Tartalomjegyzék FOCUS MEDICINAE. Felelős szerkesztő: Dr. Szolnoky Miklós. Bevezetés...2 /Introduction/ Dr. Bobek Ilona

FOCUS MEDICINAE Felelős szerkesztő: Dr. Szolnoky Miklós Főszerkesztő: Dr. Karabélyos Csaba Szerkesztőbizottság: Dr. Bencsik Krisztina Prof. Czirják László Prof. Horváth Örs Péter Dr. Kalmár Ágnes Dr. Mátrai Zoltán Dr. Nemes László Dr. Paál Mária Dr. Pál Katalin Prof. Zeher Margit Szerkesztőbizottság tanácsadó testülete: Prof. Fekete György Prof. Kiss Attila Prof. Kiss István Prof. Komoly Sámuel Prof. Lipták József Prof. Mándi Yvette Prof. Maródi László Prof. Medgyesi György Dr. Mészner Zsófia Dr. M. Tóth Antal Dr. Nagy Kálmán Prof. Pálóczi Katalin Prof. Perner Ferenc Prof. Pénzes István Prof. Péter Ferenc Prof. Romics Imre Prof. Rozgonyi Ferenc Prof. Sas Géza Prof. Schuler Dezső Dr. Siklós Pál Dr. Szita János Prof. Tekeres Miklós Prof. Tímár László Dr. Trestyánszky Zoltán Prof. Tulassay Tivadar Tartalomjegyzék Focus Medicinae Bevezetés...2 /Introduction/ Dr. Bobek Ilona Continuous renal replacement therapy in the intensive care unit: a short overview of future perspectives...3 /Folyamatos vesepótló kezelés az intenzív osztályon: a jövőbeli perspektívák rövid áttekintése/ Dr. Martin Ruste, Dr. Thomas Rimmele A folyamatos vesepótló kezelés (CRRT) kiterjesztett indikációi...8 /Extended indications of the continuous renal replacement therapy (CRRT)/ Dr. Ökrös Ilona Gyermekkori folyamatos vesepótló kezelés (pcrrt)...14 /Pediatric continuous renal replacement therapy (pcrrt)/ Dr. Gál Péter, Prof. Bereczki Csaba IgM-dúsított intravénás immunglobulin neonatológiai és gyermekgyógyászati alkalmazása...20 /Neonatological and pediatric use of IgM-enriched IVIG/ Dr. Tálosi Gyula Az antibiotikum rezisztencia jelentősége a légúti fertőzések kezelésében...23 /Importance of antibiotic resistance in the therapy of the respiratory infections/ Dr. Prinz Gyula A transzfuziológia kompetenciájának alakulása Magyarországon a kezdetektől napjainkig (Quo vadis transzfuziológia?)...26 /The development of transfusiological competence in Hungary from the beginnings until nowadays (Quo vadis transfusiology?) Dr. M. Tóth Antal Alapító: Biotest Hungaria Kft. Kiadja és a nyomdai munkáért felelős: Dursusz Bt. Szerkesztőség és levelezési cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A ISSN: 1419-0478 Megjelenik: évente négyszer Előfizetési díj: 2016. évre 2016,- Ft + 5% áfa

FOCUS MEDICINAE Interdiszciplináris tudományos folyóirat Focus Medicinae Tisztelt Olvasó! Látszólag három egymástól távol eső témát ölel fel a Focus Medicinae jelen példánya. Mégis egy közös összekötő kapocs, a vér, annak szerepe a kórfolyamatok kialakulásban, illetve a terápiás beavatkozásokban fűzi egységbe a tanulmányokat. A vér közvetítésével történik meg a különböző szervek közötti párbeszéd/egymásra hatás, szerepet játszik a szisztémás infekciók kialakulásában, közvetítésében, általa lehetséges az úgynevezett vértisztító, szervpótló eljárások kivitelezése. Ezen vértisztító eljárások közül a legismertebbek a veseműködését támogató, úgynevezett vesepótló kezelések, amelyek ma már Magyarországon is az intenzív terápia részévé váltak. Ismert, hogy az akut vesesérülés megléte önmagában is komoly rizikó faktora a halálozásnak. Az akut vesesérült betegek negyede nem részesül vesepótló kezelésben az intenzív osztályokon. Azonban azoknál, akiknél alkalmazzák a vesepótlást, a kezelés maga befolyásolja az akut vesesérülés kimenetelét, elősegítve a vesefunkció visszatértét, a mortalitás csökkentését. A vesepótló kezelések nem az oki, hanem az életfunkciókat támogató kezelések közé tartoznak. A mai ismereteink szerint a legfontosabb eldöntendő kérdések közé a vesepótló kezelés indikációja, megkezdésének ideje, illetve a választandó kezelés típusa, dózisa tartozik. A konvencionális indikációk körébe a folyadék túltöltés, hyperkalaemia (K > 6,5 mmol/l), metabolikus acidózis (ph < 7,1), urémiás tünetek, és a méreganyagok szintjének progresszív emelkedése tartozik. A vesepótló kezelések kivitelezésének számos módja van, mint: intermittáló haemodialysis (IHD), lassú elnyújtott napi dialysis (SLED), peritonealis dialízis (PD), vagy a folyamatos technikák (CRRT). A folyamatos technikák alkalmazásával jobb a 24 óra alatti folyadék és méreganyag eltávolítás, haemodynamikailag jobban tolerálható, míg az intermittáló mód az időegységre vetített folyadék és méreganyag eltávolítás szempontjából kedvezőbb. Jelenlegi tudásunk szerint az akut vesesérülés kezelése során, ha folyamatos technikát alkalmazunk (CVVH, CVVHDF, CVVHD) a 25 ml/h/kg (ultrafiltráció), míg ha intermittáló technikát a napi 1,2 Kt/V (időegység alatt eltávolított urea frakció) dózis használandó. Az akut vesesérülés függetlenül attól, hogy szükség van-e vesepótló kezelésre vagy sem magas kórházi mortalitással jár együtt. Az akut szakot túlélő betegek mintegy 10%-a szorul további dialízis kezelésre. A kórházat elhagyó betegek legtöbbjének hosszú távú életkilátása azonban jó. Többségük önellátó, megfelelő fizikai és lelki állapottal rendelkezik. Dr. Bobek Ilona ÚTMUTATÓ SZERZŐINKNEK: A folyóiratban eredeti áttekintő jellegű közleményeket, valamint folyóiratreferátumokat jelentetünk meg. A kézirattal kapcsolatos formai követelmények (eredeti és áttekintő /review/ jellegű közlemények) a következők: A kézirat sorrendje: magyar nyelvű cím, szerzővel, intézettel együtt magyar nyelvű absztrakt magyar kulcsszavak angol nyelvű absztrakt angol kulcsszavak szöveg (csak magyarul) irodalomjegyzék (max. 30) táblázat(ok) ábrá(k), ábrajegyzék Cím: a szerzők a munkahelyük megjelölésével szerepeljenek a közlemény címét követően. Absztrakt: maximálisan 1 oldal terjedelmű legyen, az absztraktok esetén bekezdéseket ne használjunk, folyamatosan történjen a gépelés. Kulcsszavak: 5-10 jellemző kulcsszót emeljünk ki a szöveg elé, mindkét nyelven. Szöveg: (az itt felsorolt követelmények természetesen az absztraktra is vonatkoznak) 1 oldal: 27-30 sor 1 sor: 70 leütés Betűtípus: Arial, normál 12-es méretű, (a szöveg, amennyiben lehetséges Windows XP vagy újabb változatban készüljön). Maximális oldalszám: 10 (esetenként ettől eltérés lehet a szerkesz tőbizottság döntése alapján), kívánt oldalszám: 6-8 oldal (A/4). Helyesírás: ahol lehet, magyar kifejezéseket és magyaros írásmódot használjunk. Irodalomjegyzék: a hivatkozások száma ne haladja meg a 30-at, a szövegben az adott bekezdés végén levő, dőlt, zárójelbe tett szám jelezze a citált publikációt, az irodalomjegyzék első szerző szerinti ABC-rendben készüljön. Formai kérések: 1. Szerzők megjelölése dőlt betűvel (elől családnév, utána keresztnév első betűje ponttal zárva). 3-nál több szerző esetén az első három szerző után et al.: álljon. 2. A cikk teljes címe 3. A folyóirat hivatalos rövidítése (pl. N.Engl.J.Med.), kötetszáma és oldalszáma, majd legvégül az évszám (pl. 73(1), 278-281, 1986) Táblázat(ok): a táblázatok Windows XP vagy újabb verzióval készüljenek, és legyenek címmel ellátva. Ábrá(k): színes ábrákat és fotókat nem áll módunkban leközölni, az esetleges színes ábrák fekete-fehér kópiában jelennek meg. Folyóiratreferátumok: Ezek esetében csak a referáló nevét és a forrást kell feltüntetni, (felül magyarra fordított cím, alatta a forrás pontos adatai, alul a referáló neve). A folyóirat-referátum a két gépelt oldal ter jedelmet ne haladja meg, az előbbiekben valamint az eredeti közleményeknél említett követelmények megtartása mellett. Kérjük a szerzőket, hogy a cikkeket E-mail-en adják le szer kesztőségünknek, és amennyiben mód van rá, kinyomtatott formában is juttassák el azt a Biotest Hungaria Kft. irodájába. Cím: 2045 Törökbálint, Torbágy u. 15/A E-mail: biotest@biotest.hu vagy karabelyos.csaba@biotest.hu 2

Continuous renal replacement therapy in the intensive care unit... Continuous renal replacement therapy in the intensive care unit: a short overview of future perspectives Folyamatos vesepótló kezelés az intenzív osztályon: a jövőbeli perspektívák rövid áttekintése Dr. Martin Ruste, Dr. Thomas Rimmele Department of Anesthesiology and Critical Care Medicine, Edouard Herriot hospital, 5 place d Arsonval, 69003 Lyon, France Summary: Due to possible better renal recovery, CRRT might be preferred over IHD in critically ill patients presenting severe AKI, although additional evidence from medical literature is warranted to definitively state this. In 2016, when there is no life-threatening situation, CRRT initiation and discontinuation are still unsolved questions. When it comes to CRRT modalities, continuous hemodialysis with citrate anticoagulation seems particularly interesting and relatively safe, even in case of impaired liver failure or shock. Finally, extracorporeal blood purification therapies are still under investigation. Keywords: Continuous renal replacement therapy, intermittent hemodialysis, acute kidney injury, dialysis catheter, blood purification Összefoglalás: A vesefunkció potenciálisan kedvezőbb visszatérése miatt a folyamatos vesepótló kezelés előnyben részesítendő az intermittáló hemodialízissel szemben súlyos akut vesesérülésben szenvedő, kritikus állapotú betegek esetében, bár annak érdekében, hogy ezt egyértelműen ki lehessen jelenteni, további irodalmi bizonyítékokra van szükség. 2016-ban életveszélyt nem jelentő állapotokban még mindig megoldatlan kérdésnek számít a folyamatos vesepótló kezelés elindításának és felfüggesztésének időpontja. Ami pedig a folyamatos vesepótló kezelés modalitásait illeti, a citrátos antikoagulációval végzett folyamatos hemodialízis különösen érdekesnek és viszonylag biztonságosnak tűnik, még májelégtelenség és sokk esetében is. Végezetül, az extracorporalis vértisztító kezelések még vizsgálat alatt állnak. Kulcsszavak: folyamatos vesepótló kezelés, időszakos hemodialízis, akut vesekárosodás, dialíziskatéter, vértisztítás During the last twenty years, management of Continuous Renal Replacement Therapy (CRRT) has significantly improved due to important technological evolutions and knowledge advances. Recent major trials have not only highlighted the negative impact of Acute Kidney Injury (AKI) on clinical outcomes but have also provided solid data about CRRT characteristics (10,33,41,42). Nevertheless, significant controversies still remain, especially regarding timing and modality of RRT. Furthermore, the potential positive impact of extracorporeal blood purification therapies on patients with septic shock is also subject to debate (30). Acute Kidney Injury is a frequent syndrome, concerning 57% of intensive care unit (ICU) patients. AKI is an independent risk factor of morbidity and mortality (1,42) RRT is necessary in 13,5% of all critically ill patients (10). Standard indications of RRT are hyperkalaemia with electrocardiogram abnormalities, severe metabolic acidosis, symptoms/signs of uremia and pulmonary oedema refractory to high dose of diuretics. One may wonder whether or not it could be beneficial to wait for such indications. Indeed, it can be hypothesized that an early initiation of RRT may lead to better outcomes. Many observational studies seem to be in favor of an early initiation (6,8,39), but randomized controlled trials have reported conflicting results (4,5,21,37). Two recent Az utóbbi húsz évben a folyamatos vesepótló kezelés (CRRT) terén jelentős előrelépések történtek bizonyos fontos technológiai fejlődések és az ismeretek bővülése következtében. A legújabb főbb klinikai vizsgálatok nem csupán az akut vesesérülés (AKI) klinikai kimenetelre kifejtett negatív hatását hangsúlyozzák, hanem megbízható adatokat is szolgáltatnak a CRRT jellemzőit tekintve (10,33,41,42). Azonban ellentmondások továbbra is fennállnak, különösen, ami a vesepótló kezelés időzítését és modalitásait illeti. Szintén vita tárgyát képezi az extracorporalis vértisztító kezelések, szeptikus sokkban szenvedő betegek állapotára kifejtett lehetséges pozitív hatásának kérdése (30). Az akut vesesérülés egy gyakran előforduló szindróma, amely az intenzív osztályon kezelt betegek 57%-át érinti. Az akut vesesérülés önmaga független morbiditási és mortalitási kockázati tényező (1,42). Vesepótló kezelésre az összes kritikus állapotú beteg 13,5%-ánál van szükség (10). A vesepótló kezelés szokásos javallatai az elektrokardiográfiás elváltozásokkal járó hyperkalaemia, a súlyos metabolikus acidózis, valamint a nagydózisú diuretikus kezelésre refrakter urémia és tüdőödéma objektív/szubjektív tünetei. Kérdéses, hogy vajon előnyös-e megvárni ezen indikációk kialakulását, vagy a vesepótló kezelés korai elindítása jobb végeredményekhez vezethet-e. Számos megfigyelésen alapuló vizsgálat a kezelés 3

