PLAZMAFEREZISSEL KEZELT GUILLAIN-BARRÉ SZINDRÓMÁS BETEGEK KLINIKAI ÉS DIAGNOSZTIKUS SAJÁTOSSÁGAI Peregovits Nóra Debreceni Egyetem Klinikai Központ Általános Orvostudományi Kar Témavezetők: Prof. Dr. Soltész Pál DE KK Belgyógyászati Intézet, Intenzív Osztály és Terápiás Aferezis Részleg Dr. Boczán Judit DE KK Neurológiai Klinika A kutatás a TÁMOP 4.2.4.A/2-11-1-2012-0001 azonosító számú Nemzeti Kiválóság Program Hazai hallgatói, illetve kutatói személyi támogatást biztosító rendszer kidolgozása és működtetése konvergencia program című kiemelt projekt keretében zajlott. A projekt az Európai Unió támogatásával, az Európai Szociális Alap társfinanszírozásával valósul meg. TÁMOP 4.2.4.A/2 11 1 2012 0001
Bevezetés A Guillain-Barré szindróma (GBS) akut autoimmun betegség, amely a perifériás idegek és gyökök érintettsége miatt alakul ki. A GBS ritka betegség, melynek incidenciája Európában 0,6-2,4 eset/100 000 lakos/év. A GBS minden korosztályt érinthet, férfiakban kissé gyakrabban (1,25:1) fordul elő. Az esetek körülbelül 60 70%-ában gastrointestinalis vagy felső légúti infekciót követően 1 3 héttel jelentkeznek az első tünetek, leggyakrabban az alsó végtagokon, ritkábban a felső végtagokon tapasztalt gyengeség. Az ascendáló típusú bénulás gyors progressziója figyelhető meg, súlyos esetben a légző-, illetve bulbáris izmokat és az alsó mozgató agyidegeket is érinti a folyamat. Felléphet hirtelen légzésbénulás, illetve az autonóm idegrendszer instabilitása miatt kialakulhatnak súlyos szívritmuszavarok és tensio ingadozás is. A tünetek progressziója általában 1 3 hétig tart, majd egy rövid stagnálás után a betegek többségénél megindul a regeneráció. Bár az esetek jelentős részében hónapok alatt teljes gyógyulás várható, a betegek körülbelül 20%-ánál maradványtünetek, elsősorban mozgáskorlátozottság figyelhető meg. Az esetek 25%-ában az akut szakban gépi lélegeztetés válik szükségessé, a betegség mortalitása 5 10%. A heterogén klinikai szindróma négy megjelenési formája különíthető el: Acut inflammatoricus demyelinisatios polyradiculoneuropathia (AIDP), Acut axonalis motoros neuropathia (AMAN), Acut motoros és sensoros neuropathia (AMSAN), Miller-Fisher szindróma (MFS). Európában és Észak-Amerikában leggyakrabban az esetek közel 90%-ában AIDP figyelhető meg, az AMAN, AMSAN és a MFS variánsok jóval ritkábban fordulnak elő. Ezzel szemben Ázsiában az AMAN variáns az esetek 60 80%-át adja. A betegség kialakulásában az alábbi pathogéneknek tulajdonítanak szerepet: Campylobacter jejuni, Cytomegalovírus, Epstein-Barr vírus, Mycoplasma pneumoniae, Haemophilus influenzae. Megfigyelték továbbá, hogy influenza elleni vakcinációt, műtéti beavatkozást, terhességet követően is kialakulhat GBS. Az egyes altípusok hátterében különböző fertőző ágenseknek és auto-antitesteknek tulajdonítanak kóroki szerepet. Az egyes kórokozók eliminálására termelődött antitestek keresztreakciója következik be a perifériás idegeken expresszálódó, nagyfokú heterogenitást 2
mutató gangliozid struktúrákkal. AMAN esetében elsősorban a Campylobacter jejuni kóroki szerepe emelhető ki. A fertőző ágens felszínén a lipopolysaccharid (LPS) részen olyan epitóp található, mely szerkezetileg nagyon hasonlít a perifériás motoros idegek axolemmáján expresszálódó GM1, GM1b, GD1a és GalNAc-GD1a gangliozidokhoz. Az MFS kialakulásában is a Campylobacter jejeuni fertőzésnek tulajdonítanak szerepet. A kórokozó ellen termelődött antitestek a nervus oculomotorius, nervus trochlearis és a nervus abducens paranodalis myelin részletén található GQ1b típusú gangliozid molekulákhoz kötődnek, ami az MFS-ben jellemző ophthalmoplegia kialakulását