Élettan- gyógyszerész és fogász hallgatóknak Macrophags contacting bacteria Ganong s 23rd Ed. Rosta Judit 2017 Október 04
Immunológia Témaköre vércsoportmeghatározás- szerológiai vizsgálatok szerv transzplantáció- saját-idegen felismerése Gyógyszer érzékenységek kialakulása pl. VIII faktor ellenes antitestek képződése-hemofília A Alzheimer-kór Cöliákia (glutén és bélhámsejt MHC class I) Daganatos terápia Somatic mutations in cancer can be translated into peptides, termed neoantigens, which can be recognized by the immune system as foreign epitopes... Making It Personal: Neoantigen Vaccines in Metastatic Melanoma. M. D. Hellmann, A. Snyder; 2017 August
Tanulási Támpontok (Nr.18-19.) 18. A fehérvérsejtek osztályozása. A kvalitatív vérkép. A veleszületett (természetes) immunitás Adja meg a normál fehérvérsejtszámot. Írja le a lymphaticus rendszer fő elemeit. Sorolja fel a fehérvérsejtek típusait, ezek főbb morfológiai és funkcionális jellemzőit. Írja le a kvalitatív vérkép fogalmát és adja meg az egyes fehérvérsejtek százalékos eloszlását). Írja le a phagocytosis jelentőségét és a gyulladásos reakció mechanizmusát. Írja le a monocyta/macrophag-rendszer elemeit és szerepét (transvascularis migráció). Ismertesse az arachidonsavszármazékokat. Ismertesse a komplementrendszer fő elemeit és funkcióit, valamint a bradikinin-kallidin rendszer jelentőségét. Ismertesse a természetes ölősejtek (NK-sejtek) funkcióit. Ismertesse a granulocyták és a szöveti hízósejtek funkcióit. Természetes barrierek (mechanikai, kémiai és biológiai barrierek: bőr, nyálkahártya, köhögés, tüsszentés; nyál, könny, gyomor sósav és proteázok; természetes baktériumflóra). Normálértékek: fehérvérsejt szám: 4000-10000 sejt/µl, neutrophil: 60-80%, lymphocyta: 20-30%, monocyta: 2-6%, eosinophil: 1-5%, basophil: 0-1%. 19. Az adaptív immunitás celluláris és humorális elemei Definiálja az antigén fogalmát és vázolja fel az antigénbemutatás folyamatát. Jellemezze az MHC (I és II) és CD (4 és 8) molekulák szerepét. Hasonlítsa össze a helper és a cytotoxikus T-sejtek szerepét. Definiálja a B-sejtek szerepét. Írja le az antigénprezentáló sejtek, a T-sejtek és a B-sejtek együttműködését (celluláris és humorális immunválasz kapcsolata). Ismertesse az immunglobulinok szerkezetét, típusait és működését. Ismertesse a cytokinek fő csoportjait, szemléltesse működésüket néhány példával. Ismertesse az aktív és passzív immunizálást. Immunológia-Élettan 3
Immunológia alap (Nr.18-19.) IMMUNOLÓGIA ALAPFOGALMAK: Antigén és epitóp IMMUNITÁS: a szervezet fertőzésekkel szembeni védekezési képessége IMMUNRENDSZER: a szervezet biológiai rendszere, amely felismeri és eliminálja a kórokozókat (baktériumok, vírusok) és abnormális sejteket (daganatos sejtek) saját-idegen megkülönböztetésén alapul ANTIGÉN: molekula, vagy molekuláris mintázat, mely immunválasz kiváltására képes Peptidek, szénhidrátok, aminosavak Antigén: baktérium sejtfal komponensek EPITÓP: Antigén determináns - az antigén azon része, amely specifikus antigén receptorhoz kötődik HAPTÉN: kis molekulasúlyú molekulák, melyek önmagukban nem, de hordozómolekulához kötődve (pl. albumin) antigéntulajdonsággal rendelkeznek- gyógyszerérzékenység