korai elindítása mellett szól (6,8,39), a randomizált klinikai vizsgálatok azonban ellentmondásos eredményekről számolnak be (4,5,21,37). Két, nemrégiben végzett metaanalízis szintén ezt a tendenciát igazolta (13,22). Ugyanakkor az orvosi szakirodalomban hiányzik a konszenzus a vesepótló kezeléssel kapcsolatos korai és késői indítás definícióját illetően. Három, folyamatban levő randomizált kontrollált klinikai vizsgálat több adattal szolgálhat e tekintetben az elkövetkező években (AKIKI NCT01932190, IDEAL ICU NCT01682590, STARRT AKI NCT02568722). A folyamatos vesepótló kezelés megszakítását tekintve is sok az ellentmondásos adat. A KDIGO irányelvek javaslata szerint a kezelést akkor kell leállítani, ha a veseműködés helyreállása miatt már nincs többé rá szükség. Úgy tűnik, hogy diuretikumok nélkül a napi 400 ml-t, illetve diuretikumok mellett a napi 2300 ml-t meghaladó vizeletmennyiség megbízhatóan jelzi előre a kezelés megszakításának sikerességét (38). Az időszakos hemodialízis (IHD) a CRRT alternatívája. Nem bizonyított, hogy a CRRT az időszakos hemodialízisnél jobb hatású lenne a beteg túlélése tekintetében (7,27). A KDIGO irányelvek mindkét módszer, egymást kiegészítő módon történő alkalmazását javasolják. A folyamatos vesepótló kezelés esetében a folyadékot lassan lehet eltávolítani, ami nagyobb hemodinamikai stabilitást, és a folyadékegyensúly megfelelőbb kontrollját biztosítja. Ezenkívül az oldott anyagok koncentrációjának lassú szabályozásával elkerülhetők a nagymértékű folyadékmozgások, ami csökkenti az agyödéma kockázatát. Ezzel szemben az IHD nagyobb mobilitást biztosít a betegek számára, korlátozza a vesepótló kezelés melletti alvadásgátlás kockázatát, és úgy tűnik, önmagában olcsóbb, mint a CCRT (36). A vesepótló kezelés modalitásának megválasztása potenciális előnyt jelenthet a veseműködés helyreállása szempontjából súlyos akut vesesérülést követően. Tény, hogy néhány klinikai vizsgálatban kimutatták, hogyha kritikus állapotú betegeknél elsőként folyamatos vesepótló kezelést alkalmaznak, az felgyorsítja a veseműködés helyreállását, szemben az intermittáló hemodialízissel (2,33,40). Ez azzal függhet össze, hogy a CRRT elősegíti a hemodinamikai stabilitást, és segítségével hatékonyabban állítható helyre a folyadékháztartás egyensúlya (16,32). A folyamatos vesepótló kezelés területén a regionális citrátos antikoaguláció alkalmazása valószínűleg a legnagyobb előrelépés az elmúlt időben. A citrát növeli a filter életidejét, és csökkenti a súlyos vérzéses szövődmények előfordulását (18,25,41). Fontos megemlíteni, hogy folyamatos hemodialízis esetében az alacsony véráramlási sebesség kisebb mértékű citrát adagolást igényel. Megbízhatóan szabályozható az antikoagulálás citrát alkalmazásával. Mivel a citrát molekula diffundál a szűrőn keresztül, ezért csökken a citrát visszaáramlása a beteg szervezetébe. Úgy tűnik, hogy a citráttal végzett folyamatos hemodialízis biztonságos, még akut májelégtelenség vagy többszervi elégtelenség szindróma fennállása esetén is (14,34,35). A folyamatos hemodiameta-analyses also confirmed this trend (13,22). However, it is also admitted that medical literature suffers from a lack of consensus regarding the precise definition of early and late initiation of RRT. Three ongoing randomized controlled trials may give us more information in the upcoming years (AKIKI NCT01932190, IDEAL ICU NCT01682590, STARRT AKI NCT02568722). CRRT discontinuation is also controversial. The KDIGO guidelines recommend to stop it when it is not necessary anymore because of renal function recovery. Urine output > 400 ml/day without diuretics or > 2300 ml/day with diuretics seem to be strong predictors of discontinuation success (38). Intermittent Hemodialysis (IHD) is the alternative to CRRT. There is no evidence that CRRT is superior to IHD in terms of patient survival (7,27). The KDIGO guidelines suggest the use of both techniques in a complementary manner. With CRRT, fluid removal can be performed slowly, leading to a better hemodynamic stability and a better control of the fluid balance. In addition, the slow control of solute concentrations avoids large fluid shifts, limiting the risk of cerebral oedema. On the contrary, IHD allows for a better patient s mobility, limits the risk of RRT anticoagulation, and seems to be less expensive «per se» than CRRT (36). Moreover, there might be a potential beneficial influence of RRT modality on renal recovery after severe AKI. Indeed, several studies have shown that CRRT, as the initial modality administrated to a critically ill patient with AKI, would enhance renal recovery as compared to IHD (2,33,40). It may be linked to the fact that CRRT preserves hemodynamic stability, and is more effective in reaching fluid balance goals (16,32). Citrate regional anticoagulation for CRRT most likely represents the major improvement in this field during the last decade. Citrate enhances filter lifetime and reduces major bleeding complications (18,25,41). Interestingly, with continuous hemodialysis, the low blood flow rate leads to a small dose of citrate infusion. In other words, coupled citrate and blood pumps provide a reliable control of citrate administration. Moreover, the diffusion of citrate molecules through the filter reduces citrate return to the patient. Therefore, continuous hemodialysis with citrate appears to be safe, even in a context of acute liver failure or multiple organ failure syndrome (14,34,35). Another advantage of continuous hemodialysis over continuous hemofiltration is the absence of protein cake constitution related to hemoconcentration inside the filter. Indeed, protein cake is responsible for a progressive filter function declination (43). More clinical studies comparing continuous hemodialysis versus continuous hemofiltration are definitely required. RRT during sepsis is also a topic subject to controversy. The host inflammatory response to sepsis has two components (pro- and anti-inflammatory) and the net balance is first on the pro-inflammatory side and, after a few days, on the anti-inflammatory side (3,11). This immunosuppression state, also called «immunoparalysis» state, is responsible for an increased risk of Continuous renal replacement therapy in the intensive care unit... 4

nosocomial infections (17,20,23). Since this immune response is driven by the release of an important amount of inflammatory cytokines, one may argue that using extracorporeal techniques derived from CRRT in order to remove these inflammatory mediators might be beneficial (30). Several therapies can indeed be proposed for septic shock. High volume hemofiltration (using a dose of renal replacement therapy >50 ml/kg/h) has no impact on septic patient survival, according to the IVOIRE study (12). Hemofiltration with the Cascade system is an interesting technique that allows for very high volume hemofiltration specifically focused on middle molecules due to a specific circuit (31). Nevertheless, a multicenter randomized clinical trial did not find any positive effects with Cascade hemofiltration in patients with septic shock, as compared to standard care (26). Coupled Plasma Filtration Adsorption can adsorb cytokines from the plasma. This technique is still under investigation with several ongoing trials in Europe (COMPACT 2 NCT01639664, ROMPA NCT02357433). Polymyxin B Hemoperfusion uses a specific adsorptive filter to remove endotoxins from the blood. The ABDOMIX study was negative (28) and the results of the EUPHRATES trial (NCT01046669) should be released within several months. Finally, new membranes, with adsorptive properties or with high cutoff, are being developed and seem to be an interesting alternative for blood purification for sepsis (9,19). As far as the vascular access is concerned, CRRT is generally administrated thanks to a double-lumen dialysis catheter. The shotgun type catheter with cycle-c shape seems to be the most efficient. The right jugular vein has to be chosen first, length is conditioned by the insertion site (12 15 cm for the right internal jugular vein, 15 20 cm for the left internal jugular vein, and > 24 cm for the femoral vein), and the insertion should be ultrasound-guided. Topical antibiotics over the skin and antibiotic locks for prevention of catheter-related infections are not recommended in daily clinical practice (15,24,29). Continuous renal replacement therapy in the intensive care unit... lízis előnye a folyamatos hemofiltrációval szemben, a szűrő belsejében bekövetkező a hemokoncentrációval kapcsolatos fehérjekicsapódás hiánya. Valójában a fehérjekicsapódás felelős a szűrő működésének fokozatos romlásáért (43). Egyértelműen szükség van a jövőben több olyan klinikai vizsgálatra, amelyben a folyamatos hemodialízist és a folyamatos hemofiltrációt hasonlítják össze. A szeptikus állapotban alkalmazott vesepótló kezelés szintén ellentmondásos terület. A gazdaszervezet szepszissel szemben kialakuló gyulladásos reakciójának két összetevője van (pro- és antiinflamatoricus), míg kezdetben az egyensúly a proinflamatoricus oldal irányába billen el, néhány nap múlva pedig az antiinflamatoricus oldal felé (3,11). Az immunszuppresszió, más szóval az immunbénulásos állapot a felelős a nosocomialis fertőzések fokozott kockázatáért (17,20,23). Mivel az immunválaszt jelentős mennyiségű gyulladásos citokin felszabadulása jellemzi, kérdéses, hogy a folyamatos vesepótló kezelésből származó extracorporalis technikák alkalmazása előnyös-e ezeknek a gyulladásos mediátoroknak az eltávolításában (30). A szeptikus sokk esetében több technika is javasolható. Az IVOIRE vizsgálat szerint a nagy volumenű hemofiltráció (a vesepótló kezelés dózisa > 50 ml/kg/ óra) nincs hatással a szeptikus betegek túlélésére (12). A kaszkád rendszerrel végzett hemofiltráció egy érdekes technika, amely igen nagy volumenű hemofiltrációt tesz lehetővé, kifejezetten a közepes molekulákra fókuszálva, egy sajátságos keringési kör révén (31). Mindemellett az egyik multicentrikus randomizált klinikai vizsgálatban nem sikerült igazolni, hogy a kaszkád hemofiltrációnak bármilyen pozitív hatása lenne a szeptikus sokkban szenvedő betegekre, szemben a konvencionális terápiákkal (26). A coupled plazmafiltráció és adszorpció képes elősegíteni a citokinek felszívódását a plazmából. Néhány folyamatban lévő európai klinikai vizsgálat még adatot fog szolgáltatni ezen a területen (COMPACT 2 NCT01639664, ROMPA NCT02357433). A Polymyxin B hemoperfúzió specifikus adszorpciós szűrőt alkalmaz az endotoxinok vérből való eltávolítása céljából. Az ABDOMIX vizsgálat negatív eredménnyel zárult (28), az EUPHRATES vizsgálat (NCT01046669) eredményeit pedig néhány hónapon belül hozzák nyilvánosságra. Folyamatban van új, adszorpciós tulajdonságokkal illetve magas cut-off értékkel rendelkező membránok fejlesztése, amelyek feltehetően a szepszisben végzett vértisztítás érdekes alternatíváját képviselik majd (9,19). Ami a vascularis hozzáférést illeti, a folyamatos vesepótló kezeléshez általában kétlumenű dialíziskatétert használnak. A C-ciklus alakú, vadászpuska típusú katéter tűnik a leghatékonyabbnak. Elsőként a jobb oldali vena jugularis választandó. A katéter hossza a bevezetési helytől függ (12 15 cm a jobb oldali vena jugularis interna, 15 20 cm a bal vena jugularis interna és több, mint 24 cm a vena femoralis esetében). A bevezetést pedig ultrahangos vezérléssel kell végezni. A bőrőn lokálisan alkalmazott antibiotikumok, illetve az ún. antibiotic lock alkalmazása a mindennapi klinikai gyakorlatban nem ajánlott (15,24,29). 5