fogja eredményezni. Az AIDP esetében még nem azonosították azt a gangliozid molekulát, amihez kötődnek az antitestek, feltételezhető azonban, hogy a perifériás idegek Schwann-sejtjein vagy a myelinhüvelyen expresszálódó molekulákról van szó, így magyarázható lenne az AIDP-ben jellemző demyelinizáció. A GBS diagnosztikájában a részletes anamnézis felvétele, a klinikai tünetek és a kórlefolyás alakulásának nyomon követése kiemelt fontosságú. Emellett a liquormintában jellegzetes sejt-fehérje disszociáció (közel normális sejtszám mellett emelkedett fehérje koncentráció) utal GBS-ra. Az altípusok egyértelmű elkülönítéséhez elektroneurográfiás vizsgálat (ENG) szükséges, így azonosítható a károsodás demyelinizációs, illetve axonális jellege, továbbá a motoros és szenzoros idegek érintettsége. Emellett vizsgálható a gangliozid ellenes antitestek (GM1IgM, GM1IgG, GD1bIgM, GD1bIgG, GQ1bIgM, GQ1bIgG) jelenléte. A terápia alapját a plazmaferezis (PF) kezelés és intravénás immunglobulin (IVIG) adása jelenti. Ezen két eljárás első vonalbeli terápiának számít, hatékonyságukat összehasonlítva nem találtak szignifikáns különbséget. A szteroid terápia nem bizonyult eredményesnek a GBS kezelésében, így sem önmagában, sem kombinált kezelés részeként nem indokolt az alkalmazása. Súlyos esetekben intenzív osztályos ellátás, gépi lélegeztetés válhat szükségessé. Enyhébb és súlyosabb lefolyású esetekben egyaránt indokolt a rendszeres fizioterápia végzése, mely hosszútávon elősegítheti a betegek teljes felépülését. Az IVIG hatásmechanizmusa rendkívül összetett. A GBS kórlefolyását feltételezhetően az antitestek neutralizációja, a macrophagok Fc receptoraihoz kötődés, illetve a gyulladásos mediátorok (cytokinek, chemokinek) inaktivációja révén befolyásolja. 3
A nemzetközi szakirodalom alapján a világ számos országában az IVIG-et alkalmazzák első vonalbeli terápiás kezelésként. Hazánkban döntően financiális okok miatt, a plazmaferezis után használnak IVIG-et a súlyos vagy terápiarezisztens esetekben, egyéni elbírálás alapján. A plazmaferezis hatékonysága a betegség pathomechanizmusában szerepet játszó gangliozid ellenes antitestek keringésből történő eltávolításán alapszik. A DE KK Belgyógyászati Intézet Intenzív Osztályán és Terápiás Aferezis Részlegén 30 éve végeznek plazmaferezis kezeléseket, regionális központként kiemelt fontosságú szerepet vállalva a plazmaferezist igénylő betegek ellátásában. Ebben az időszakban összesen 5921 plazmaferezis történt, ebből 891 kezelést GBS miatt végeztek. A kezeléseket 1992-től kezdődően két Baxter Fenwall CS 3000 Plus típusú, folyamatos üzemű sejtszeparátorral végezték, majd 2007-től Spectra Optia és Medtech gépeket helyeztek üzembe. A protokollnak megfelelően kezelésenként 35 45 ml/tskg plazma került eltávolításra. A betegek klinikai állapotától függően a kezelési sorozatok 1-12 plazmaferezisből álltak, az átlagosan eltávolított plazma mennyisége 15212,5 ml volt. A kezelések során az antikoagulálás ACD-vel (acid citrát dextróz), a plazmapótlás Gelifundol (kolloid) és krisztalloid infúzióval történt. Az onkotikus nyomás fenntartását biztosítandó, eltávolított literenként 20 g albuminpótlásra került sor. Az esetek döntő többségében perifériás vénán keresztül végezték a kezelést, a betegek körülbelül 10%-ánál volt indokolt centrális véna kanülálása. Anyagok és módszerek Célunk az elmúlt 10 évben a DE KK Belgyógyászati Intézet Intenzív Osztályán és Terápiás Aferezis Részlegén GBS miatt plazmaferezisben részesült betegek teljes dokumentációjából kigyűjtött adatok összesítése és feldolgozása volt. Eredményeinket a nemzetközi szakirodalomban leírt megfigyelésekkel kívántuk összehasonlítani. Célkitűzéseink között szerepelt az egyes terápiás eljárások hatásának vizsgálata a különböző altípusú esetek lefolyására. 4
