtekhez, szövetekhez valamint az extracelluláris mátrixhoz kötődő IgG és IgM izotípusú antitestek idézik elő. Ezek az Ig k az esetek többségében autoantitestek, ritkábban idegen anyag ellen termelődő, de a saját struktúrákkal keresztreagáló ellenanyagok. Az antigén lehet a célsejt valamely membránkomponense, vagy pl. sejthez kötődő gyógyszer bomlástermék is. A sejtfelszíni antigénnel reagáló ellenanyagok aktiválhatják a komplementrendszert vagy kiválthatják az ADCC (Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity) reakciót, ami a target pusztulásához vezet.

25 Újszülöttek hemolitikus betegségének kialakulása

26 Transzfúziós reakció a nem megfelelő donorból származó, inkompatibilis vér átömlesztésekor jön létre, amikor a recipiens szervezetében a donor vörösvérsejtjeivel reagáló ellenanyag van jelen, és ez kötődik az eritrocitákhoz. Az újszülöttek hemolitikus betegsége akkor jön létre, ha a fejlődő magzat vörösvérsejtjei immunizálják az anya szervezetét. Ez leggyakrabban az Rh (D) antigének esetében történik meg, ha Rh (D) negatív anyában Rh (D) pozitív magzat fejlődik. Az ilyenkor termelődő IgG izotípusú ellenanyagok átjutnak a placentán, és a következő, szintén Rh (D) pozitív magzat vörösvérsejtjeit károsítják. Ez a hemolitikus reakció megelőzhető a veszélyeztetett anya szervezetébe juttatott anti RhD ellenanyag segítségével (Rh profilaxis). Számos kóros autoimmun folyamat során az immunrendszer túlzott működése vezet súlyos szövetroncsoláshoz, mint pl. a vesegyulladással járó Goodpasteure szindróma esetében, amikor a veseglomerulus alapmembránja ellen termelődik ellenanyag. A gyulladás kilklááté kialakulását és a környező ő sejtek pusztulását átaz antitest t és az aktivált komplementfaktorok kt k közvetítésével kötődő neutrofil granulociták idézik elő. A myasthenia gravis esetében az idegsejtről az izomsejtre történő neurotranszmissziót blokkolják az acetilkolin receptorhoz kötődő autoantitestek és így gátolt a természetes ligandum kötődése és a sejt funkciója. A Graves betegség során a TSH receptorhoz kötődő antitest serkentheti a pajzsmirigy A Graves betegség során, a TSH receptorhoz kötődő antitest serkentheti a pajzsmirigy epitélsejtjeinek hormontermelését és hipertireózis alakulhat ki.

27 Auto antitestekáltalkiváltottii es típusú reakció

28 III astípusú túlérzékenységi reakció Az ún. szérumbetegség jelenséget von Pirquet írta le 1911 ben, emberek diftériatoxin elleni passzív immunizálása kapcsán. Megfigyelte, hogy az immunizált i áltlovak szérumának első ő alkalommal l l való beadása után kb. 1 héttel, majd a következő oltások után egyre rövidebb időn belül ízületi gyulladás, láz alakult ki a toxin ellenes szérummal beoltott embereken, valamint kiütések jelentek meg a bőrön. Hamarosan kiderült, hogy a tüneteket a ló szérumfehérjéi és az ellenük az emberi szervezetben termelődő ellenanyagok által létrehozott immunkomplexek okozzák. A szérumbetegség a III. típusú reakció szisztémás megnyilvánulása, és annak a következménye, hogy az ellenanyag képződés megindulásakor nagy mennyiségű antigén van jelen a keringésben. Ilyenkor antigéntúlsúlyban oldódó immunkomplexek képződnek, amelyek nem eliminálódnak a keringésből. Lerakódnak a szervezet különböző ő helyein hl (pl. az erek falában), fláb ahol a komplementrendszer aktiválása kiálá következtében gyulladás alakul ki, és szövetkárosító folyamatok indulnak meg.

29 Immunkomplexek által okozott szövetkárosodás folyamata III as típusú reakció Ha az opszonizált target olyan méretű, amelyet a fagocita nem képes bekebelezni (pl. endotélium), akkor a sejtaktiválás eredményeként a környezetbe ürülnek az enzimek, amelyek a környező szövetet roncsolják. Ez a frusztrált fagocitózis. Az immunfolyamatok során keletkező, de különböző okok miatt a keringésből nem eliminálódó immunkomplexek aktiválják a komplementrendszert, a granulocitákat és a trombocitákat. A folyamat során gyulladáskeltő mediátorok (pl. C5a, C3a) és vazoaktív aminok keletkeznek, amelyek növelik az erek falának áteresztőképességét. Ennek következtében immunkomplexek és trombociták rakódnak az endotélsejtek közé, ami további komplementaktiválást és az odatoborzott neutrofil granulociták általi frusztrált fagocitózist eredményez. Mindez gyulladás kialakulásához vezet.