References/Irodalomjegyzék 1. Bagshaw S. M., Uchino S., Bellomo R. et al.: Timing of renal replacement therapy and clinical outcomes in critically ill patients with severe acute kidney injury. J. Crit. Care, 24, 129-140, 2009 2. Bell M., SWING, Granath F., Schön S. et al.: Continuous renal replacement therapy is associated with less chronic renal failure than intermittent haemodialysis after acute renal failure. Int. Care Med., 33, 773-780, 2007 3. Boomer J.S., To K., Chang K.C. et al.: Immunosuppression in patients who die of sepsis and multiple organ failure. JAMA, 306, 2594-2605, 2011 4. Bouman C., Oudemans-Van Straaten H.M., Tijssen J.G. et al.: Effects of early high-volume continuous venovenous hemofiltration on survival and recovery of renal function in intensive care patients with acute renal failure: a prospective, randomized trial. Crit. Care Med., 30, 2205-2211, 2002 5. Combes A., Bréchot N., Amour J. et al.: Early High-Volume Hemofiltration versus Standard Care for Post-Cardiac Surgery Shock. The HEROICS Study. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 192, 1179-1190, 2015 6. Demirkiliç U., Kuralay E., Yenicesu M. et al.: Timing of replacement therapy for acute renal failure after cardiac surgery. J. Card. Surg., 19, 17-20, 2004 7. Friedrich J.O., Wald R., Bagshaw S.M. et al.: Hemofiltration compared to hemodialysis for acute kidney injury: systematic review and meta-analysis. Crit. Care, 16, R146, 2012 8. Gettings L.G., Reynolds H.N., Scalea T.: Outcome in post-traumatic acute renal failure when continuous renal replacement therapy is applied early vs. late. Int. Care Med., 25, 805-813, 1999 9. Haase M., Bellomo R., Morgera S. et al.: High cut-off point membranes in septic acute renal failure: a systematic review. Int. J. Artif. Org., 30, 1031-1041, 2007 10. Hoste E.A.J., Bagshaw S.M., Bellomo R. et al.: Epidemiology of acute kidney injury in critically ill patients: the multinational AKI-EPI study. Int. Care Med., 41, 1411-1423, 2015 11. Hotchkiss R.S., Coopersmith C.M., McDunn J.E. et al.: The sepsis seesaw: tilting toward immunosuppression. Nat. Med., 15, 496-497, 2009 12. Joannes-Boyau O., Honoré P.M., Perez P. et al.: High-volume versus standard-volume haemofiltration for septic shock patients with acute kidney injury (IVOIRE study): a multicentre randomized controlled trial. Int. Care Med., 39, 1535-1546, 2013 13. Karvellas C.J., Farhat M.R., Sajjad I. et al.: A comparison of early versus late initiation of renal replacement therapy in critically ill patients with acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis. Crit. Care, 15, R72, 2011 14. Khadzhynov D., Schelter C., Lieker I. et al.: Incidence and outcome of metabolic disarrangements consistent with citrate accumulation in critically ill patients undergoing continuous venovenous hemodialysis Continuous renal replacement therapy in the intensive care unit... with regional citrate anticoagulation. J. Crit. Care, 29, 265-271, 2014 15. Khwaja A.: KDIGO clinical practice guidelines for acute kidney injury. Nephron Clin. Pract., 120, c179-184, 2012 16. Kielstein J.T., Kretschmer U., Ernst T. et al.: Efficacy and cardiovascular tolerability of extended dialysis in critically ill patients: a randomized controlled study. Am. J. Kidney Dis., 43, 342-349, 2004 17. Kollef K.E., Schramm G.E., Wills A.R. et al.: Predictors of 30-day mortality and hospital costs in patients with ventilator-associated pneumonia attributed to potentially antibiotic-resistant gram-negative bacteria. Chest, 134, 281-287, 2008 18. Kutsogiannis D.J., Gibney R.T.N., Stollery D. et al.: Regional citrate versus systemic heparin anticoagulation for continuous renal replacement in critically ill patients. Kidney Int., 67, 2361-2367, 2005 19. Lee D., Haase M., Haase-Fielitz A. et al.: A pilot, randomized, double-blind, cross-over study of high cut-off versus high-flux dialysis membranes. Blood Purif., 28, 365-372, 2009 20. Limaye A.P., Kirby K.A., Rubenfeld G.D. et al.: Cytomegalovirus reactivation in critically ill immunocompetent patients. JAMA, 300, 413-422, 2008 21. Liu K.D., Himmelfarb J., Paganini E. et al.: Timing of initiation of dialysis in critically ill patients with acute kidney injury. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 1, 915-919, 2006 22. Liu Y., Davari-Farid S., Arora P. et al.: Early versus late initiation of renal replacement therapy in critically ill patients with acute kidney injury after cardiac surgery: a systematic review and meta-analysis. J. Cardiothorac. Vasc. Anesth., 28, 557-563, 2014 23. Luyt C.-E., Combes A., Deback C. et al.: Herpes simplex virus lung infection in patients undergoing prolonged mechanical ventilation. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 175, 935-942, 2007 24. Marschall J., Mermel L.A., Classen D. et al.: Strategies to prevent central line-associated bloodstream infections in acute care hospitals. Inf. Cont. Hosp. Epidemiol., 29 Suppl 1, S22-30, 2008 25. Monchi M., Berghmans D., Ledoux D. et al.: Citrate vs. heparin for anticoagulation in continuous venovenous hemofiltration: a prospective randomi zed study. Int. Care Med., 30, 260-265, 2004 26. Quenot J.-P., Binquet C., Vinsonneau C. et al.: Very high volume hemofiltration with the Cascade system in septic shock patients. Int. Care Med., 41, 2111-2120, 2015 27. Pannu N., Klarenbach S., Wiebe N. et al.: Renal replacement therapy in patients with acute renal failure: a systematic review. JAMA, 299, 793-805, 2008 28. Payen D.M., Guilhot J., Launey Y. et al.: Early use of polymyxin B hemoperfusion in patients with septic shock due to peritonitis: a multicenter randomized control trial. Int. Care Med., 41, 975-984, 2015 29. Pratt R.J., Pellowe C.M., Wilson J.A. et al.: National evidence-based guidelines for preventing health- 6

care-associated infections in NHS hospitals in England. J. Hosp. Infect., 65 Suppl 1, S1-64, 2007 30. Rimmelé T., Kellum J.A.: Clinical review: blood purification for sepsis. Crit. Care, 15, 205, 2011 31. Rimmelé T., Wey P.-F., Bernard N. et al.: Hemofilt ration with the Cascade system in an experimental porcine model of septic shock. Ther. Apher. Dial., 13, 63-70, 2009 32. Rosner M.H., Ostermann M., Murugan R. et al.: Indications and management of mechanical fluid removal in critical illness. Br. J. Anaesth., 113, 764-771, 2014 33. Schneider A.G., Bellomo R., Bagshaw S.M. et al.: Choice of renal replacement therapy modality and dialysis dependence after acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis. Int. Care Med., 39, 987-997, 2013 34. Schultheiß C., Saugel B., Phillip V. et al.: Continuous venovenous hemodialysis with regional citrate anticoagulation in patients with liver failure: a prospective observational study. Crit. Care, 16, R162, 2012 35. Slowinski T., Morgera S., Joannidis M. et al.: Safety and efficacy of regional citrate anticoagulation in continuous venovenous hemodialysis in the pre sence of liver failure: the Liver Citrate Anticoagulation Threshold (L-CAT) observational study. Crit. Care, 19, 349, 2015 36. Srisawat N., Lawsin L., Uchino S. et al.: Cost of acute renal replacement therapy in the intensive care unit: results from The Beginning and Ending Supportive Continuous renal replacement therapy in the intensive care unit... Therapy for the Kidney (BEST Kidney) Study. Crit. Care, 14, R46, 2010 37. Sugahara S., Suzuki H.: Early start on continuous hemodialysis therapy improves survival rate in patients with acute renal failure following coronary bypass surgery. Hemodial. Int., 8, 320-325, 2004 38. Uchino S., Bellomo R., Morimatsu H. et al.: Discontinuation of continuous renal replacement therapy: a post hoc analysis of a prospective multicenter observational study. Crit. Care Med., 37, 2576-2582, 2009 39. Vaara S.T., Reinikainen M., Wald R. et al.: Timing of RRT based on the presence of conventional indications. Clin. J. Am. Soc. Nephrol., 9, 1577-1585, 2014 40. Wald R., Shariff S.Z., Adhikari N.K.J. et al.: The association between renal replacement therapy modality and long-term outcomes among critically ill adults with acute kidney injury: a retrospective cohort study. Crit. Care Med., 42, 868-877, 2014 41. Wu M.Y., Hsu Y.H., Bai C.H. et al.: Regional citrate versus heparin anticoagulation for continuous renal replacement therapy: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am. J. Kidney Dis., 59, 810-818, 2012 42. Xiong J., Tang X., Hu Z. et al.: The RIFLE versus AKIN classification for incidence and mortality of acute kidney injury in critical ill patients: A meta-analysis. Sci. Rep., 5, 17917, 2015 43. Zhang Z., Ni H., Fan H. et al.: Actually delivered dose of continuous renal replacement therapy is underestimated in hemofiltration. ASAIO J., 59, 622-626, 2013 7

A folyamatos vesepótló kezelés (CRRT) kiterjesztett indikációi A folyamatos vesepótló kezelés (CRRT) kiterjesztett indikációi Dr. Ökrös Ilona B-A-Z Megyei Kórház és Egyetemi Oktató Kórház, Miskolc Összefoglalás: A súlyos akut veseelégtelenség alapvető kezelési módja a vesepótló kezelések valamilyen formája, melyek közül az elmúlt években a folyamatos vesepótló kezelés, mint új technológiai és gyógyítási stratégia került az érdeklődés középpontjába. Az intenzív osztályok már nem csak renalis indikációval, hanem egyéb szervtámogató kezelési protokoll részeként is alkalmazzák. A CRRT ezen indikációkban még több szempontból vitatott, de a klinikai eredmények alapján már néhány gyakorlati ajánlás adható. Jelen összefoglaló olyan néhány, többszervi elégtelenséggel járó, kritikusan súlyos állapotot tárgyal, melyek kezelése során a CRRT fontos oki és szupportív kezelési lehetőséget nyújt. Kulcsszavak: vesepótló kezelés, folyadéktúltöltés, szívelégtelenség, szepszis Rövidítések jegyzéke CARRESS-HF: Cardiorenal Rescue Study in Acute Decompensated Heart Failure CRRT: Continuous Renal Replacement Therapy CVP: Central Venous Pressure CVVH: Continuous Veno Venous Hemofiltration CVVHDF: Continuous Veno-Venous Hemodiafiltration EF: Ejection Fraction IVOIRE: high VOlume in Intensive care MAP: Mean Arterial Pressure RENAL: Randomized Evaluation of Normal versus Augmented Level RRT: Renal Replacement Therapy SIRS: Systemic Inflammatory Response Syndrome SOAP: Sepsis Occurance in Acutally Ill Patients UNLOAD: Ultrafiltration versus Intravenous Diuretics for Patients Hospitalized for Acute Decompensated heart Failure RIFLE: Risk, Injury, Failure, Loss, End stage renal disease Történeti áttekintés Summary: Renal replacement therapies (RRTs) represent a cornerstone in the management of severe acut kidney injury. Continuous RRTs (CRRTs) have been a major focus of new technological and treatment strategies. Several aspects related to CRRT are controversal or not well established, but after the clinical data it can be provide some practical recommendation. CRRT is being used increasingly in the intensive care unit, not only for renal indications, but also for other organ-supportive strategies. In this review it s discussed some critically ill situations, where CRRT might be an important supportive or causative treatment in life-threatening multiple organ failure. Key words: continuous renal replacement therapy, fluid overload, cardiac failure, sepsis Az elmúlt két évtizedben az intenzív osztályok gyakorlatában jelentős változások történtek. Növekedett a nagyműtétek után szükségessé váló intenzív ellátás, és jelentős, növekvő betegcsoportot képvisel az idős kor számos krónikus, kezelt vagy kezeletlen megbetegedéssel. A kritikusan súlyos állapot korán többszervi elégtelenséghez vezet, melynek szinte mindig része az akut vesesérülés (AKI). Az intenzíven előforduló AKI alapvetően különbözik a nefrológusok által korábban megismert veseelégtelenségtől: multifaktoriális, mindig más szervek diszfunkciójával jár együtt, gyakran szövődik hemodinamikai instabilitással. Magas morbiditású és mortalitású, kezelése komplex ismereteket és megoldási módszereket igényel. Az intenzív osztályokon a szokványos intermittáló hemodialízist a folyamatos vesepótló kezelés (CRRT) valamilyen formája váltotta fel. Az elsődleges indikáció a vese működésének zavara vagy elégtelensége. A klaszszifikációt és a kezelés megkezdésének indikációját - a 2013-as KDIGO ajánlás szerint az 1. ábra tartalmazza. Az ajánlás szerint a CRRT indikációja a vizeletürítés csökkenése: oliguria, illetve anuria fennáll, ha a vizeletürítés 6 órán belül <0,5 ml/kg/óra. Az oligo-anuria szövődhet folyadéktúltöltöttséggel, metabolikus Risk Injury Failure Loss Cr/GFR Criteria RIFLE Increased Cr x 1.5 or GFR decreases >25% Increased Cr x 2 or GFR decreases >50% Increased Cr x 3 or GFR decreases >75% or Cr 4 mg/dl (with acute rise of 0.5 mg/dl) ESRD Persistent ARF = complete loss renal function for > 4 weeks End Stage Renal Disease 1. ábra: Veseelégtelenség stádium beosztása Urine Output (UO) Criteria UO <0.5 ml/kg/hr x 6 hr UO <0.5 ml/kg/hr x 12 hr UO <0.3 ml/kg/hr x 24 hr or anuria x 12 hr 8