Jelen tanulmányban a betegek kórtörténetét a GBS első tüneteinek megjelenésétől a plazmaferezis kezelések végéig, az intenzív osztályról történő elbocsájtás időpontjáig rögzítettük. Vizsgálatunkból kizárásra kerültek azok a betegek, akiknek nem készült ENG vizsgálata vagy ennek eredménye nem állt rendelkezésünkre, mivel ennek hiányában a GBS altípusa nem határozható meg. Kizárásra kerültek azok a páciensek is, akiknél a kezdeti tünetek alapján GBS-t véleményeztek, a későbbiek folyamán azonban a GBS diagnózisát elvetették. A betegdokumentációk és vizsgálati eredmények felhasználásával adatbázis készült, melyben az alábbi, kiemelt fontosságú adatok kerültek rögzítésre: kor, nem, GBS altípus (AMAN, AMSAN, AIDP, MFS), felvételi- és elbocsájtási státuszok a Hughes-skála alapján, kórelőzmény (infekció, oltás, tumor, autoimmun betegség, műtéti beavatkozások), bevezető tünetek, a betegség lefolyásának az alakulása, terápiás beavatkozások (plazmaferezis, intravénás immunglobulin), az első plazmaferezis kezelésig eltelt idő, plazmaferezis kezelések száma, az alkalmazott terápia esetleges mellékhatásai, egyéb gyógyszeres kezelések, lélegeztetés időtartama, fennálló krónikus betegségek, képalkotó vizsgálatok, diagnosztikus eljárások (liquormintavétel, ENG, gangliozid ellenes antitestek kimutatása) és ezen vizsgálatok eredménye. Eredmények A kizárási kritériumok figyelembe vételével 64 plazmaferezis kezelésben részesült beteg, 36 férfi (56,25%) és 28 nő (43,75%) került a vizsgálatunkba, átlag életkoruk 50,5±17,3 (SD) év volt. A betegek nem- és korösszetétele a nemzetközi szakirodalomban leírtaknak megfelelően alakult. 5
Az esetszámok évek és hónapok szerinti megoszlását vizsgálva esetünkben is jellemző volt a nemzetközi szakirodalomban is leírt egyenlőtlen eloszlás, mely a betegség infekciózus háttérével hozható összefüggésbe. Az esetek többsége a tavaszi-, illetve a téli hónapokban került diagnosztizálásra (1. és 2. ábra). 90 80 Kezelések száma (darab) 70 60 50 40 30 20 10 0 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 Évek 1. ábra. A GBS miatt végzett plazmaferezis kezelések száma évenként feltüntetve. Esetszám (darab) 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Január Február Március Április Május Június Július Augusztus Szeptember Október November December Hónapok 2. ábra. A 2003 2013 közötti időszakban észlelt esetek hónapok szerinti megoszlása. 6
A GBS kialakulását megelőzően a betegek 56%-ánál zajlott infekció vagy oltást kaptak a tünetek megjelenése előtt. 19 esetben (29,7%) felső légúti infekció, 11 betegnél (17,2%) gastrointestinalis fertőzés, két páciensnél lázas állapot szerepelt az anamnézisben. Egy esetben kullancs encephalitis elleni, két páciensnél influenza elleni vakcináció történt a GBS kialakulását megelőző 30 napon belül. Szerológiai vizsgálattal igazolt CMV fertőzés egy esetben került diagnosztizálásra. Egy betegnél súlyos cholecystitis miatti laparoscopos cholecysectomia, míg egy kismamánál sectio caesarea után alakult ki GBS (1. táblázat). Felső légúti infekció 19 Gastrointestinalis infekció 11 Láz 2 CMV infekció 1 Cholecystectomia 1 Sectio caesarea 1 1. táblázat. A GBS kialakulását megelőzően fennálló fertőzések és műtéti beavatkozások megoszlása. ábra): Az egyes altípusokhoz tartozó esetszámok megoszlása a következőképpen alakult (3. Akut inflammatorikus demyelinizációs polyradiculopathia (AIDP): 30, Akut motoros és szenzoros neuropathia (AMSAN): 20, Akut axonális motoros neuropathia (AMAN): 9, Miller-Fisher szindróma (MFS): 5 eset. 8% 14% 31% 47% AIDP AMSAN AMAN MFS 3. ábra. Az egyes altípusok előfordulási gyakorisága. 7
