Az IL-17-gátlás legújabb eredményei

Átírás

1 Az IL-17-gátlás legújabb eredményei Nagy György Budai Irgalmasrendi Kórház HALADÁS A REUMATOLÓGIA, IMMUNOLÓGIA ÉS OSTEOLÓGIA TERÜLETÉN ÁPRILIS 12. DANUBIUS HEALTH SPA RESORT HELIA Dokumentum lezárásának dátuma: P3 engedély száma: HU

2 Nyilatkozat Az előadást a Novartis Hungária Kft. támogatta. Az előadás tartalma az előadó eredményeit és önálló szakmai álláspontját tükrözi és nem tekinthető a Novartis Hungária Kft. részéről közzétett szakmai vagy egyéb tájékoztatásnak vagy állásfoglalásnak. A megemlített termékek használatakor a hatályos alkalmazási előírás az irányadó.

3 A biológiai terápiák eltérő sejteket céloznak meg a gyulladásos folyamatokban Secukinuma b Ixekizumab Brodalumab Bimekizuma b Tocilizmab, Sarilumab Canakinumab; Anakinra; Rilonacept Her M, Kavanaugh 3 A. Alterations in immune function with biologic therapies for autoimmune disease. J Allergy Clin Immunol. 2016;137(1):19 27

4 Th17-sejtek felfedezése IL-17 és Th-17 jellemzése IL-17 és Th-17 néhány betegségben IL-17 blokkolás

5 Th17-sejtek felfedezése IL-17 és Th-17 jellemzése IL-17 és Th-17 néhány betegségben IL-17 blokkolás

6 : IL-12 és IL-23 szerepe az autoimmunitásban, új Th sejtcsoport Genotype Th1? CIA? IL-12/23 p40 -/- NO NO IL-12p35 -/- NO YES IL-23p19 -/- YES NO p35 p40 IL-12 (heterodimer composed of p35 and p40 subunits) p19 p40 IL-23 (heterodimer composed of p19 and p40 subunits) 1. IL-12p40 deficient mice were developed and found to be resistant to collageninduced arthritis (CIA), an autoimmune disease model 1 2. IL-12p35 deficient mice were not resistant to autoimmune disease 1 3. Discovery that IL-12 p40 subunit is shared with a new cytokine, IL-23, a heterodimer composed of p40 and p19 subunits 2 4. IL-23p19 deficient mice were protected from development of CIA 1 demonstrating IL-23, and not IL-12, promotes a new T cell population that drives autoimmune inflammation 3,4 1. Murphy C et al. J Exp Med. 2003;198: ; 2. Oppmann B et al. Immunity. 2000;13: ; 3. Langrish C et al. J Exp Med. 2005;201: ; 4. Waite JC, Skokos D. Int J Inflam. 2012;2012:

7 2005: IL-23 új, Th1/2 től eltérő CD4 T-sejtek differenciálódását indukálja, Th IL17 sejtek A Th IL-17 ből egy nyomdahiba miatt lemadadt az IL, így lett Th17

8 Az IL-23 szerepe a TH-17 sejtek differenciálódásában 1. Following antigen presentation by dendritic cells and exposure to specific cytokines, naïve T-cells differentiate into Th1, Th2, or Th17 effector cells Thymocytes STAT6 GATA- 3 IL-12 Naïve CD4 + T cell IL-4 IL-4R Iwakura Y et al. J Clin Invest. 2006;116: Park H et al. Nat Immunol. 2005;6: Harrington LE et al. Nat Immunol. 2005;6: IL-2 IL-12R STAT1 STAT4 T-bet Th1 IL-23 IL-1B, IL-6 STAT6 GATA-3 Th2 2. IL-23 promotes the development of an IL-17-producing CD4+ helper T-cell subset IFN-γ, TNF IL-4 IL-5 IL-13 TGF-β1 IL-10 TGF-β1 IL-23R RORc Th17? FoxP3 CD25 IL-17A IL-17F IL-6 TNF-α IL-22 IL-21 Treg 3. Tregs suppress the differentiation and effector function of Th1 and Th2 cells. The effects of Tregs on Th17 cells are unknown