acidozissal vagy hyperkalaemiával. Hangsúlyozandó, hogy a terápia megkezdésével nem szabad a kémiai paraméterek (szérum karbamid, kreatinin) romlására várni, mivel azok napokat késhetnek, és az idő alatt visszafordíthatatlan változások alakulhatnak ki (11,12). A CRRT további indikációs köre az ún. nem-renális okból kialakuló AKI, amikor valamilyen külső ok (kontrasztanyag, crush-szindróma stb.) miatt válik elégtelenné a vese működése (1. táblázat). Az ún. kiter- Renalis indikációk akut veseelégtelenség oliguriával vagy anuriával agyoedema azotaemia folyadék túltöltés metabolikus acidozis hyperkalaemia Nem renalis indikációk SIRS, szepszis crush-szindróma laktát acidosis krónikus szívelégtelenség ARDS gyógyszer túladagolás metabolikus eltérések tumor lysis szindróma (mérgezések) IABP, ECMO alkalmazása kontrasztanyag nephropathia 1. táblázat: A CRRT indikációi veseelégtelenség egyidejű fennállásával jesztett indikációs kör alkalmazása kevéssé elterjedt, holott ebben nagyszámú beteg érintett: a vese működése károsodott, de oligo-anuria nem feltétlenül áll fenn, és egy korai CRRT a szervezet (benne a vese) további károsodását előzheti meg (2. táblázat). SIRS, szepszis szívmegállás után inflammatoricus válasz CHD, anasarca állapota Na-anyagcsere zavara, rossz vesefunkcióval Kiterjesztett indikációk hypertermia súlyos acidosis folyadéktúltöltés politranszfundált állapot 2. táblázat: CRRT lehetséges indikációi, manifeszt veseelégtelenség nélkül A hazai intenzív osztályok a CRRT alapvető formáit (CVVH, CVVHDF) változó tapasztalattal, változó gyakorlattal alkalmazzák. Pontos adatok nem állnak rendelkezésre, érdemes ezért áttekinteni Ronco 2001- es kérdőíves adatgyűjtését: a CRRT-t általános intenzív osztályon ritkán használják izolált akut vesesérülésben (7%), míg 41%-os a gyakoriság non-renalis indikációkban és 36% akut veseelégtelenség komplikált eseteiben. 16% nem tudott választ adni arra, mikor használja. A túlnyomó többség (90%) hisz abban, hogy a kiterjesztett indikációs körben nagyon hasznos a CRRT, és 52%-ban használják akkor is, ha nem társul a kiterjesztett indikációhoz akut vesesérülés (25). Jelen összefoglaló a kiterjesztett indikációs kör közül három csoportot tárgyal. Felhívja a figyelmet az új betegcsoportok bevonásának fontosságára, a CRRT biztonságos alkalmazására, egyben korlátaira. A folyamatos vesepótló kezelés (CRRT) kiterjesztett indikációi Folyadéktúltöltés A folyadéktúltöltés még sürgősségi, aneszteziológus és intenzív terápiás szakemberek körében is gyakori. Kétségtelen, hogy hypovolaemiás beteg folyadékterápiájának vezetése terén annak látszólagos egyszerűsége mellett több nyitott kérdés van, ezért a túltöltés lehetősége minden esetben fennáll. Kialakulhat természetesen figyelmetlenségből, gondatlanságból, de ismerethiányból is. A nyitott kérdések közül a kolloid és/vagy krisztalloid kérdéskör viszonylagos nyugvópontra jutott: az egyébként valóban jó volumenhatású hidroxietil oldatokat a vese tubulusokban lerakódó keményítő depozitumok miatt kerülni szükséges. Életet veszélyeztető állapotokban azonban az indikációs kör megmaradt, 130/0,4 6%-os oldat formájában. Ugyancsak javasolt a 0,9%-os NaCl helyett balanszírozott oldatok alkalmazása, mivel a kizárólagosan vagy döntően alkalmazott NaCl oldat az egyensúlyt felborító magas klorid-bevitel révén a vese afferens arterioláinak vasoconstrictioját, ezáltal tubularis léziót okoz (18). A sokktalanítás célértékeire vonatkozóan vannak érvényes javaslatok (CVP 5-10 vízcm, MAP>=65 Hgmm, laktát-szint <2-4 mmol/l), melyek azonban nem uniformizálhatók: elhúzódó hypovolaemia vagy szepszis, szeptikus sokk eseteiben az excesszív (vagy nem excesszív, de intenzív) folyadékbevitel extravasatiohoz, ezáltal a szervek ödémájához, szervfunkció zavarokhoz vezet. Sokktalanítás után általános tapasztalat az oliguria, az acut lung injury, esetleg az általános oedematosis kialakulása, kevéssé látványos azonban a hasi szervek, a hashártya oedematosisa. Utóbbiak az intraabdominalis nyomás fokozódásához, a vese működésének további csökkenéséhez vezetnek. Túltöltés lehetőségére már a sokktalanítás megkezdésekor érdemes gondolni: nem tudható ugyanis, hogy a kórfolyamat mely fázisában érkezett a beteg, illetve sokktalanítás folyamán, az ischaemia/reperfúzió részeként is bekövetkezhet/progrediálhat a capillary leak jelenség, mint a túltöltött állapot patofiziológiai alapja. A szervek funkciózavarát tartóssá teheti, ha a hypovolaemiát kiváltó ok (kivérzés, hányás, hasmenés, ileus, szepszis stb.) szanálása elhúzódik. A folyadéktöbblet (így a testsúlynövekedés) akár több liter, illetve kilogramm is lehet, mely önmagában többszervi elégtelenséghez, a morbiditás és a mortalitás növekedéséhez vezet. Egyes vélemények szerint a 10%-os testsúlynövekedés volumenreszuszcitáció során már a kimenetelt kedvezőtlenül befolyásolja (8). Hangsúlyozni szükséges, hogy a hypovolaemia/ sokk időszakában elsődleges az akut állapot megoldása, a sokktalanítás. Tudni kell azonban időben abbahagyni a folyadékbevitelt, illetve a túltöltöttségi állapotot korán kezelni kell. Ennek lehet eszköze a szokványosan alkalmazott kacs-diuretikum vagy a teljes nephron-lefedés (ld. később). A gyógyszeres kezelés azonban hatástalan lehet abban az esetben, ha az extravasatio akár az előrehaladott kórfolyamat, akár a beteg premorbid állapota miatt eleve korai, kiterjedt, vagy gyorsan progrediál. 9

A túltöltés veszélyeire számos tanulmány hívta fel a figyelmet, ezek közül két imponáló adatsor: a SOAP adatbázis 3.147 szeptikus beteg adatait elemezve azt találta, hogy az életkor összefüggésében a halálozás legfőbb prognosztikai faktora a pozitív folyadékegyensúly volt (26). Egy 2008-as publikáció 1.120 intenzív osztályon szeptikus, AKI komplikációval kezelt beteg adatait elemezte. E szerint a betegek 75%-ában az AKI korán (48 órán belül) lépett fel, és a 60 napos halálozás szignifikánsan magasabb volt a késői (48 órán túl kialakult) AKI halálozásához képest (p<0,01) (2. ábra). Fluid balance, litres, mean +/- SEM 6 4 2 0-2 1 2 3 4 5 6 7 Days Late ARF Early ARF No ARF 2. ábra: Az akut és késői veseelégtelenség kialakulásának összefüggése a napi átlagos folyadékegyenleggel, intenzíves beteg akut veseelégtelenséggel P< 0,05 A folyadékegyensúlyt illetően: az intenzív osztályos kezelés során tapasztalt pozitív folyadékegyensúly korai, illetve késői AKI kialakulásához vezet p<0,05. Az oliguriás és kezelést igénylő betegek esetén a folyadékegyensúly szignifikánsan magasabb volt, mint a nem-oliguriás és a kezelést nem igénylő betegek esetében (0,62+/-1,33 vs 0,27+/-1,23 L/24 óra p<0,01), és magasabb volt a 60 napos mortalitás is (p<0,01). A korai (intenzív osztályos felvételt követő 48 órán belül kezdett) CRRT a 60 napos mortalitást szignifikánsan csökkentette (44,8% vs 64,4% p<0,01) (3. ábra) (16). A RENAL study adatai szerint intenzív osztályon a negatív folyadékegyensúly (-1941 vs. +1755 ml az intenzív osztályos kezelés teljes időtartamára) a 90 napos halálozás csökkenésének független faktora (p<0,0001), szignifikánsan csökkenti továbbá az RRT-szükségletet (p=0,0017) (2). Kétségtelenül nem eldönthető, hogy az AKI kialakulása mennyiben a kórfolyamat, és menynyiben a túltöltés következménye. Az adatok azonban figyelmeztetőek. Az is vitathatatlan, hogy nagy szakmai fegyelem szükséges ezen esetekben, meghozandó a döntést a folyadék-restrikcióról, illetve a még hypovolaemiás, esetleg instabil betegnél a korai vesepótló kezelésről (14). A kezelés módozatait illetően, instabil betegnél CRRT a szokványos CVVHF formájában elegendő lehet, dialízis szükséglete esetén CVVHDF a A folyamatos vesepótló kezelés (CRRT) kiterjesztett indikációi Cumulative survival 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Logrank = 104.06 p < 0.01 javasolt kezelési mód. Úgy tűnik tehát, a CRRT valóban életmentő lehet terápia rezisztens, életveszélyes állapotot előidéző folyadéktöbblet esetén. Az eddigi adatok szerint a korai kezelés indokolt, azonban egyelőre nem állnak rendelkezésre széleskörű kontrollált vizsgálati sorok. Egyes centrumok felvetik, hogy a posztoperatív, illetve a szeptikus, sokktalanított betegek esetében a későbbiekben a kezelés minőségi mutatója lehet az ún. door-to-dialysis idő. Szívelégtelenség No ARF Late ARF Early ARF 0 10 20 30 40 50 60 Days 3. ábra: 60 napos túlélés korai és késői akut veseelégtelenség összefüggésében (Kaplan-Meier görbe) Szívelégtelenségben szenvedő betegek az általános intenzív osztályokon is látótérbe kerülnek, de kardiológiai, szívsebészeti osztályokon ez a betegcsoport mindennapos. Az akut dekompenzációk többnyire szívműtétek, extenzív myocardialis infarktusok következtében alakulnak ki, de nagy betegpopulációt jelentenek az ismert, előrehaladott, gyakran terápiarezisztens szívelégtelen betegek is. A cardiorenalis szindróma II-es típusának fogalma is többnyire ez utóbbi betegcsoportra használatos: a vese működése elsősorban a vénás congestio következtében károsodik. Jellemző a só- és vízháztartás zavara, hypernatraemia, emelkedett vesefunkciós paraméterek, gyakori az anasarca megjelenése. Az akut dekompenzáció jól ismert tünetei: low cardiac output syndroma, folyadéktúltöltöttség, tüdőödéma, savbázis eltérések (13). A kezelés szokásos elsődleges módja: a pumpafunkció támogatása, diuretikus kezelés, akár ún. teljes nefron lefedettséggel (tiazid, kacs diuretikum, spironolakton). Gyakran azonban még a kombinált gyógyszeres kezelés sem kellő effektivitású, ezért új utakat keresve - a kardiológiai intenzív ellátás a CRRT alkalmazásának lehetőségeit vizsgálja. Tekintettel a ledált pumpafunkcióra és az intravasalis hypovolaemiára, a folyadékeltávolítás hatékony, 10

alternatív módjaként a CRRT egyik variánsa, az ún. SCUF (Slow Continuous Ultrafiltration) kínálkozik (23). Az eljárás csak koncentráció gradienssel történő folyadéklevételt jelent, nincs nyomás gradiens, nincs molekulaeltávolítás. A vérpumpa sebessége 100-180 ml/min, az ultrafiltráció 100-400 ml/óra között javasolt. A közlemények korai, de legkésőbb 48 órán belüli szignifikáns javulást mutattak ki a testsúlycsökkenésben (p<0,0001), és a hemodinamikai paraméterekben (15). A sokat hivatkozott UNLOAD tanulmány eredménye figyelemre méltó: a pre-emptive alkalmazott korai SCUF terápiával a kórházi halálozás 11%-ra, az egy éves halálozás 39%-ra mérsékelhető (5). Az irodalmi adatokat tekintve összességében azonban a CRRT a kérdéses betegkörben még nem találta meg a helyét. Akut helyzetekben bizonyosan alkalmazható, pl. nagy izomvesztéssel járó, kritikusan alacsony EF-hez vezető myocardialis infarktus eseteiben, akár a transzplantációig szükséges bridging terápia részeként. Az előrehaladott szívelégtelenség akut dekompenzálódásának eseteiben azonban több bizonytalanság van. Az eddigi közlemények szerint a folyadékeltávolítás megfelelő, azonban az UNLOAD tanulmánytól eltérően van arra is adat, mely szerint a gyógyszeres kezeléssel összevetve nem jobbak a kórházi kezelésre vonatkozó adatok (halálozás, tartózkodási idő), és az újrafelvételek terén sincs változás. Sőt a vesefunkciós paraméterek a CARRESS-HF tanulmány szerint kezelés során romlanak, ezért az ultrafiltrációt CVVHDF-re kellett módosítani (1). Megjegyzendő azonban, hogy a vizsgálatok során talán nem kellő dinamizmussal individualizálták a vérpumpa sebességét, az ultrafiltrátum mennyiségét és a volumenpótlást a betegek a kezelés során feltételezhetően hypovolaemiás állapotban voltak. Nagyobb gyakorlattal és szélesedő ismeretekkel a CRRT valamilyen vagy több formájának minden bizonnyal szerepe lesz a dekompenzált szívelégtelenség kezelésében. Szepszis A szepszis kezelése a Surviving Sepsis Guidline ajánlásait alkalmazva az utóbbi évtizedben egységessé vált, időközben azonban szaporodott a magas életkorú, polimorbid betegek száma (6). Ez valószínűleg oka annak az észlelésnek, hogy a szeptikus sokk halálozása továbbra is változatlanul magas, 40% körüli. A patofiziológiai ismeretek alapján az intenzíves szakma új kezelési módozatokat keres. Így került ismét előtérbe a már korábban is vizsgált vesepótló kezelések lehetősége, kiváltképpen úgy, hogy időközben ez a szakterület a CRRT révén szintén jelentős változásokon ment át. A szepszis patofiziológiájában központi szerepet töltenek be a természetes immunitás (fagocitózis) és a különböző solubilis mediátorok. Ez utóbbiak általában kis és közepes molekulasúlyú peptidek, vízoldékonyak, és részt vesznek az inflammatoricus folyamatokban. Már a korai állatkísérletekben is a TNF α, IL-1, IL-6, IL-8 mediátorok álltak a vizsgálatok középpontjában, különösképpen a cardiodepressiv TNF-α (9,20). A folyamatos vesepótló kezelés (CRRT) kiterjesztett indikációi A CRRT-vel cél tehát a citokin/kemokin gradiens helyreállítása a vérben és az infekció helyén, elősegítendő a leukocyták migrációját a fertőzés helyére, javítva egyidejűleg az immunsejtek aktivitását. Klinikailag az extrafolyadék levétele, a hemodinamika javulása, termoreguláció a másodlagos célok, de mint minden invazív, nagy költségű kezelés esetén, a primer cél a halálozás javítása. A szokványos CRRT módok a szokványos pórusméretű filterekkel nem elégségesek, mivel csak a kismolekulájú anyagok eltávolítására alkalmasak. Új lehetőségként a jelenlegi törekvések két irányúak. HVHF (High Volumen Hemofiltration): az effluens dózis a szokásos 35 ml/kg/óra helyett 40-50 ml/ kg/óra, mely 2-3 l/h folyadékforgalom helyett 6-10 l/h folyadékforgalmat jelent. Ehhez azonban nagy vérpumpa-sebesség szükséges (>300 ml/min), mely rossz hemodinamika esetén nehezen kivitelezhető. További veszélyek a hypophosphataemia, hemokoncentráció, a nyomelemek, gyógyszerek (antibiotikumok!) kivonása, hypothermia. Hoffman és munkatársai szeptikus sokkban, pancreatitisben előnyösnek találták, a monocyta válaszkészség növekedése, az apoptosis, az oxidatív stressz mérséklése, a neutrofil aktiváció révén (7). A közvetlen klinikai tapasztalatok kedvezők: szignifikánsan csökken a vasopressor igény, javulnak a hemo dinamikai mutatók, a halálozásban azonban nem mutatkozik változás (17,21). 2013-ban Borthwick a rendelkezésre álló, HVHF-re vonatkozó 3 randomizált vizsgálat eredményeit vonta meta-analízis alá: az alacsony esetszámon kívül (összesen 64 beteg) a protokollok összehasonlításra alkalmatlanok voltak. Következtetés nem volt levonható (3). A kérdésben az eddigi legalaposabb tanulmány a 2013-ban megjelent IVOIRE study. 140 szeptikus sokkos beteget vizsgáltak, randomizált, prospektív, multicentrikus módszerrel. A veseérintettség a RIFLE kritériumok (1. ábra) szerint az injury vagy annál súlyosabb fokozat volt. A standard csoportban 35 ml/kg/h, a high volumen csoportban 70 ml/kg/h volt a leadott dózis, elsődleges végpont a 28 napos halálozás volt. A kezelési idő 96 órás, filtercsere tervezetten 48 óránként, vérpumpa sebessége 200-300 ml/min. A study-t 140 beteg után felfüggesztették, mivel a jelentős mortalitás-csökkentést, mint kitűzött célt nem érték el, illetve a tervezett mortalitás csökkentés vizsgálatához összesen 460 beteg bevonása lett volna szükséges. Ez a szigorú kritériumok mellett vállalhatatlanul hosszú időt vett volna igénybe. Összességében tehát a 2 csoport között nem volt különbség a halálozás tekintetében (HVHF csoport 37,9%, standard csoport: 40,8%) (10). Másik lehetőség a high cut-off membránok alkalmazása: a citokinek többsége >500 D molekulasúlyú, több más mediátorok fehérjéhez kötött, így a szokásos high flux-filterek pórusán át nem tudnak filtrálódni. A high cut-off membránok pórusátmérője, <0,02 μm (high flux <0,01 μm), mely a mediátorokon kívül az albumint is átengedi. Ezenkívül a mediátorok adszorbeálódnak is 11