Természetes vs. Adaptív Immunitás Nr.18.-19. IMMUNRENDSZER- TERMÉSZETES vs. ADAPTÍV IMMUNITÁS Veleszületett (Természetes) immunitás: nem specifikus válaszok a különböző kórokozókra Szerzett (Adaptív) immunitás: specifikus válaszok a különböző kórokozók esetén Természetes Hasonló válaszok minden kórokozó esetén Adaptív Specifikus válaszok az idegen anyagokra Első védvonal (barrier=gát) A védelem második vonala Macrophagok, neurophil, basophil granulocyták, hízósejtek Immunsejtek a vérben: B-lymphocyta Immunsejtek a szövetben: T-lymphocyta (kórokozó felé irányítva, a fertőzött sejt elpusztítása, antitest válasz szabályozása) Are ready to go -első néhány napban Memória kialakulása Cytotoxikus anyagok Antitestek (a véráramban szabadon)
Immunrendszer Nr.18. AZ IMMUNRENDSZER RÉSZEI: FELSZÍNI BARRIER RENDSZEREK Barrier rendszerek: A kórokozók lehetséges behatolási pontjainál Sokszoros barrier mechanizmusok- konstitutív működés Felszíni Barrier rendszerek Lymphatikus Rendszer Csontvelő és immun effektor sejtek Bőr: Epithel réteg- (a baktériumok számára túlságosan száraz) Izzadságmirigyek- alacsony ph Immunsejtek érése: T-sejt érése az epidermis alatt, dendritikus sejtek Nyál: LYSOZIME : sejtfal bontása Nyálkahártya: Kórokozók eltávolítását segíti pl. ciliumok az epihtel sejteken felső légutakban-nyálka továbbítása, gyomor savas közege
Immunrendszer Nr.18. AZ IMMUNRENDSZER RÉSZEI: LYMPHATIKUS RENDSZER I. Nyirokkeringés: gyűjti, szűri és továbbítja és filtrálódó szövetnedvet (lympha=nyirok; 3l/nap), mielőtt visszatér a vénás keringésbe immunsejtek transzportja nincs aktív pumpamechanizmus testnedvek egyensúlyának fenntartása zsírok szállítása Thymus Tonsils Spleen Nyirokerek: - Zárt, vakon-kezdődő kapillárisok; billentyűkkel Nyirokszervek: primer: Csontvelő, Thymus lymphocyták termelése és érése szekunder: Nyirokcsomók, Lép, Mandula, Mucosa-Associated Lymphoid Tissue (MALT, pl.. Peyer-plakkok), Appendix- lymphocyták aktiválása Lymph nodes
Immunrendszer Nr.18. AZ IMMUNRENDSZER RÉSZEI: LYMPHATIKUS RENDSZER II. Nyirokcsomók: a lymphocyták lakóhelye szűri és monitorozza az átáramló lymphatikus nedvet- idegen anyagok kiszűrése (kórokozók: baktériumok és vírusok; daganatos sejtek)- mielőtt visszatér a keringésbe A nyirokcsomókon keresztül: 2.5 cm diam.,400-450 nyirokcsomó testszerte Lymphocyta kialakulása dendritikus sejtek és macrophágok- a kiszűrt idegen anyagok azonnali eltávolítása valves Aff lymhp vessels Eff lymhp vessel 2011 Pearson Education Inc
Immunrendszer Nr.18. AZ IMMUNRENDSZER RÉSZEI: CSONTVELŐ Csontvelő: a csont belső állománya, egyike legnagyobb és legaktívabb szerveinknek (vörös vs. sárga velő) Hematopoietic StemCell immunsejtek termelése sinusoidok vér sejtes elemek, hízósejtek, dendritikus sejtek (osteoclast, Kupffer sejt, Langerhans sejt)