30 Számos autoimmun beteg szervezetében detektálható a kóros folyamatot kiváltó antigén antitest komplex. Immunkomplex által okozott betegség, pl. a szisztémás lupusz eritematózusz (SLE) is, melynek során a vesekárosodást főként DNS anti DNS komplexek okozzák. Egy másik kórkép, ké a több artériát egyidejűleg érintő ő gyulladás (polyarteritisnodosa) l i i d esetében a hepatitisz B vírussal való fertőzést követően kialakuló komplexek az ütőerekben rakódnak le, és ez által okoznak vaszkulitiszt. Szintén fontos szerepük van az immunkomplexeknek az ízületek gyulladásával járó reumatoid artritisz (RA) kialakulása során. Ezek a folyamatok állatkísérletekben az Arthus reakcióval, reakcióval az immunkomplex által közvetített vaszkulitisz lokalizált formájával modellezhetők. Ennek során az előzetesen immunizált állatba szubkután oltják az antigént. Az oltás helyén kialakuló immunkomplexek a kis artériák falában lerakódnak, és gyulladást, majd a környező szövetek elhalását okozzák. Hasonló folyamatot válthatnak ki a légzéssel a szervezetbe kerülő antigének (penészgomba, állati ürülék stb.) is. Ilyenkor az immunkomplexek a tüdő alveolusainak felszínén alakulnak ki, és ott okoznak gyulladást. Az immunkomplexek eltakarításában (immuncomplex clearance) a Az immunkomplexek eltakarításában (immuncomplex clearance) a komplementrendszer a vörösvérsejtekkel és a makrofágokkal (elsősorban a máj Kupffer sejtjeivel) alapvető szerepet játszik.

31 IV es típusú túlérzékenységi reakció Robert Koch figyelte meg először, hogy ha Mycobacterium tuberculosissal fertőzött emberek bőrébe a kórokozóból származó, tisztított fehérjepreparátumot oltott, akkor lokális gyulladás alakult ki. Később kiderült, hogy számos antigén indukálhat ilyen tuberkulinreakciót. A Listeria monocytogenes, a Leishmania simplex, a Herpes simplex, a variola, a kanyaróvírus és a Candida albicans mellett számos kontakt antigén (pl. szerves oldószerek, egyes ritkafémek) is hasonló hatású. Ellentétben az I III as reakciótípusokkal, ennek a folyamatnak a kialakulása több, mint 12 óráig tart, ezért nevezik késői típusú hiperszenzitivitási (Delayed Type Hypersensitivity DTH) reakciónak is. Fontos különbség az előző típusokhoz képest az is, hogy ezt a reakciót nem ellenanyagok, hanem aktivált sejtek közvetítik. ATh1 sejteket, amelyik ebben a folyamatban részt vesz T DTH sejteknekk kis nevezik. A DTH reakciók közé sorolható a kontakt hiperszenzitivitás, a tuberkulin típusú reakció, valamint a granulóma kialakulásátkísérő, súlyos következményekkel járó folyamat, ami különösen lassan, nap alatt alakul ki.

32 A késői típusú túlérzékenységi reakció során az antigén a szenzibilizált Th1 sejteket aktiválja. Az ezekből a limfocitákból felszabaduló citokinek IL 2, IFNγ, TNFβ elsősorban a makrofágoknak a reakció helyszínére történő vonzásában és aktiválásában játszanak szerepet. A 2 3 nap alatt kialakuló folyamat során felszabaduló litikus enzimek a környező szöveteket roncsolják. Az intracelluláris paraziták és baktériumok elleni védekezésben alapvetően fontos ez a reakció. Ezekkel a patogénekkel szemben ugyanis az ellenanyag és más humorális faktorok hatástalanok, mivel nem jutnak el a sejten belül élősködő kórokozókhoz. A Th1 sejtek által aktivált, fokozott fagocitotikus tulajdonsággal rendelkező, és megnövekedett mennyiségű enzimet termelő makrofágok kazonban képesek k elpusztítani a kórokozót.

33 A Th1 sejtek által aktivált makrofágok szövetkárosító hatásúak. A IV es típusú reakció során az antigén által szenzibilizált Th1 (T DTH ) sejtek aktiválják a makrofágokat, melyek szövetkárosító anyagokat bocsátanak ki.

34 A granulóma kialakulása és szerkezete A Th1 sejtek által közvetített hosszan tartó túlérzékenységi reakció csomószerű képlet kialakulásához vezet. A késői típusú túlérzékenységi (DTH DelayedType Hypersensitivity) reakciót okozó anyag vagy mikroba körül kialakuló granulómában a Th1 sejtek mellett nagy számban találhatók a limfocitákból fölszabaduló limfokinek hatására aktiválódó makrofágok. E tóbbi k é tű több ú Ez utóbbiak nagyméretű, több magvú óriás sejtekké összeolvadva szinciciumot képeznek, magukba zárva a kórokozót.