Molekulasúlyok Nagy >500 D albumin 55-60.000 D B 2 microglobulin 11.800 D inulin 5.200 D myoglobin 15.700-17.000 D citokinek 17.000 D Közepes 100-5.000 D B 12 vitamin 1.355 D Al-desferroxamin 700 D komplex glucose 180 D húgysav 168 D creatinin 113 D foszfát 80 D Kis 5-100 D CN 60 D K 35 D P 31 D Na 23 D 3. táblázat: Egyes anyagok molekulasúlya a filterekhez, növelve ezzel a hatékonyságot (3. táblázat) (4. ábra). A high cut off membránok hatékonyságára még nem állnak rendelkezésre megbízható klinikai adatok. Jelentős mellékhatásai a gyógyszerek, tápanyagok, nyomelemek, albumin-vesztés, melyek csökkentésére a cascade-filtráció megoldásként kínálkozik: a rendszerbe két filter kerül, a 2. filter a kismolekulájú anyagokat kivonja, azok visszajutnak a betegbe (19,22). 4. ábra: Molekulasúlyok és filtrálhatóság A szepszis, szeptikus sokk halálozásának csökkentésére tehát a vesepótló kezelések mindeddig nem hozták meg a várt eredményt. Clark 2014-ben közölte a 1966-2013. közötti adatok analízisét. Az összesen 470 beteg 28 napos mortalitásában nem volt különbség, a vesepótló kezelés bármely fajtájával végezték is azt (OR=0,78, CI 0,5-1,29) (4). Az újabb módszerek és lehetőségek klinikai vizsgálata azonban folytatódik. Fontos gondolatkör a CRRT-nek a SIRS-ben, szepszisben történő preventív alkalmazása: pancreatitisben állatkísérletesen biztató eredmények vannak, a klinikai alkalmazás még várat magára (27). A folyamatos vesepótló kezelés (CRRT) kiterjesztett indikációi Összefoglalás A CRRT és annak különféle módozatai az intenzív osztályok fegyvertárának részeivé váltak. Jelenleg az egyik legdinamikusabban fejlődő szakterület, mely többféle betegcsoport és többféle kórállapot kezelésére jelenthet megoldást. Azon túl, hogy az ágy mellett alkalmazható vértisztító eljárási lehetőségek új utakat nyitottak a kritikusan súlyos, instabil állapotú beteg számára, egyidejűleg új dimenzióba helyezték a nefrológusok és az intenzív terapeuták együttműködését a beteg gyógyulása érdekében (24). Irodalomjegyzék 1. Bart B.A., Goldsmith S.R., Lee K.L. et al.: Ultrafiltration in decompensated heart failure with cardiorenal syndrome. N. Engl. J. Med., 367, 2296-2304, 2012 (Carress) 2. Bellomo R., Cass A.: An observational study fluid balan ce and patient outcomes in the randomized evaluation of normal vs. augmented level of replacement therapy trial. Crit. Care Med., 40, 6, 2012 3. Borthwick E.M.J., Hill C.J., Rabindranath K.S. et al.: High-volume haemofiltration for sepsis. Cochrane Database Syst. Rev., 1:CD008075, 2013 4. Clark E., Molnar A.O., Joannes-Boyau O. et al.: High-volume hemofiltration for septic acute kidney injury: a systematic review and meta-analysis. Crit. Care, 18, R7, 2014 5. Constanzo M.R., Guglin M.E., Saltzberg M.T. et al.: Ultrafiltration versus intravenous diuretics for patients hospitalized for acute decompensated heart failure. J. Am. Coll. Cardiol., 49, 675-683, 2007 6. Dellinger R.P., Levy M.M., Rhodes A. et al.: Surviving sepsis campaign: international guidlines for management of severe sepsis and septic shock, 2012. Int. Care Med., 39, 165-228, 2013 7. Hoffmann J.N. et al.: Hemofiltrate from patients with severe sepsis and depressed left ventricular contractility contains cardiotoxic compound. Shock, 12, 174-180, 1999 8. Hoste E.A., Maitland K., Brudney C.S. et al.: Four phases of intravenosus fluid therapy: a conceptual model. Br. J. Anaesth., 113, 740-747, 2014 9. Hotchkiss R.S., Monneret G., Payen D.: Sepsis-induced immunosupression: from cellular dysfunctions to immunotherapy. Nat. Rev. Immunol., 13, 862-864, 2013 10. Joannes-Boyau O., Honoré P.M., Perez P.: High-volume versus standard-volume haemofiltration for septic shock patients with acute kidney injury (IVOIRE study): a multicentre randomized controlled trial. Int. Care Med., 39, 1535-1546, 2013 11. Kidney disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute Kidney Injury Work Group. KDIGO clinical practice guideline for acute kidney injury. Kidney Int., 2, 1-138, 2012 12. Leite T.T., Macedo E., Pereira S.M. et al.: Timing of renal replacement therapy initiation by AKIN classification system. Crit. Care, 17, R62, 2013 12

13. Mullens W., Abrahams Z., Francis G.S. et al.: Importance of venous congestion for worsening of renal function in advanced decompensated heart failure. J. Am. Coll. Cardiol., 53, 589-596, 2009 14. Murugan R., Kellum J.A.: Fluid balance and outcome in acute kidney injury: is fluid really the best medicine? Crit. Care Med., 40, 1970-1972, 2012 15. Patarroyo M., Wehbe E., Hanna M. et al.: Cardiorenal outcomes after slow continuous ultrafiltration therapy in refractory patients with advanced decompensated heart failure. J. Am. Coll. Cardiol., 60,1906-1912, 2012 16. Payen D., de Pont A.C., Sakr Y.: A positive fluid balance is associated with a worse outcome in patients with acute renal failure, Crit. Care, 212, R74 (doi:10.1186/cc6916), 2008 17. Payen D., Mateo J., Cavaillon J.M. et al.: Impact of continuous venovenous hemofiltration on organ failure during the early phase of severe sepsis: a randomized controlled trial. Crit. Care Med., 37, 803-810, 2009 18. Perner A., Haase N., Guttormsen A.B. et al.: Hydroxyethyl starch 130/0,4 versus Ringer s acetate in severe sepsis. N. Engl. J. Med., 367, 124-134, 2012 19. Rimmelé T., Hayi-Slayman D., Page M. et al.: Cascade hemofiltration: principle, first experimental data. Ann. Fr. Anesth. Reanim., 28, 249-252, 2009 A folyamatos vesepótló kezelés (CRRT) kiterjesztett indikációi 20. Rimmelé T., Kaynar A.M., Mc Laughlin J.N. et al.: Leukocyte capture and modulation of cell-mediated immunity during human sepsis: an ex vivo study. Crit. Care, 17, R59, 2013 21. Rimmelé T., Kellum J.A.: High-volume hemofiltration in the intensive care unit: a blood purification therapy. Anesthesiology, 116, 1377-1387, 2012 22. Ronco C., Brendolan A., Lonnemann G. et al.: A pilot study of coupled plasma filtration with adsorption in septic shock. Crit. Care Med., 30, 1250-1255, 2002 23. Ronco C., Kauhik M., Valle R. et al.: Diagnosis and management of fluid overload in heart failure and cardio-renal syndrome: the 5B approach. Semin. Nephrol., 32, 129-141, 2012 24. Ronco C., Ricci Z., De Backer D. et al.: Renal replacement therapy in acute kidney injury: controversy and consensus. Crit. Care, 19, 146, 2015 25. Ronco C., Zanella M., Bredolan A. et al.: Management of severe acute renal failure in critically ill patients: an international survey in 345 centres. Nephrol. Dial. Transplant., 16, 230-237, 2001 26. Vincent J.L., Sakr Y., Sprung C.L. et al.: Sepsis in European intensive care units results of the SOAP study. Crit. Care Med., 34(2), 344-353, 2006 27. Zhou F., Peng Z., Murugan R. et al.: Blood purification and mortality in sepsis: a meta-analysis of randomized trials. Crit. Care Med., 41, 2209-2220, 2013 Megrendelő lap (Focus Medicinae) Alulírott, postai úton megrendelem a Focus Medicinae című kiadványt 2016. évre,... példányban. A folyóirat éves előfizetési díja: 2016,- Ft + 5% Áfa. Megrendelő neve: Címe: Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni: Dursusz Bt. 1161 Budapest, Szepesi u. 24. Fax: (1) 262-8688 E-mail: dursuszbt@gmail.com 13