Immunsejtek Nr.18. HEMATOPOEZIS A CSONTVELŐBEN Hematopoezis: a vér sejtes elemeinek képződését írja le Hematopoetikus őssejt (HSC) => az összes típusú vérsejt eredője (köldökvér) Elkötelezett őssejtek (progenitorok): myeloid, lymphoid Colónia-Stimuláló Faktor: (CSFs) progenitorok proliferálása, érett sejtek aktiválása Leukocyták (Fehérvérsejtek): immun effektor sejtek- granulocyta, lymphocyta, (NKs), monocyta extramedulláris heamatopoezis: máj, lép myeloid progenitor (CMP) lymphoid progenitor (CLP) Zebrafish erythropoiesis and the utility of fish as models of anemia. Kulkeaw K, Sugiyama D - Stem Cell Res Ther (2012) Őssejt terápia: Hematopoietic stem cell (HSC) research: intravenously injected bone marrow cells rescued irradiated mice from lethality by reestablishing blood cell production (1950s) HSCs miultipotens: több típusú sejt alakulhat belőle vs. pluripotent a test bármely sejtje alakulhat belőle (embrionális)
Immunsejtek Nr.18. LEUKOCYTÁK, AZ IMMUNRENDSZER SEJTJEI I. 1. Neutrophil granulocyta: rövid féléletidő a keringésben (~6h) keringésből szövetbe migrálnak= Diapedezis érés szövetben (interleukinok) gyulladásos reakciókban: citokinek, chemokinek termelése 2. Eosinophil granulocyta: keringésből szövetbe migrálnak= Diapedezis érés szövetben (interleukinok) védelem: paraziták; allergiás reakciókban megemelkedett számban gastrointesztinális rendszer, vizeletelvezető, légzőrendszer nyálkahártya rétegében nagy számban 3. Basophil granulocyta: 4000-11,000 fehérvérsejt/microliter allergiás reakció részeként vándorol a szövetbe; T-lymphocyták által aktiválódhat (histamine-releasing factor), IgE receptor cytokinek, Hisztamin, Heparin felszabadítása hyperszenzitív reakció (anaphylaxiás sokk)
Immunsejtek Nr.18. LEUKOCYTÁK, AZ IMMUNRENDSZER SEJTJEI II 4. Monocyta: szöveti macrophag a mononucleáris phagocyta rendszer precursor sejtjei Szöveti Macrophag Rendszer: alveoláris macrophag (tüdő), Kupffer sejt (máj), hízósejt (bőr),microglia (agy) 5. Lymphocyta: nyirokcsomókban, thymusban és lépben formálódnak (csontvelő precursorok) a nyirokutakon keresztül lépnek a keringésbe az Adaptív immunrendszer elemei 6. Hízósejt: 4000-11,000 fehérvérsejt/microliter csontvelőben fejlődik, szövetben érik nagy mennyiségben az epithel felszín alatt Heparin, Hisztamin, proteázok, TNF-a gyulladási folyamatokban, allergiás reakciókban szerep, immunglobulinok által aktiválható (IgE receptor) Basophil a csontvelőt éretten hagyja el, vs. Hízósejt éretlen formában kering, a szövetbe kerülve válik érett sejtté
Immunsejtek Nr.18. AZ IMMUNRENDSZER SEJTJEI III. NK cell attacks a cancer cell https://restoreimmunehealthdotcom2.wordpress.com/2012/09/04/wha t-are-natural-killer-cells/ 7. Natural Killer (NK) Sejteks: the kiss of death keringő lymphocyta altípus cytotoxikus granulumok (perforin, granzyme)- a károsodott sejtek eliminálása első védelmi vonal vírusok és daganatos megbetegedések esetén (felszíni MHC I molekula hiányát érzékeli) Photomicrograph of DCs stained with May-Grunwald Giemsa-Tan et al. 97 Malaysian J Pathol 2010; 32(2) 8. Dendritikus sejtek (DCs): az adaptív és természetes immunrendszer határán (IL-12 production=> T sejt stimuláló faktor ) anti-tumor válaszok gyulladásos jelzések szabályozzák differenciálódását és funkcionális érését DCs: szöveti- és de novo monocyta-eredetű, interleukin-termelő gyulladásos DC macrophagok, hízósejtek, és dendritikus sejtek a három őrszem
Szabályozás Nr.18. Szövet-specifikus mononukleáris phagocyták és DCk elhagyják a színpadot és besorozott monocyták lépnek színre; NK sejtek által szabályozott differenciálódási folyamatok, IFN-γ termelésén keresztül Dynamic changes in cellular composition at the site of infection, symbolized here as an orchestra stage Immunity Vol 36.,Nr. 6.,June 29. 2012