A vártnál nagyobb számban fordult elő az AMSAN és AMAN variáns. Ennek hátterében a fertőző ágensek heterogenitása, az antigének szerkezetbeli különbségei állhatnak. Döntően ezek a tényezők befolyásolják a termelődő antitestek, ezáltal a keresztkötésben részt vevő gangliozid molekulák felépítését, meghatározva ezáltal a kialakuló GBS altípusát. A DE KK Regionális Immunológiai Laboratóriumában összesen 6 betegnél (9,3%) történt gangliozid ellenes antitest (GM1IgM, GM1IgG, GD1bIgM, GD1bIgG, GQ1bIgM, GQ1bIgG) vizsgálat, közülük 5 AIDP és 1 AMSAN altípusba tartozott. Egyik esetben sem került kimutatásra gangliozid ellenes antitest. A liquor mintákban a GBS-re jellemző sejt-fehérje disszociáció az esetek 71%-ában volt igazolható, 16%-ában nem volt kimutatható. A betegek 13%-ánál nem végeztek liquor vételt, így a sejt-fehérje disszociáció jelenléte nem volt megítélhető. A betegek állapotának súlyosságát és a kórlefolyás alakulását a Hughs-féle stádiumbeosztás alapján osztályoztuk: 0: Tünetmentes, 1: Enyhe tünetek, a beteg képes futni, 2: A beteg önállóan sétál 5 métert, 3: A beteg segédeszközzel vagy segítséggel sétál 5 métert, 4: A beteg ágyhoz kötött vagy kiültethető, 5: Lélegeztetést igénylő beteg, 6: Halál. A plazmaferezis kezelésre történt felvételkor a betegek 73,5%-a önellátásra képtelen állapotban, túlnyomó többségük (63%) a Hughes-skála szerinti 4-es stádiumban volt (4. ábra). 8
9% 8% 19% 2-es stádium 3-as stádium 4-es stádium 5-ös stádium 64% 4. ábra. A betegek felvételekor rögzített Hughes-stádiumok megoszlása. A plazmaferezis kezeléseket követően rögzítésre kerültek az elbocsájtási stádiumok (5. ábra). A betegek 64%-a önellátásra képes állapotban (Hughes-skála szerinti 1, 2 vagy 3-as stádium) került elbocsájtásra az intenzív osztályról. 25 20 Esetszám 15 10 5 0 1 2 3 4 5 6 Elbocsájtási stádiumok 5. ábra. A plazmaferezis kezelések végeztével rögzített Hughes-féle stádiumok. A végtagokat érintő perifériás neuropathia tünetei mellett 21 betegnél (32,8%) kerültek leírásra egyéb tünetek: széklet- és vizeletürítési zavar (14%), dyspnoe (7,8%), dysphagia (4,7%), hypotensio (4,7%) és hypertensio (1,6%). 9
Az alkalmazott terápiás beavatkozások közül minden beteg részesült plazmaferezis (PF) kezelésben. Emellett 14 fő (21,9%) kapott IVIG kezelést is. Az átlagos életkoruk 54 év volt, az altípus szerinti megoszlás az alábbiak szerint alakult: AIDP 6, AMAN 4, AMSAN 3 és MFS 1. Az IVIG terápiában részesült 14 beteg Hughes-skála szerinti felvételi stádiuma 4-es vagy 5-ös volt, ami azt jelenti, hogy a PF megkezdésekor már súlyos állapotban voltak és a PF hatására állapotuk egyáltalán nem vagy csak kis mértékben javult. IVIG adását követően 8 esetben tapasztaltunk egy stádiumnyi javulást, ami 5 beteg esetében lehetővé tette a gépi lélegeztetés felfüggesztését. Két esetben dokumentáltak két stádiumnyi javulást. Háromesetben stagnált a betegek állapota, egy lélegeztetett beteg meghalt (2.táblázat). Bár vizsgálatunk kapcsán az alacsony esetszám miatt statisztikailag nem igazolható az IVIG szignifikáns hatása, ugyanakkor kijelenthető, hogy a klinikai tünetek alakulására pozitívan hat a plazmaferezis terápia kiegészítéseként alkalmazott IVIG adása. Felvételi stádium Elbocsájtási stádium Esetszám 4 2 2 4 3 3 4 4 3 5 4 5 5 6 1 1. táblázat. IVIG terápiában részesült betegek felvételi és elbocsájtási stádiuma. Összesen 9 beteg szorult lélegeztetésre (14%), átlagos életkorunk 59,5 év volt. Közülük 5-en az AMSAN altípusba tartoztak, esetükben a gépi lélegeztetés