Gyermekkori folyamatos vesepótló kezelés (pcrrt) Gyermekkori folyamatos vesepótló kezelés (pcrrt) Dr. Gál Péter, Prof. Bereczki Csaba Szegedi Tudományegyetem, Gyermekklinika, Szeged Összefoglalás: Az irodalmi ajánlásoknak megfelelően a CRRT kezelés szükség esetén igen jól beilleszthető a gyermekkorú betegek intenzív terápiás ellátásába. A kezelés biztonságos, instabil betegek esetén is megkezdhető, a terápiás célokat a beteg állapotváltozásaival párhuzamosan folyamatosan módosíthatjuk, hogy komplikációk nélkül, de eredményesen zárjuk a terápiát. Javasolt a kritikus állapotú betegek szoros monitorizálása, a vesekárosodás mielőbbi felismerése, majd a konzervatív és szükség szerint a vesepótló kezelés korai megkezdése. Azokban a mérgezésekben, betegségekben, ahol a vesekárosodás konzervatív kezeléssel nem elkerülhető része a kórlefolyásnak, érdemes rögtön, még a renalis károsodás megindulása előtt elkezdeni a vesepótló kezelést, így biztosíthatjuk a beteg számára a legjobb hosszú távú kimenetelt. Kulcsszavak: CRRT, gyermekkor, monitorizálás, instabil beteg, vesekárosodás Bevezetés Az elmúlt évtizedben egyre nagyobb figyelmet fordítunk a gyermekkori vesekárosodásra, mivel gyakorisága nőtt, epidemiológiai háttere megváltozott, és komoly hatással van a betegek mortalitására (1,13). Korábban a primer vesebetegségeket kísérő funkciózavar volt a jellemző kórok. A közelmúltban egyre gyakoribb a hasonló klinikai képpel (csökkenő vizeletmennyiség és romló méregtelenítő, kiválasztó képesség) jelentkező másodlagos vesekárosodás, mely súlyos állapotokat kísér, vagy többszervi elégtelenség egyik elemeként jelenik meg. A súlyos vesekárosodás kezelésében a konzervatív, gyógyszeres lehetőségek mellett szükségessé válhat vesepótló kezelés is. Kis súlyú gyermekek esetében sokáig a peritonealis dialízis volt az egyetlen elérhető lehetőség, de voltak klinikai állapotok, amikor ez nem volt alkalmazható, szükség volt más megoldásra. A megoldást keresve 1984-ben Dr. Claudio Ronco az olaszországi Vicenza városában először alkalmazott sikerrel CAVH (folyamatos arterio-venosus hemofiltráció) kezelést egy súlyos állapotú, veseelégtelen csecsemő ellátása során. Akkor a folyamatos kezelés során az artériás és a vénás vér közötti nyomáskülönbség biztosította a véráramlást a filteren keresztül (29). Ezt az esetet még több éves klinikai munka és kutatás követte, melynek folyamán a technika fejlődésével lehetőség nyílt a gépi vesepótló kezelés megfelelő kontrollálására kizárólag vénás hozzáféréssel (34) Ezzel a módosítással biztonságosabb, jobban kontrollálható lett a beavatkozás, a megfelelő gépek, szerelékek segítségével lehetővé vált alacsony áramlási sebesség használata, mely a kissúlyú gyermekek, csecsemők kezeléséhez szükséges. A Summary: According to literary recommendations, CRRT can be well suited into intensive therapy of pediatric patients if necessary. The treatment is safe, also can be started in case of unstable patient, therapeutical goals can be constantly modified - according to the status change of the patient - in the interest of successful terminate of the therapy without complications. Strict monitor of the patients in critical condition, recognize kidney damage, and in need the start of conservative renal replacement therapy as soon as possible is recommended. In case of poisoning and illnesses, where the conservative therapy of kidney is inevitable, it worth to start the renal replacement treatment immediately, before renal damage to ensure the best long-term outcome for the patient. Keywords: CRRT, childhood, monitoring, instable patient, renal injury hatékonyság megtartása érdekében természetesen az alacsony áramlási sebességet kompenzálni kell, ezt az időtartam megnyújtása biztosítja. A hosszú kezelések alatt lassú ütemben, biztonsággal változtathatjuk meg a keringő vér folyadék illetve oldott anyag tartalmát, minimálisan befolyásolva a szervezet aktuális egyensúlyát. Ezen gondolatok mentén alakult ki a folyamatos vesepótló kezelés ma rendelkezésre álló technikai és a szakmai háttere. A folyamatos vesepótló kezelés (CRRT) előnyeit leginkább a gyermekgyógyászat és az intenzív terápia használja ki. Ezen a két területen fontos, hogy a kezeléssel megváltoztatott vérkémiai paraméterek és a folyadékelvétel lassú ütemű legyen, az eleve érzékenyebb homeostasist ne borítsuk föl. A jelenlegi modern technikai háttér teljesen automatizált berendezésekkel teszi a lehető legbiztonságosabbá a kezeléseket, melyek így az instabil betegeken is elindíthatóak, fenntarthatóak (4,15,16,19,23). Indikációk A gyermekgyógyászatban mindig is helye volt a vesepótló kezelésnek a folyadéktúltöltött állapotok és a vesekárosodás ellátásban, de az indikációk köre ennél sokkal szélesebb. Az elmúlt 2 évtizedben a megváltozott indikációs területek, és a vesefunkciót értékelő kritériumrendszerek fejlődése hozott változásokat a terápiás ajánlásokban, ezen belül a vesepótló kezelés bevezetésének egyre korábbi időzítésében (13). A legszembetűnőbb változás, hogy a primer vesebetegségek kóroki szerepe egyre kisebb az akut vesekárosodások kialakulásában, az esetek kevesebb, mint 10%-a hátterében áll glomerulonephritis, pyelonephritis 14

vagy hemolitikus urémiás szindróma. A vesekárosodások nagyobb része más betegségekhez társul vagy többszervi elégtelenség része (20). Tanulmányok igazolták, hogy több mint 10%-os folyadéktúltöltöttség szignifikánsan rontja a kritikus állapotú beteg túlélését, ez alapján nemzetközi ellátási standardok erős evidenciával javasolják a gyógyszeres vízhajtó kezelés sikertelensége esetén vesepótló terápia megkezdését. Alapvetően a fent meghatározott indikációs érték a folyadéktúltöltéssel kapcsolatban elég lehetett ahhoz, hogy az elmúlt évtizedben a vesepótló kezelések száma megemelkedjen (14,33). Továbbra is alapvető indikációs terület az urémiás encephalopathia, súlyos metabolikus acidózis, elektrolit-zavarok, veleszületett anyagcsere-betegségek következtében kialakuló toxikus metabolitok fölhalmozódása (pl. hyperammonaemia), de szükség lehet vesepótló kezelésre gyógyszerek vagy mérgek okozta toxikus károsodások kivédésére is. A másodlagos vesekárosodás fontos csoportjai a cardiorenalis szindróma, mely kialakulhat szívműtéteket követő keringési elégtelenségben, valamint a daganatos betegek esetén kialakuló tumorlízis szindróma, de a vesekárosodás kialakulhat többszervi elégtelenség részeként súlyos szeptikus sokkállapotokban is (7,12,17,22,25,26,30 ). Az irodalmi adatok egyetértenek abban, hogy csökkenthető a mortalitás és javítható a késői vesefunkciós kimenetel a vesepótló terápia korai bevezetésével. Sokkal nagyobb a vita, egyelőre a felnőtt betegeken végzett tanulmányok között, a különböző vesepótló kezelések hatékonyságával kapcsolatban. Egyelőre úgy tűnik, a korai kezdetű CRRT jobb eredményt mutat az intermittáló kezelésekkel szemben, mivel a folyamatos kezelést kapó csoportban a túlélők között alacsonyabb volt a krónikus dialízisfüggőség előfordulása (31). A kissúlyú, azaz 8-10 kg alatti betegek számára a folyamatos vesepótló kezelések technikai hátterének fejlődése adta meg a lehetőséget a CRRT-re a peritonealis kezelés mellett. Egészen az utóbbi évekig a felnőttek és gyermekek kezelésére dedikált eszközökkel végeztük az újszülöttek, csecsemők ellátását is, természetesen a kezelési paraméterek egyénre szabásával, kitüntetett óvatossággal (3). Ismét Ronco és munkatársai hoztak változást erre a területre, amikor 2014-ben megjelentették eredményeiket a kifejezetten újszülöttek és csecsemők kezelésére fejlesztett vesepótló géppel (CARPEDIEM). Ennek a gépnek a jelenleg zajló nemzetközi bevezetésével és jövőbeni elterjedésével új indikációs területeket kell majd meghatároznunk erre a korcsoportra (21,28). Modalitások A vesepótló kezelés egy összefoglaló kifejezés, mely valójában nem csak a vese klasszikus funkciójának pótlására szolgáló dialízist takarja, hanem több modalitás egyéni vagy kombinált használatát jelentheti. Még tovább bővíthetjük a fogalmat, hiszen a CRRT gépek vértisztító eljárásokat is képesek végezni, így aferezis, Gyermekkori folyamatos vesepótló kezelés (pcrrt) direkt toxineltávolítás vagy akár májpótló kezelés (albumin dialízis) is elérhetővé válik általuk. További funkciók is láthatáron vannak, melyekkel akár széndioxid elimináció is végezhető lesz a jövőben. A vesepótló kezelések között meg kell említenünk a peritonealis dialízist, hiszen pár évtizeddel ezelőtt ez volt az egyetlen elérhető modalitás a gyermekgyógyászatban, főleg kissúlyú betegek esetén. Ma sem elfeledett lehetőség a hasüregi kezelés, elsősorban krónikus vesekárosodás esetén nagy a szerepe, ahol máig az első választandó terápia, mellyel a később tervezett veseátültetésig kis megterheléssel kezelhetők a betegek. Előnye, hogy könnyű kivitelezni, otthoni körülmények között is végezhető, a betegnek és családjának a legkényelmesebb. Akut esetekben azonban kevésbé kontrollálható, mint a gépi kezelés, hatásossága függ a beteg klinikai állapotától is. A továbbiakban maradjunk az akut ellátásban leginkább használt gépi megoldásoknál. A vesepótló kezelés során választható alapvető modalitások: SCUF: folyamatos, lassú ultrafiltrácó CVVH: folyamatos, veno-venosus hemofiltráció CVVHD: folyamatos, veno-venosus hemodialízis CVVHDF: folyamatos, veno-venosus hemodiafiltráció Azt, hogy aktuálisan melyik modalitást használjuk, sok tényező befolyásolja. A legfontosabb, hogy mi a célja a kezelésünknek: milyen anyagokat akarunk eltávolítani a beteg szervezetéből, és mennyire gyorsan akarjuk mindezt megtenni. Az alapvető szakmai kérdések mellett nem elhanyagolható szempont, hogy milyen kezelési típussal van nagyobb tapasztalatunk. Sok esetben szabadon dönthetünk, hogy a konvekció elvén alapuló filtráció vagy a diffúzió segítségével működő dialízis kezelési típusokat választjuk, vagy akár kombináljuk a kettőt. Ne felejtsük el, hogy a nagyobb tapasztalat nagyobb biztonságot is jelent a választásnál. Természetesen nagyobb méretű molekulák, toxinok eltávolításához hemofiltrációt kell választanunk magas dózisú áramlási paraméterekkel, ilyen esetekben akár speciális filterekre is szükség lehet (7). Ha egyéb vértisztító eljárásokra lenne szükségünk, a CRRT gépek akkor is jó szolgálatot tehetnek. Terápiás aferezis végzésére is alkalmasak speciális szerelékkel. Ugyancsak speciális szerelékkel és kiegészítő berendezés használatával májpótló kezeléseket végezhetünk (MARS terápia). A különböző kezelések kombinációjának egyik útja az aktuálisan bevezetésre kerülő extracorporalis széndioxid kötő egység, amely a folyamatos vesepótló kezelés relatíve lassabb áramlási sebessége mellett is képes a vér széndioxid tartalmát hatékonyan csökkenteni. Természetesen az extracorporalis membrán oxigenátor (ECMO) effektivitását nem éri el, oxigenizáció javítására ez nem alkalmas (11). Az ECMO kezelés kapcsán meg kell említenünk egy újabb kombinációs lehetőséget. A CRRT gépeket más extracorporalis eljárásokkal összekapcsolhatjuk, így műtétek alatt szív-tüdő motor vagy később intenzív 15