35 A bőr túlérzékenységi reakciója kontakt dermatitisz kialakulásának mechanizmusa A bőr túlérzékenységi reakcióját kióját kontakt kt dermatitisz számos ágens előidézheti. Gyakori a különböző szerves anyagok yg (pl. terpentin, formaldehid), a kozmetikumok alapját képező anyagok, fémek (pl. nikkel), egyesnövények anyagai (pl. borostyánfélék, kankalin) által okozott reakció. A legtöbb esetben a kis molekulatömegű hatóanyag a bőrbe jutva, annak fehérjemolekuláihoz (pl. albumin) kötődik. Az így kialakuló komplexet a Langerhans sejtek felveszik, és a szenzibilizált T sejteket aktiválják. A fölszabaduló citokinek a már ismertetett reakciókat eredményezik.

36 Tolerancia és autoimmunitás

37 Az immunológiai tolerancia Az antigén által előidézett, az adott antigénre nézve fajlagos válaszképtelenséget jelent. A toleranciát kiváltó antigént megkülönböztetésül az immunválaszt kiváltó immunogéntől tolerogénnek is nevezzük. Az immunrendszer érése során, a mikrokörnyezeti antigének hatására a saját struktúrák túlnyomó többségével szemben tolerancia alakul ki. Ha regulációs zavar vagy egyéb ok miatt nem jön létre, vagy a már kialakult tolerancia megszűnik, autoimmun folyamat, esetleg autoimmun betegség keletkezhet. A tolerancia kialakulásában többféle mechanizmus is részt vehet. Ezek közül a legfontosabbak: Klonális deléció. (Irreverzíbilis folyamat, programozott sejthalál). Receptor átszerkesztés ( receptor editing, másodikgénátrendeződési lépés). Anergia (immunológiai érzéktelenség, visszafordítható folyamat, nagy antigén dózis alkalmazása) Klonális ignorancia. A B és a T sejtek olyan állapota, amelyben az antigén nagyon kis koncentrációja vagy az autoantigén kis affinitású kötődése a felismerő receptorhoz nem vezet sejtaktivációhoz, de apoptózist vagy anergiát sem vált ki. Immunológiai szuppresszió (visszafordítható, a gátló faktorok kiiktatásával).

38 A tolerancia kialakulásának és fenntartásának mechanizmusai

39 Immunológiailag privilégizált szövetek sérülése autoimmun válaszhoz Az immunológiai tolerancia szempontjából a szervezet ún. genetikai sajátja nem egyezik meg az immunológiai saját fogalmával. Erre példa a szemlencsefehérje, amely (tokba zártsága miatt) az egyedfejlődés során nem érintkezik az immunrendszerrel, következésképpen tolerancia sem fejlődik ki vele szemben. Másik példa az emésztőrendszer bakteriális flórája, amely genetikai értelemben nem tekinthető sajátnak sajátnak, de az egészséges szervezet mégis toleráns vele szemben. A kialakult toleranciának egy további következménye a vércsoportantigénekre specifikus ellenanyagok megjelenése (a bélflórát alkotó baktériumok a vércsoportantigénekkel azonos szénhidrátkomponenseket hordoznak).

40

41 Autoimmunitás a saját antigénekkel szemben kialakuló immunválasz Az autoimmun betegségek világszerte elöl járnak a morbiditási és mortalitási statisztikákban. Java részük nehezen gyógyítható vagy éppen gyógyíthatatlan, mivel a kóros folyamatot megindító autoimmun válasz általában nem állítható le, és a kérdéses autoantigén, éppúgy, mint az adott betegségre hajlamosító tényezőksemiktathatókki. Abetegségfőként viszonylag fiatal felnőtteket érint, amiért különösen nagy a társadalomra háruló gazdasági teher. A problémát súlyosbítja, hogy a terápiás beavatkozások többnyire az autoimmun betegség okozta szervi károsodásokat, és nem magát az autoimmun folyamatot befolyásolják. Az öröklött tényezők patogenetikai jelentősége miattremélhető, hogy az autoimmun betegségek genetikai i hátterének kjobb megismerése előbb utóbb (különösen, ö ha egy gén károsodására visszavezethető formáról van szó) oki terápia kidolgozására is lehetőséget ad.

42

43 pinterest.com

44

45 Az autoimmun betegségek olyan kórképek, amelyek kialakulásában a szervezet saját struktúráit (szöveteit, sejtjeit) jj )pusztító krónikus gyulladási folyamat dominál. A kóros autoimmun folyamatok célpontja a szervezet szinte bármely szerve, szövete lehet. Attól függően, hogy a kóros folyamat egyetlen szervet vagy pedig az egész szervezetet érinti, szervspecifikus, illetőleg szisztémás autoimmun betegségekről beszélünk, de a két csoport között gyakori az átfedés. Az emberben előforduló autoimmun betegségekre általánosságban jellemző, hogy: 1. a patomechanizmusban több tényező játszik szerepet (multifaktoriális), 2. a betegség kialakulásában elsődleges szerepük van a genetikai faktoroknak, 3. de fontosak a környezeti tényezők is, 4. a betegség általában krónikus lefolyású, és nem befolyásolja a reproduktív képességet, így családon belül az örökletes tényezők következtében halmozottan fordulhat elő.

46

47 A saját struktúrákkal szemben kialakuló tolerancia áttörésének módjai

48

49 Collagen induced arthritis_mouse model