9 Th17-sejtek felfedezése IL-17 és Th-17 jellemzése IL-17 és Th-17 néhány betegségben IL-17 blokkolás

10 Az IL-17 A számos immunsejtben termelődik Macrophágok 1 Hízósejtek 2 T sejt és egyéb Neutrophilek 2 veleszületett Cytotoxic (CD8) Th17 sejt 3 lymphoid sejt 7 T sejt 4 IL-17A Veleszületett Egyéb IL-17A expresszáló immunsejtek Szerzett Natural killer sejtek 3 Natural killer T sejtek 3,4 Eosinophilok 5 CD4 + lymphoid szövet serkentő szerű sejtek 6 1. Onishi R, Gaffen S. Immunology. 2010;129: ; 2. Lin A et al. J Immunol. 2011;187: ; 3. Miossec P et al. N Engl J Med. 2009;361: ; 4. Weaver C et al. Annu Rev Immunol. 2007;25: ; 5. Molet S et al. 2001;108: ; 6. Takatori H et al. J Exp Med. 2008;206:35-41; 7. Sutton CE et al. Eur J Immunol. 2012;42:

11 Az IL-17A pleiotrop hatása Célsejt típusa IL-17A Macrofág, dendritikus sejt Endothel sejt Fibroblast Osteoblast* Osteoclast* Chondrocyte Keratinocytes Products IL-1 TNF IL-6 CRP MMP9 IL-6 MMPs IL-6 Chemokines Growth factors MMP1, 3, 13 RANKL Chemokines Osteoclastogenesis RANKL IL-1 MMP1, 2, 3, 9 IL-6 inos Chemokines *Effects of IL-17A on osteoblast/osteoclast interactions are not completely understood. CRP, C-reactive protein; IL, interleukin; MMP, matrix metalloproteinase; RANKL, receptor-activated nuclear factor κb ligand. Adapted from Miossec P et al. N Engl J Med. 2009;361: ; Onishi R, Gaffen S. Immunology. 2010;129: ; Kotake S et al. J Bone Miner Metab. 2012;30: ; Iwakura Y et al. Immunol Rev. 2008;226: IL-6 kemokinek Anti-microbial peptides Ki67 (pproliferáció)

12 IL-17A jelátvitel Inflammation Neutrophil and T cell migration IL-17A Growth factors Chemokines IL-17RC IL-17RA Pro-inflammatory cytokines SEFIR Expression of proinflammatory genes Act1 TRAF6 TAK1 TRAF6 Act1 Cytoplasm mrna NF-kB and Nucleus other transcription factors Ivanov S, Lindén A. Trends Pharmacol Sci. 2009;30:95-103; Gaffen S. Nature. 2009;9: ; May M. Nat Immunol. 2011;12:

13 Gyulladásos sejtek ROR-γt expresszió IL-17, IL21, IL22 termelés Th17-sejtek IL-17 proteinek, IL-17A F Két, diszulfid híddal összekötött monomer IL-17A IL-17A homodimer IL-17F IL-17F homodimer IL-17A IL-17F heterodimer RA-ban a szérum és a synovialis folyadék IL-17 szintje magasabb mint arthrosisban IL-17 szerepe ismert Osteoclast differenciálódásban Synovialis szövet proliferációban Proinflammatorikus citokin termelődés CV rizikó IL-17C IL-17C homodimer 1. Kolls JK & Lindén A. Immunity. 2004; 21(4): Miossec P & Kolls JK. Nat Rev Drug Discov. 2012; 11(10): Kirkham BW et al. Immunology. 2014; 141(2): IL-17E IL-17E homodimer Th17-sejt szabályozó: Bélflóra Magas zsírtartalmú ételek Magas sótartalmú ételek 4. Martin DA et al. J Invest Dermatol. 2013; 133(1): Alunno A Med Inflamm 2015 ID Burkett PR et al JCI 2015; 125;

14 Th 17 sejtek RA-ban és PsA ban (RORC qpcr ) Increased RORC expression was observed in RA and PsA derived naive T cells compared to healthy donors T naive T naive T memory Count T memory Healthy RA E. Baricza et al. Front.in Immun PsA Anti-human ROR gamma PE

15 Th-17 differenciálódás, IL-17A és IL-22 termelés E. Baricza et al. Front.in Immun Tukey HSD and AOV test, R programme, Stm. = anti-cd3, anti-cd28 and CAB

16 Th17-sejtek heterogenitása A Th17 T sejtek kis része gyulladáscsökkentő IL-10 et termel IL17 A mellett AhR és alacsony IL-23R kifejeződés jellemző a nem patogen Th17 sejtekre Wu X, Tian J and Wang S (2018) Insight Into Non-Pathogenic Th17 Cells in Autoimmune Diseases. Front. Immunol. 9:1112. doi: /fimmu