osztályon végzett ECMO kezelés során a meglévő vérkörrel párhuzamosan kötve folytathatjuk a választott modalitással a vesepótló kezelést (2,6). Alvadásgátlás Az extracorporalis eljárások egyik szükséges velejárója az alvadásgátlás. A testet elhagyva a vér hajlama az alvadásra megnő, ezt meg kell előznünk. Azokban az esetekben, ha a beteg eleve vérzékeny állapotban van, akkor lehetőség van az alvadásgátló kezelés elhagyására. Ha szükség van rá, akkor több lehetőség közül választhatunk. Alapvetően a szisztémás és a regionális alvadásgátlás a két fő opció. Az irodalomban olvashatunk egyelőre speciálisnak tartott és csak egyes egészségügyi központok által alkalmazott kezelési lehetőségekről, mint például a prostacyclin használata, de jelen összefoglalónkban inkább a mindennapi lehetőségeket tárgyaljuk (5,8,32). A szisztémás alvadásgátlás során heparint adunk a CRRT szerelék rendszerébe, mely a keringő vérben kifejti hatását az extracorporalis egységben, és a betegbe továbbjutva is. Ennek a módszernek az előnye, hogy olcsó, egyszerű, nagy tapasztalatunk van benne, hiszen a krónikus, intermittáló dialízis kezelések során is ezt használják. Hátránya, hogy a szervezetben kifejtett hatása révén megnő a vérzések kockázata a betegben. Bizonyos alapbetegségek, klinikai állapotok esetén ez igen komoly szövődményekhez vezethet. Ezen kívül, tartós alkalmazás esetén heparin indukálta thrombocytopenia jöhet létre, mely esetben csökkentenünk kell a heparin dózisát vagy akár le is kell állítanunk a kezelést, ezzel fölvállalva az alvadás kockázatát. Az alternatívánk a regionális alvadásgátlás leginkább elterjedt módszere. Ebben az esetben citrátot adunk az extracorporalis térben keringő vérhez, az megköti a szabad kalciumot, mely fontos kofaktora az alvadási kaszkádnak. Az ilyen módon alvadásgátolt vért visszakeringetjük a szervezetbe, ahol viszont kalciumpótlással helyreállítjuk az egyensúlyt. Ezzel a rendszerrel elkerüljük a szervezetben a vérzés megemelkedett kockázatát, és megfelelő biztonsággal végezhetjük a kezelést alvadási problémák nélkül. Ez a megoldás a fent leírt előnyei miatt egyre elterjedtebb a CRRT kezelések statisztikai adatai alapján. Hátránya szinte kizárólag a beteg citrát-terhelése, mely a betegek nagy részénél nem okoz problémát, a máj megfelelően képes azt metabolizálni, még mérsékelt májkárosodás esetén is. A gyermekgyógyászatban, a kissúlyú betegeknél azonban tapasztalunk problémát a regionális alvadásgátlással, mivel az arányosan magasabb áramlási sebességek nagyobb citrát bevitellel járnak együtt, és ennek lebontása sok esetben jelent problémát a szervezet számára. Ebben a választási helyzetben is igaz, hogy érdemes azt az alvadásgátlási formát választanunk, mellyel nagyobb tapasztalatunk van, aminek ellenőrzésére, megfelelő szabályozására föl vagyunk készülve. Mivel azonban vannak betegek, ahol a klinikai kép egyértelműen korlátozza a választásunkat, mindkét kezelési lehetőségre készen kell állnunk. Érkanülálás Gyermekkori folyamatos vesepótló kezelés (pcrrt) A vesepótló kezelések kapcsán a terápia hatékonyságát, biztonságosságát alapjaiban meghatározó tényező a vérnyerési lehetőség. Két nagy áramlási sebességet biztosító vénás hozzáférésre van szükségünk, az egyiken veszi a vért a CRRT gép, a másikon adja vissza. A jelenleg elfogadott általános gyakorlat szerint az akut kezelések esetén a két szükséges lument egy katéteren belül alakítják ki. Így a kanülálás során egy eszközt kell behelyeznünk, ez biztosítja a megfelelő kétirányú áramlást egymástól szeparáltan. A gyermekgyógyászatban a felnőtt trendeknek megfelelően mindig az aktuálisan leginkább ajánlott katétertípusokat használjuk. Jelenleg ez az úgynevezett split katéterek használatát jelenti, ahol nem oldallukazott kanülöket használunk, hanem a két végnyílású lumen egymáshoz képest mélységben eltolva végződik. Ezekkel a kanülökkel a legkisebb a katéterhez kapcsolt alvadási kockázat, leginkább effektív a kezelés. Sajnos egyelőre ezek a típusú kanülök csak nagyobb gyermekek számára használható méretben érhetőek el. A kisebb méretű kétlumenű katéterekből jóval kisebb a választék, jellemzően oldallyukakkal látják el ezeket az eszközöket, amik bár nem a legmodernebb technikát nyújtják, de megfelelőek a folyamatos kezelések során szükséges alacsonyabb áramlási sebességekhez. A legkisebbeknél tapasztaljuk a legnagyobb problémát, ahol a kétlumenű katéterek külső átmérője már áramlási akadályt okozhat az erekben, ezért 5 kg alatt szükség lehet két egylumenű kanül behelyezésére, ezzel azonban akár újszülöttek kezelése is megoldhatóvá válik. Tartósabb időre tervezett kezelések esetén érdemes tunelizált, bőr alatti cuff-fal ellátott, ilyen felhasználási célra tervezett kanült használni. Ezek beültetése kissé körülményesebb, de lényegesen jobb a hosszú távú szövődményi rátájuk mind fertőzések, mind elmozdulásból, kicsúszásból, megtöretésből fakadó lumenvesztés terén. A kanülálási folyamat legfontosabb eleme a tervezett behelyezési pont, a használandó ér megválasztása. Az alapszabály az, hogy a jobb vena jugularis interna a legjobb tulajdonságokkal bíró ér a kanülálásra, megfelelően tág, egyenes a lefutása a szív irányába. Második választandó ér a vena femoralis, mely ugyancsak egyenes lefutásával előzi meg a vena subclaviát. Gyermekgyógyászatban ez a javasolt sorrend fölborulhat a beteg anatómiai viszonyaitól, életkorból, állapotból fakadó higiénés tényezők miatt. A sok mozgás okozta áramlási ingadozás a folyamatos kezelések hatékonyságát nagyban ronthatja, így nehezen nyugton tartható gyermekeknél a vena subclavia használata előnyös lehet (10,18). Általános javaslat, hogy kanülálás előtt ultrahang segítségével térképezzük föl a lehetséges erek tágasságát, áramlási viszonyait, lefutását, hiszen ilyen jellegű individuális tényezők is befolyásolhatják a döntésünket. Lehetőség szerint ultrahang vezérlés mellett végezzük a kanülálást. A kanülök pozícionálása kapcsán fontos eltérés az átlagos centrális vénás eszközökhöz képest, hogy mélyebbre kell terveznünk a katéterek végét, akár a jobb 16

pitvarba is belóghatnak, mivel így a mélységeltolással kialakított vagy behelyezett katéterek mindkét lumene megfelelően stabil áramlást képes biztosítani. A katéterek zárására alvadásgátló oldatokat kell alkalmaznunk, mely lehet citrát, heparin, vagy a kettő kombinációja. Az alvadásgátló mellett a katéterek megnyitása és zárása során használt bőséges, fiziológiás sóoldattal végzett átmosás is lényeges eleme katéter gondozásának. Filterek, feltöltési lehetőségek A használt filterek, szettek nagyban függenek a CRRT gépünk adta lehetőségektől. Minden gép gyártója több fajta szereléket kínál, melyek méretükben és egyéb tulajdonságaikban is különbözhetnek. Gyermekek kezelése során az egyik legfontosabb a megfelelő méretű szett kiválasztása, hisz ezzel meghatározzuk a kezelés során alkalmazott áramlási sebességek hasznos tartományát és a szerelék feltöltési térfogatát. Ez utóbbi igen fontos kérdés, ismét elsősorban a kissúlyú betegeknél, ahol a rendszert a beteg vérével csak korlátozott volumen erejéig tölthetjük fel hemodinamikai megingás nélkül. A keringő vérvolumenhez képest túl nagy feltöltési térfogat esetén vérkészítménnyel kell föltöltenünk a szereléket, vagy vállaljuk, hogy a beteg vérét a szerelékben lévő feltöltési oldattal hígítjuk, majd ezt fokozatosan elvesszük a kezelés során. A vérkészítménnyel történő feltöltés, AN-69 membránnal szerelt filter esetén bradikinin felszabaduláshoz vezethet, mely vasodilatator hatásánál fogva vérnyomásesést idézhet elő a betegeknél. Több napon át tartó, folyamatos kezelés esetén az ismételt szerelékcserék okozta megterhelést a lehető legjobb feltöltési technikával, és leginkább a megfelelően kis térfogatú szerelék választásával minimalizálhatjuk (27). A piacon levő szettek jellemzően általános felhasználást lehetővé tevő dialízis membránok felhasználásával készülnek, melyekkel a legtöbb beteg esetében jó eredményeket tudunk elérni a megfelelő modalitások és beállítások segítségével. Speciális helyzetekre léteznek speciális filterek (toxineltávolítás, nagyobb méretű molekulák effektívebb eltávolítása), de ezeket jellemzően csak felnőtt méretű betegekre használható paraméterekkel gyártják. Metabolikus és elektrolit egyensúly, hőháztartás Akut veseelégtelenségben a betegek jelentős része fehérje- és energiahiányban szenved. Vesekárosodott betegek energiaszükséglete kb. 25%-kal haladja meg a nyugalmi szintet, amelyen belül a fehérjebevitel arányát emelnünk kell. Folyamatos vesepótló kezelés alatt a membránon nagy mennyiségű aminosavat veszt a beteg, ezért javasolt a beteg fehérjebevitelét még további 20%- kal emelni. Előnyösebb a korai szájon keresztüli vagy egyéb enteralis táplálás, de gyakran a beteg állapota miatt parenteralis táplálás bevezetésére is szükség lehet. A kalóriaszámolásnál figyelembe kell vennünk a CRRT kezelés során használt oldatok cukortartalmát is! (9). Gyermekkori folyamatos vesepótló kezelés (pcrrt) Gondot jelenthet a jelentős foszfátvesztés, az alacsony magnéziumszint, melyek pótlását biztosítani kell a kezelés alatt. Ezt megtehetjük a vesepótló kezelés során használt oldatok közül a beteg igényeinek leginkább megfelelő összetételű dialízis vagy pótló oldatok választásával, vagy egyéb enteralis/parenteralis úton visszük be a szükséges pótlásokat. Hosszabb kezelések kapcsán nem szabad megfeledkeznünk a rutin laboratóriumi vizsgálatokkal nem látható, de fokozatosan elvesztett anyagokról, melyek fontosak a szervezet megfelelő működéséhez, mint például a karnitin. Metabolikus acidózist gyakran észlelünk súlyos állapotú betegeknél a perifériás keringészavar kísérő tüneteként vagy anyagcserezavarokban, mérgezésekben. Az acidózisnak önmagában is komoly következményei vannak a szervezetre, de emellett rontja a gyógyszeres kezelések hatékonyságát is, így mindenképpen szükség van a megfelelő korrekcióra. A CRRT kezelés egyik fontos hatása, hogy a bikarbonát alapú oldatok használatával jó ütemben korrigálja a vérben mérhető bázishiányt. Nem elhanyagolható a gyermekek CRRT kezelése során a hőszabályozás megemlítése. A gyermekek testhője jellemzően sokkal gyorsabban változik, mint felnőttkorban. Ennek megfelelően egy normotermiás beteg esetén is előfordulhat, hogy a testhője kóros mértékben lecsökken, főleg több napos kezelések során, emiatt a visszaáramoltatott vér melegítésére szükség lehet. A vérmelegítő berendezés segítségével pontosan szabályozhatjuk a beteg testhőjét, ami igen hatásos terápiás megoldást jelenthet kihűlt, vagy extrém lázas betegek esetén is a hőháztartás rendezésében. Saját tapasztalatok Az elmúlt több mint két év alatt kezelt 16 betegből mindössze négyet kezeltünk primer vesekárosodás miatt, viszont az ő kezelésük krónikus jellegűvé vált valamilyen mértékben, visszatérő vendégek voltak intenzív osztályunkon. A többi beteg összetétele igen változatos volt, legtöbbjük pár napos kezelést igényelt csak a jó gyógyhajlamot mutató alapbetegségnek köszönhetően. Három betegünknél többszervi elégtelenség részeként megjelenő vesekárosodás miatt kezdtünk CRRT-t, mindannyian hosszan elnyúló, folyamatos vesepótló kezelést igényeltek. A primer vesekárosodás miatt kezelt betegeink akut ellátását követően vagy tervezett krónikus kezelést végeztünk nyújtott, intermittáló kezelések formájában, vagy a betegek állapotromlásai kapcsán igényeltek a megszokott intermittáló, krónikus dialízis helyett CRRT kezelést. A betegek többségét eleinte citrát alvadásgátlással kezeltük, de a megfelelő tapasztalat megszerzését követően egyre inkább a betegeink igényeihez szabtuk a CRRT beállításokat, így több esetben heparint választottunk alvadásgátlóként, amennyiben az jobban megfelelt a választott modalitásunkhoz, beállításainkhoz. 17

Összegzés, jövő A jelenleg elérhető technikai feltételek, alvadásgátlási, kanülálási lehetőségek minden szempontból megteremtették a hátteret, hogy az aktuális szakmai ajánlásoknak megfelelően, szükség esetén korai vesepótló kezelést kezdjünk a gyermekintenzív osztályokon, biztonsággal végezzük azokat. A gyermekkori intenzív osztályos vesepótló kezelés jövőjét a minőségi oktatás és az egységes, folyamatosan fejlesztett szakmai ajánlások jelentik. Mindkét területen tanulhatunk az észak-amerikai kollégáktól, akik 2001 óta vezetnek regisztert az általuk végzett kezelések adatairól, ezáltal felbecsülhetetlen értékű tudományos munkát végeztek az elmúlt 15 évben, a nagy betegszámon végzett, multicentrikus, retrospektív és prospektív tanulmányokkal. A nemzetközi kapcsolatokkal bíró mentor rendszer nemcsak Amerikában, de Európában is lehetővé teszi, hogy újabb gyermekintenzív osztályok kezdhessék el megfelelő szakmai támogatással a CRRT kezeléseket (24). Irodalomjegyzék 1. Alkandari O. et al.: Acute kidney injury is an independent risk factor for pediatric intensive care unit mortality, longer length of stay and prolonged mechanical ventilation in critically ill children: a two-center retrospective cohort study. Crit. Care, 15, R146, 2011 2. Askenazi J. et al.: Acute kidney injury and renal replacement therapy independently predict mortality in neonatal and pediatric noncardiac patients on extracorporeal membrane oxygenation. Pediatr. Crit. Care Med., 12, 1-6, 2011 3. Askenazi J. et al.: Continuous renal replacement therapy for children 10 kg: a report from the prospective pediatric continuous renal replacement therapy registry. J. Pediatrics,162, 587-592, 2013 4. Boschee E.D. et al.: Indications and outcomes in children receiving renal replacement therapy in pediatric intensive care. J. Crit. Care, 29, 37-42, 2014 5. Brophy P.D. et al.: Multi-centre evaluation of anticoagulation in patients receiving continuous renal replacement therapy (CRRT). Nephrol. Dial. Transplant, 20, 1416-1421, 2005 6. Brophy P.D. et al.: References and overview for hemofiltration in pediatrics and adolescent. www.pcrrt. com 7. Bunchman T.E. et al.: Management of toxic ingestions with the use of renal replacement. Pediatr. Nephrol., 26, 535-541, 2011 8. Bunchman T.E. et al.: Pediatric hemofiltration: normocarb dialysate solution with citrate anticoagulation. Pediatr. Nephrol., 17, 150-154, 2002 9. Castillo A. et al.: Nutritional status and clinical outcome of children on continuous renal replacement therapy: a prospective observational study. BMC Nephrology, 13, 125-131, 2012 Gyermekkori folyamatos vesepótló kezelés (pcrrt) 10. ElMasri K. et al.: Successful continuous renal replacement therapy using two single-lumen catheters in neonates and infants with cardiac disease. Pediatr. Nephrol., 28, 2383-2387, 2013 11. Fanelli V. et al.: Feasibility and safety of low-flow extra corporeal carbon dioxide removal to facilitate ultra-protective ventilation in patients with moderate acute respiratory distress syndrome. Crit. Care, 20, 36, 2016 12. Flores F.X. et al.: CRRT after stem cell transplantation: a report from the Prospective Pediatric CRRT Registry Group. Pediatr. Nephrol., 23, 625-630, 2008 13. Fortenberry J.D. et al.: Acute Kidney Injury in Children. An Update on Diagnosis and Treatment. Pediatr. Clin. N. Am., 60, 669-688, 2013 14. Gillespie R. et al.: Effect of fluid overload and dose of replacement fluid on survival in hemofiltration. Pediatr. Nephrol., 19, 1394-1399, 2004 15. Goldstein S.L.: Advances in Pediatric Renal Replacement Therapy for Acute Kidney Injury. Sem. Dial., 24, 187-191, 2011 16. Goldstein S.L. et al.: Outcome in children receiving continuous venovenous hemofiltration. Pediatrics, 107, 1309-1312, 2001 17. Goldstein S.L. et al.: Pediatric patients with multi-organ dysfunction syndrome receiving continuous renal replacement therapy. Kidney Int., 67, 653-658, 2005 18. Hackbarth R.et al.: The effect of vascular access location and size on circuit survival in pediatric continuous renal replacement therapy: a report from the PCRRT registry. Int. J. Artif. Org., 30, 1116-1121, 2007 19. Hayes L.W. et al.: Outcomes of critically ill children requiring continuous renal replacement therapy. J. Crit. Care, 24, 394-400, 2009 20. Hui-Stickle S. et al.: Pediatric ARF epidemiology at a tertiary care center from 1999 to 2001. Am. J. Kidney Dis., 45, 96-101, 2005 21. Laskin B.L. et al.: Extracorporeal therapy for the smallest children. Lancet, 383, 1785, 2014 22. Lichter-Konecki U. et al.: Feasibility of adjunct therapeutic hypothermia treatment for hyperammonemia and encephalopathy due to urea cycle disorders and organic acidemias. Genet. Metab., 109, 354-359, 2013 23. López-Herce J. et al.: Clinical course of children requiring prolonged continuous renal replacement therapy. Pediatr. Nephrol., 25, 523-528, 2010 24. Lopez-Herce J. et al.: Teaching and training acute renal replacement therapy in children. Nephrol. Dial. Transplant, 27, 1807-1811, 2012 25. McBryde K.D. et al.: Renal replacement therapy in the treatment of confirmed or suspected inborn errors of metabolism. J. Pediatr., 148, 770-778, 2006 26. Molecu S.L. et al.: Neonatal hemodialysis: effective therapy for the encephalopathy of inborn errors of metabolism. J. Pediatr., 116, 125-128, 1990 27. Ronco C. et al.: Complications with continuous renal replacement therapy. Am. J. Kidney Dis., 28 (Suppl 3), 100-104, 1996 18