átlagos időtartama 9 nap volt. A fennmaradó 4 beteg AIDP altípusú volt, a lélegeztetés átlagos ideje 19 nap volt. Egy AMSAN altípusba tartozó beteg meghalt, aki már lélegeztetett, rendkívül rossz általános állapotban került felvételre plazmaferezis kezelés céljából. Vizsgálatunk alapján elmondható, hogy jelentős javulás esetén (legalább 2 stádium) a kortól való függés szignifikáns volt (p = 0.025). Idős életkorban a krónikus társbetegségek, a szervezet csökkent védekezőképessége, a gyengébb általános állapot mind közrejátszanak abban, hogy az idős GBS-es betegek gyógyhajlama elmarad a fiatal betegekéhez képest. 10
Az alkalmazott terápia mellett altípustól függően a klinikai tünetek eltérő mértékű változása várható (3. táblázat). Az AMAN és MFS altípusok enyhébb lefolyásúnak bizonyultak, ezen betegeknél állapotromlás nem volt megfigyelhető, szignifikáns javulás MFS esetében volt igazolható (p = 0,03). AIDP AMAN MFS AMSAN Nem változott a stádiuma 11 3 6 1 stádiumot javult 16 6 2 8 2 stádiumot javult 2 2 4 3 stádiumot javult 1 1 stádiumot romlott 1 2 2. táblázat. A stádiumok alakulása az egyes altípusokon belül. AIDP, AMAN és AMSAN variánsú betegeknél fordult elő, hogy az alkalmazott kezelés ellenére az állapotuk az intenzív osztályról történt távozásig változatlan maradt, tehát a felvételi- és az intenzív osztályról távozáskor rögzített elbocsájtási stádiumuk megegyezett (6. ábra). Ezen belül a legnagyobb arányban (36,7%) az AIDP altípusú betegeknél figyeltük meg, hogy az állapotuk nem változott a terápiás beavatkozás hatására. Ez az arány az AMAN variánsnál 33%, az AMSAN csoporton belül pedig 30% volt. Egy stádiumnyi állapotromlást 2 AMSAN és egy AIDP altípusba tartozó betegnél találtunk. Kiemelendő, hogy ezen két altípushoz tartozó betegeknél vált szükségessé gépi lélegeztetés is, ami szintén alátámasztja azon megfigyelésünket, hogy az AMSAN és AIDP esetek lefolyása súlyosabb volt. 11
Változatlan stádium (%) 40 35 30 25 20 15 10 5 0 AIDP AMAN AMSAN GBS altípus 6. ábra. A változatlan felvételi- és elbocsájtási stádiumok aránya az egyes altípus csoportokon belül. 12
Összefoglalás Az elmúlt 10 évben a DE KK Belgyógyászati Intézet Intenzív Osztályán és Terápiás Aferezis Részlegén GBS miatt plazmaferezisben részesült betegek teljes dokumentációjából kigyűjtött adatok kerültek összesítésre és feldolgozásra. A GBS esetszámok évenkénti és évszakonként jellemző változása, a betegek nem- és korösszetétele a nemzetközi szakirodalomban leírtakhoz hasonlóan alakult, ugyanakkor a vártnál nagyobb számban fordult elő az AMSAN és AMAN variáns. Vizsgálatunk alapján elmondható, hogy jelentős javulás esetén (legalább 2 stádium) a kortól való függés szignifikáns volt (p = 0.025), az idős GBS-es betegek gyógyhajlama elmarad a fiatal betegekéhez képest. Kijelenthető, hogy altípustól függően eltérő arányban várható jelentős javulás bekövetkezése. Adataink alapján az AMSAN és AIDP esetek lefolyása súlyosabb volt, az AMAN és MFS altípusok enyhébb lefolyásúnak bizonyultak. Szignifikáns javulás MFS esetében volt kimutatható (p = 0,03). Bár vizsgálatunk kapcsán az alacsony esetszám miatt statisztikailag nem igazolható az IVIG szignifikáns hatása, ugyanakkor kijelenthető, hogy a klinikai tünetek alakulására pozitívan hat a plazmaferezis terápia kiegészítéseként alkalmazott IVIG adása. Ennek igazolására további vizsgálatok szükségesek. Jelen tanulmányban a betegek kórtörténetét a GBS első tüneteinek megjelenésétől a plazmaferezis kezelések végéig, az intenzív osztályról történő elbocsájtásuk időpontjáig rögzítettük, emiatt nem nyilatkozhatunk a plazmaferezis és az IVIG hosszútávú hatásairól. 13