17 Th17-sejtek felfedezése IL-17 és Th-17 jellemzése IL-17 és Th-17 néhány betegségben IL-17 blokkolás

18 IL-17 hiány és fertőzések Gene mutations and polymorphisms affecting the Th17 pathway in humans Mutant STAT3, 1 DOCK8 1 and TYK2 1 Mutant CARD9, 1-3 Dectin-1, 1-3 STAT-3, 3 IL-12Rβ1, 1,2 MST1, 1 STAT1 1,4 Mutant IL-17RA 3,5-8 and mutant IL-17F 3 Autoantibodies against IL-17A and IL-17F 2 Markedly reduced Th17 cell function Hyper IgE syndrome (HIES) 1 S. aureus Fungal infections Candida infections (chronic mucocutaneous candidiasis [CMC]) 1-4 K. pneumoniae 5 B. anthracis 6 M. bovis BCG 7 S. aureus 3,8 C. albicans 3 1. Lilic D. Curr Opin Microbiol. 2012;15: ; 2. Puel A et al. J Exp Med. 2010;207: ; 3. Puel A et al. Science. 2011;332:65-68; 4. van de Veerdonk FL et al. N Engl J Med. 2011;365:54-61; 5. Ye P et al. J Exp Med. 2001;194: ; 6. Garraud K et al. Infect Immun. 2012;80: ; 7. Gopal R et al. Eur J Immunol. 2012;42: ; 8. Cho JS et al. J Clin Invest. 2010;120: CMC in patients with autoimmune polyendocrine syndrome type I 2

19 The IL-23/IL-17 Pathway Plays a Central Role in Joint Inflammation, Skin Inflammation, and Enthesitis Blood/lymphoid tissue Th1 Th17 Th22 T cell differentiation Enthesis IL-23 Entheseal cell IL-6 IL-17A IL-22 CXCL1 INFLAMMATION Skin Th1 Th17 Th22 IFN-γ TNF-α IL-17 IL-22 Keratinocytes INFLAMMATION Synovial fibroblasts IL-15 Joint Mast cell Th17 IL-17 Macrophages Osteoblasts Synovial fibroblasts IL-1, IL-6 TNF RANKL M-CSF IL-34 Osteoclasts 1. Miossec P, et al. Nat Rev Drug Discov. 2012;11:763 76; 2. Braun T, Zwerina J. Arthritis Res Ther 2011;13:235; 3. Johnson-Huang LM, et al. Dis Model Mech. 2012;5:423 33; 4. Sherlock JP, et al. Nat Med. 2012;18: ; 5. Romero-Sánchez C, et al. Clin Exp Rheumatol. 2011;29:828 34

20 Th17-sejtek felfedezése IL-17 és Th-17 jellemzése IL-17 és Th-17 néhány betegségben IL-17 blokkolás

21 Secukinumab tartós hatékonyság és radiológiai progresszió gátlás SPA-ban a betegek közel 80%-ban nem volt radiológiai progresszió Braun J et al Secukinumab shows sustained efficacy and low structural progression in ankylosing spondylitis: 4-year results from the MEASURE 1 study. Rheumatology (Oxford) Dec 19. doi: 1

22 PsA, secukinumab FUTURE II vizsgálat Psoriatic Arthritis Disease Activity Score (PASDAS) -Physician and patient global VAS assessment -physical component score (PCS) of the SF-36-66/68 joints count, (SJC66/TJC68) -enthesitis/dactylitis -CRP Remission: PASDAS score 1.9 LDA: 1.9 < PASDAS score < 3.2 MoDA: 3.2 PASDAS score < 5.4 HDA: PASDAS score 5.4 Coates LC et al FUTURE 2 study group. Secukinumab provides sustained PASDAS-defined remission in psoriatic arthritis and improves health-related quality of life in patients achieving remission: 2-year results from the phase III FUTURE 2 study. Arthritis Res Ther Dec 7;20(1):272.

23 PsA, secukinumab adherencia Oelke KR, et al 2019 Mar 26. doi: /cer [Epub ahead of print] PubMed PMID:

24 Secukinumab és IBD Schreiber S et al: Ann Rheum Dis Apr;78(4):

25 Összegzés Th17-sejtek első leírása IL-17 és Th-17 IL-17 különböző kórképekben IL-17 blokkolás és IBD

26 Köszönöm a figyelmet!