Természetes Imunitás- Gyulladás Nr.18. A GYULLADÁSOS REAKCIÓ I. A gyulladás jelei: 1 Dolor (fájdalom)- mediátorok felszabadulása révén bradykinin és hisztamin 2 Calor (hő), 3 Rubor (kipirosodás)- megnövekedett véráramlás miatt 4 Lokális oedema- megnövekedett vaszkuláris permeabilitás miatt Résztvevő sejtek: granulocyta, macrophag, NK sejtek, hízósejtek, DC A természetes immunválasz: nem sepcifikusan támadja a kórokozókat, amennyiben a válasz hosszú ideig fennáll az egészséges szövet károsodását okozhatja. Gyulladás lecsengése: (Regresszió) Szolubilis mediátor spektrum megváltozik: a. Gyulladási jelzések csökkenése, proinflammatorikus mediátorok szintje csökken b. Anti-inflammatorikus mediátorok megjelenése: pl. lipoxin, protectin- hízósejtekből, apoptotikus sejtekből Phagocyták a nyirokutakon keresztül elhagyják a gyulladás helyszínét
Természetes Imunitás- Gyulladás Nr.18. A GYULLADÁSOS REAKCIÓ II.: A gyulladás indukálása A gyulladásos reakció mechanizmusa: 1. Kórokozó felismerése-plazma faktorok (C5a) és/vagy immunsejtek (PRRs) által 2. Immunsejtek aktiválása: chemokinek termelése 3. Macrophágok irányítása a gyulladás helyszínére: chemotaxis és szövetbe lépése: diapedezis 4. Kórokozó beburkolása complement faktork segítségével (C5a): opsonizáció 5. macrophag membrán receptorok + C5a complement faktor + megjelölt kórokozó: a kórokozó bekebelezése endocytosissal (phagocytosis) 6. Cytotoxikus granulumok kiürítik tartalmukat (=degranuláció) az intersticiális térbe= killing zone (saját szövet károsodását okozhatja pl. rheumatoid arthritis) Cytotoxikus granulumok: proteázok e.g.antimikrobiális defenzinek; NADPH-oxidáz és superoxid-dizmutáz (O - 2 H 2 O 2 ); myeloperoxidáz (HOCl)
Természetes Immunitás-PAMPs Nr.18. 1. Mintázat Felismerés: PAMP, PRR és TLR PAMPs: "pathogen-associated molecular patterns (1989, Charles Janeway ) molekuláris mintázatok, melyek a saját szövetben nem fordulnak elő (glycoproteinek és glycolipidek a pathogén felszínén/vagy szolubilis molekulák), az evolúció során konzerválódott molekulák a kórokozót felismerhetővé teszik- nem-specifikus módon (nem-saját) pl. LPS- (baktérium sejtfal összetevő), Mannóz láncok Recognition receptors PRRs: pattern recognition receptors az immunsejtek felszínén lévő receptor, mely köt a PAMP-hoz, ezzel gyors jelátviteli utat indítva a kórokozó elpusztítását célozva macrophagok, monocyták, DC-k, neutrophilok, és epithel sejtek expresszálják pl. Toll-like Receptor (TLR), Scavenging receptors for LPS, Macrophage Mannose Receptors
Természetes Immunitás-Szabályozás Nr.18. 2. Természetes Immunitás: Szolubilis Mediátorok- Chemokinek CYTOKINEK: általános kifejezés szolubilis mediátormolekulákra parakrin módon fejtik ki hatásukat termelik: lymphocyták, macrophagok, endothel sejtek, neuronok, stb. CHEMOKINEK: kemotaktikus funkciójú citokinek, nagyobb távolságokról a fertőzés helyszínére vonzzák a sejteket (chemotaxis) INTERLEUKINOK: immunválaszt szabályozó citokinek, sejtek közötti kommunikáció alapja IL2:= B sejt-differenciáló faktor 2 (T helper sejtek által szekretálva) IL-8: macrophagok által termelt chemokin, chemotaxist és phagocytózist indukál Interferonok: vírus-fertőzött sejtek által szekretált szabályozó molekulák Tumor Nekrózis Faktor α: proinflammatorikus (macrophagok, T sejtek, B sejtek, hízósejtek termelik) Interferon-g: macrophagok aktiválása (NK sejtek, T helper sejtek)
Gyulladás Nr.18 3. Macrophagok keringésből kilépnek a gyulladás helyére Transzendotheliális Migrálás -Diapedezis: a macrophagok postcapilláris venulákból a kötőszövetbe történő kilépése Befogás és Gördülés 1. proinflammatorikus stimulus aktiválja az endothel sejteket 2. receptor mobilizálás az endothel sejt felszínére 3. laza kötések kialakulása az endotheliális receptor +phagocyta ligand között Kapcsolódás és Migrálás 4. Szoros kapcsolat az endothel sejt és a phagocyta között (Integrin+ICAM) 5. Endothel sejt morfológiája változik, junction nyílik 6. Kilépés az endotheliumon keresztül - paracellulárisan Gördülés, Diapedezis: L-selectin: leucocyta felszín P-selectine: endothel felszín Integrin-ICAM: endothel felszín http://reasonandscience.heavenforum.org/t2295-hematopoiesis-themystery-of-blood-cell-and-vascular-formation
Complement Rendszer Nr.18 Természetes Immunitás: A Complement Rendszer COMPLEMENT RENDSZER: cytotoxikus hatásokat mediáló plazma enzimek rendszere felfedezés: 'complement' az antitestek antibakteriális hatását kiegészítő (vs. a fertőzés korai stádiumában, antitestek nélkül is aktiválódnak) nevezéktan: inaktív complement faktor pl.c1, felszínhez kapcsolódó (b) pl. C3b, szolubilis (a) pl. C5a Hatásuk: 1 kórokozó felszínéhez kötődve, opszonizál- a complement receptorral (CR) bíró phagocyták általi bekebelezést segíti 2 gyulladásos választ indukál: chemoattraktáns- további phagocytákat vonz a complement aktiváció helyszínére 3 terminális complement elemek, perforinok, pórusokat képez a baktérium membránján MembraneAttackComplex (MAC) formálása által; C5a+C6+C7+C8+C9 Membrane Attack Complex of complements: forming pole on a cell membrane
Complement Rendszer II Nr.18 Complement Rendszer Aktiválása Klasszikus útvonal: C1q közvetlenül a pathogén felszínéhez köt (v. antigénantitest komplexhez) MB-Lectin útvonal: mannóz-kötő lectin (MBL) a baktériumok, vírusok felszínén lévő mannóz-tartalmú szénhidrátok láncokhoz kötődik Alternatív útvonal: C3 spontán módon hasad a plazmában és C3bköt a pathogén felszínéhez MBL COMPLEMENT AKTIVÁLÁS elíndítot enzim-kaszkád során az inaktív complement faktorok felszín-kötött proteázokra (b) és szolubilis mediátorokra (a) hasadnak CR C3b C3 konvertáz (=> C3a + C3b) MAC (C5a+C6+C7+C8+C9) Gyulladásos reakciók Opszonizáció
Phagocytózis Nr.18 4.-5. Opsonizáció és Phagocytózis- a kórokozó megjelölése és bekebelezése OPSONIZÁCIÓ: a kórokozó megjelölése, phagocytózisra való PHAGOCYTOSIS: a pathogén bekebelezése előterjesztése plazma faktorok kötődése által (= opsonin pl. immunglobulin, complement protein) MBL activation+c3b bindings is insufficient to induce phagocytosis +C5a binds to CR=> phagocytosis MBL C5a CR C3b Nature com Cell Research from Complement and its role in innate and adaptive immune responses Jason R Dunkelberger and Wen-Chao Song Patterns, Receptors, and Signals: Regulation of Phagosome Maturation Pauwels A.M Trost M.Beyaertn R. E Hoffmann, Trend Immun 2017
Természetes Immunitás- Összegzés Nr.18 Összegzés- A Természetes Immunitás Elemei 1. Anatómiai barrier rendszer: Fizikai, kémiai barrierek 2. Immunsejtek: - Phagocyta sejtek, - Dendritikus sejtek, - NK sejtek 3. Szolubilis fehérjék: - Complement faktorok - Cytokin, Chemokin - Antibakteriális anyagok
Gyulladás-AA Nr.18 Arachidonsav Származékok EICOSANOIDOK I. gyulladásos reakciókban Membrane phospholipids (pl. machrophage membrán) Phospholyase (PLA2) Steroids Arachidonsav (AA) aspirin, ibuprofen, and naproxen Lypoxygenáz (LOX) Chemotaxis Cyclooxygenáz (COX1, COX2) PGE, Vasodilation 5 HETE Leukotrienes Prostaglandins Prostacyclin (PGI2) Thromboxanes Vasodilation Platelet aggregation Increased vascular Permeability EICOSANOIDOK: arachidonsavból képződött szabályozó molekulák családja) a legtöbb szövetben szintetizálódnak lokálisan, parakrin módon fejtik ki hatásukat; gyulladásos rekaciókban szerep
Gyulladás-AA Nr.18 Arachidonsav Származékok II. Anti-inflammatorikus gyógyszerek Nobel Prize (1982) Sune K. Bergström, Bengt I. Samuelsson and John R. Vane for their discoveries concerning "prostaglandins and related biologically active substances" Aspirin inhibit COX AA COX-1: konstitutívan expresszálódik a legtöbb szövetben, sejtben COX-2: gyulladások során, cytokinek hatására fokozott expresszió COX-INHIBÍTOROK: Prostaglandinok NSAID terápia hatásai: Gyulladás csökkentése, láz, fájdalom csökkentése, vérlemezke aggregálódás akadályozása nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDS): aspirin, ibuprofen, naproxen- COX1 és COX2 inhibítorok Glükokortikoidok- COX1 inhibítorok COX-2 szelektív inhibítorok (coxibs)- gasztrointesztinális mellékhatások csökkentése, ugyanakkor thrombosis, myocardiáli infarktus & stroke kockázatát növelik
Gyulladás Nr.18 BRADYKININ-KALLIDIN (KININ-KALLIKREIN) Rendszer Kinin-Kallikrein Rendszer: endogén multiprotein kaszkád rendszer, gyulladási rekciókban szerepet játszó plazma fehérjék aktiválódása, kininogenek enzimatikus hasításához vezet Szerepe van: intrinsic véralvadási kaszkád indításában, vérnyomásszabályozás, fájdalom vasodilatáció, Megnövekedett kapilláris permeabilitás Indukálható Konstitutív
Klinikum Néhány klinikai vonatkozás- amikor az immunrendszer hibázik Immunhiányos állapotok: visszatérő, állandósuló fertőzések - associated with severe infections that persist, recur and/or lead to complications - pl. HIV fertőzést követően kialakuló AIDS Autoimmune megbetegedések: nem képes a saját-idegen megkülönböztetésére - 'primer' autoimmun betegségek pl.1-típusú diabetes - 'szekunder' autoimmun betegségek: rheumatoid arthritis, sclerosis multiplex, Crohn s Disease Allergiák: hyperszenzitív állapot - Az immunválasz aránytalanul nagy- idegen anyagra reagál, nagy mennyiségű hisztamint szabadít fel a sejtekből gyulladást, a szövet károsodását idézve elő.
Történelem SEMMELWEIS IGNÁC az egyik legnagyobb orvostechnikai innováció Gyermekágyi láz halandósága; 1840's mortalitás 10% - Bécsi Közkórház 1847:cons.: az orvosok fertőzik meg az anyákat bevezette az: antisepsis fogalmát az orvosi gyakorlatba Ignaz Semmelweis antisepsis 1. doctors perform necrotomy 2. infectous agents on doctors hand 3. mother during birth is infected