28. Ronco C. et al.: Continuous renal replacement thera py in neonates and small infants: development and first-in-human use of a miniaturised machine (CARPEDIEM). The Lancet, 383, 1807-1813, 2014 29. Ronco C. et al.: Treatment of acute renal failure in new borns by continuous arterio-venous hemofiltration. Kidney Int., 29, 908-915, 1986 30. Santiago M.J. et al.: Continuous renal replacement therapy in children after cardiac surgery. J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 146, 448-454, 2013 31. Schneider A.G. et al.: Effects of renal replacement therapy on renal recovery after acute kidney injury. Nephron Clin. Pract., 127, 35-41, 2014 Gyermekkori folyamatos vesepótló kezelés (pcrrt) 32. Soltysiak J. et al.: Citrate anticoagulation for continuous renal replacement therapy in small children. Pediatr. Nephrol., 29, 469-475, 2014 33. Sutherland S.M. et al.: Fluid overload and mortality in children receiving continuous renal replacement therapy: the prospective pediatric continuous renal replacement therapy registry. Am. J. Kidney Dis., 55, 316-325, 2010 34. Zobel G. et al.: Continuous Renal Replacement The rapy in Critically Ill Pediatric Patients. Am. J. Kidney Dis., 28 (Suppl 3), 28-34, 1996 Megrendelő lap (Focus Medicinae) Alulírott, postai úton megrendelem a Focus Medicinae című kiadvány...... számát,... példányban 990,- Ft + 5% Áfa/pld. áron. Megrendelő neve: Címe: Megrendelését az alábbi címre kérjük elküldeni: Dursusz Bt. 1161 Budapest, Szepesi u. 24. Fax: 262-8688 E-mail: dursuszbt@gmail.com 19

IgM-dúsított intravénás immunglobulin neonatológiai... IgM-dúsított intravénás immunglobulin neonatológiai és gyermekgyógyászati alkalmazása Dr. Tálosi Gyula Bács-Kiskun Megyei Kórház, Csecsemő- és Gyermekgyógyászati Osztály, Kecskemét Összefoglalás: A csecsemő- és gyermekkorban az intravénás immunglobulin (IVIG) alkalmazása a felnőttkorhoz hasonlóan sokrétű. A pontos hatásmechanizmus nem ismert, valószínűleg multifaktoriális. Az immunhiányos állapotokban a pótlást, illetve autoimmun betegségekben a kezelést poliklonális IgG-készítménnyel végezzük. Ugyanakkor szepszisben mind újszülött, mind későbbi gyermekkorban jobb eredmény várható IgM-dúsított IVIG adásától. Kulcsszavak: immunglobulin, multifaktoriális, immunhiány, poliklonális, IgM dúsított IVIG Bevezetés Röviden az immunglobulinszintek magzati, csecsemő- és gyermekkori alakulásáról A magzat az immunglobulinokat a placentán keresztül az anyától kapja. A méhlepény az első két trimeszterben az immunglobulinok számára nem, vagy csak részben átjárható. A magzatba csak az IgG-osztályú immunglobulinok jutnak át, az IgA és IgM nem. A magzatokban az átjárhatóság eleinte csökkent mértékű: a 6. postkoncepcionális héttől kis mértékben, a 22. héttől már egyre fokozódó mennyiségben jut át IgG, amelynek szintje a 32. posztkoncepcionális héttől gyakorlatilag megegyezik az anyai szintekkel. Ennek megfelelően a koraszülöttekben, különös tekintettel az extrém kis súlyú (ELBW = extremely Summary: In babyhood and childhood the use of intravenous immunoglobulin (IVIG) is similarly various like in adulthood. The exact mechanism of action is unknown, probably multifactorial. In case of immunodeficiency the substitution, and in case of autoimmune disease the treatment is carried out by polyclonal IgG-preparations. However in sepsis even when newborn, even in later childhood better results can be expected with IgM-enriched IVIG dosage. Key words: immunoglobulin, multifactorial, immunodeficiency, polyclonal, IgM enriched IVIG low birthweight, 1000 g alatti, általában a 28. gesztációs hét előtt világra jött koraszülöttek) alacsony IgG-szintek jellemzőek. Az újszülött saját immunglobulin-termelése során (már a magzati korban kezdődően) először IgM-típusú immunglobulint képez, már a terhesség 3. trimeszterétől kezdődően. Ez hasonló az evolúcióban megfigyeltekhez, mivel a porcos halakban is ez az ellenanyagtípus jelent meg először. Később indul meg az IgA- és IgG-képzés (1. ábra), azaz a születéskor még a keringő immunglobulinok túlnyomó része anyai eredetű. Az újszülött természetesen még nem rendelkezik olyan memóriasejtekkel, amelyek a korábbi antigénprezentációk következtében egy újabb fertőzés kapcsán gyorsan felismernék az antigéneket és még nem képes IgG-t képezni, fokozottan veszélyeztetett olyan fertőzésekkel szemben, amellyel az anyai szervezet nem találkozott, így nem képezett IgG-t (1. ábra). 1. ábra: immunglobulinszintek alakulása a magzati-, csecsemő- és gyermekkorban Forrás: Gergely J., Kacskovics I.: 10. fejezet Az adaptív immunrendszer antigénfelismerő molekulái. In: Immunológia, szerk.: Erdei A., Sármay G., Prechl J. Medicina Könyvkiadó, 249-270, 2012 20

Az IgA-ellátást eleinte a szoptatás biztosítja. Itt kell kiemelni az ún. előtej (kolosztrum) szerepét, amelyben különösen magas az IgA-szint. Az immunglobulinszintek a gyermekkor korai szakaszában jellemzően alacsonyabbak a késő gyermekkori és felnőttkori értékekhez képest. A hosszabb felezésű idejű IgG a születés után folyamatos csökkenést mutat. A specifikus immunglobulinképzés az immunrendszernek az antigénekkel történő találkozása után indul meg, hiszen ahogy az újszülöttnek minden vicc új, úgy az addig meg nem ismert antigénekkel is előbb találkoznia kell a lymphocytáknak az antigénprezentáló sejteken közreműködésével (1. táblázat). 1. táblázat: Immunglobulin-szintek a gyermekkor különböző szakaszaiban. Forrás: Cserháti E. Az immunrendszer veleszületett és szerzett hiányállapotai (irányelv). Gyermekgyógyászat, 3, 9-20, 2003 Az intravénás immunglobulinok újszülött- és gyermekkori alkalmazása Immunglobulin-hiányos állapotok Jellemzően IgG-, illetve IgG-alosztály hiányos állapotokban kerül sor immunglobulin-pótlásra. A hiányállapot az anyától kapott IgG-szint csökkenése után derül ki, tünetei ismételt, gyakran súlyos fertőzések (12). Jellemzően a kórkép tünetei csecsemőkor második felében vagy a kisdedkorban jelennek meg. A terápia havonta adott 4-500 mg/kg IVIG. A folyamatos pótlással az interkurrens fertőzések és szövődmények (pl.: szepszis, bronchiectasia) előfordulása redukálható, illetve késleltethető. IgM-dúsított IVIG adása ebben a kórképben nem indokolt, mivel az IgM féléletideje az IgG-hez képest jóval rövidebb (3-5 nap 20-30 nappal szemben), ezért az IgM-szubsztitúció ebben az esetben átmeneti jellege miatt nem effektív. Autoimmun-kórképek Ezekben a betegségekben immunmodulációs hatása van a poliklonális immunglobulinnak. A mechanizmus nem teljesen ismert, valószínűleg multifaktoriális (9). A gyermekkorban az IVIG adása egyértelműen hatásosnak bizonyult neonatalis és gyermekkori idiopathiás thrombocytopeniában. Lényeges különbség a két kórkép között, hogy a neonatalis ITP-t az anyai eredetű thrombocytaellenes ellenanyagok okozzák. Hasznosnak bizonyult és a terápia része az IVIG-kezelés a Guillain-Barré szindrómában és a vasculitisek közül a gyermekkorban gyakrabban előforduló Kawasaki-szindrómában, amelyben a betegség következtében kialakuló coronaria-szövődményeket és következményes ischaemiás szívbetegséget lehet kivédeni az idejében megkezdett IVIG-adással (4,11). IgM-dúsított intravénás immunglobulin neonatológiai... Történnek terápiás próbálkozások más betegségekben, így például vasculitisekben, systemás lupus erythematodesban, myasthenia gravisban, de ezekben a kórképekben a kezelés nem rutinszerű és az evidencia alacsonyabb (5). A terápia az autoimmun kórképekben IgG-tartalmú immunglobulinokkal történik, az immunglobulinhiányos állapotokhoz hasonlóan. IVIG alkalmazása szepszisben Felnőtt- és gyermekkorban alkalmazott IVIG-kezelés Az IVIG-et akut esetekben leggyakrabban szepszis miatt alkalmazzuk. Ebben a kórképben az IVIG-kezelés adjuváns, a surviving szepszis ajánlása szerinti adekvát szepszis-kezelés elvégzése (hypoperfusio kivédése, sokktalanítás, antibiotikus kezelés!) a betegek túlélése szempontjából természetesen alapvető fontosságú (3). Az immunglobulin-szintek változása alapján és az immunrendszer érése miatti megfontolásokból szét kell választani az újszülöttkori és a későbbi életkorokban megfigyelhető hatásokat. Nagyobb esetszámú vizsgálatok az újszülöttkor után gyermekekben nem történtek, a kisebb esetszámú, gyermekeken végzett vizsgálatok mellett immunológiai megfontolások alapján az idősebb gyermekekre a felnőtteken végzett nagyobb vizsgálatok vonatkoztathatóak (7). Az IVIG-kezelés során érvényesül a poliklonális immunglobulinok kórokozó semlegesítő és toxineltávolító, valamint az immunsejtek apoptosisát gátló és a túlfokozott immunválaszt reguláló hatása (10). A felnőttkori szepszisben az IVIG-kezelés hatása a különböző vizsgálatok és az irodalomban szereplő adatok alapján egyértelműen javítja a túlélést (1,6). Megállapítható az is, hogy az IgM-dúsított IVIG adásával a csak IgG-t tartalmazó poliklonális IVIG-hez képest a mortalitás tovább csökkenthető: a különböző metaanalízisek 20%, illetve 30% körüli csökkenést találtak a mortalitásban aszerint, hogy a tanulmányokban IgG, vagy IgG + IgM tartalmú IVIG-et használtak-e (1,6). Az IgM-dúsított IVIG adását összefoglaló tanulmányban is effektívnek találták mind felnőtt, mind gyermek és újszülött vizsgálatokba (7) Fontos megjegyezni, hogy az IgM-dúsított IVIG pozitív hatása még jobban érvényesül a Gram-negatív kórokozók által okozott szepszisekben (6), különösen, ha a kórokozó szeptikus sokkot okoz. Összességében megállapítható a vizsgálatok alapján, hogy gyermekeknek is javasolt az IVIG, különös tekintettel az IgM-dúsított IVIG adása szeptikus állapotokban, külön hangsúllyal a Gram-negatív kórokozók által okozott, szeptikus sokk tüneteit is mutató fertőzésekre. Az IVIG adása újszülöttkori fertőzésk prevenciójára és kezelésére Fontos megjegyezni, hogy az immunglobulinszintek alakulásáról leírtaknak megfelelően az IVIG adását legalább annyira tekinthetjük szubsztitúciónak, mint adjuváns kezelésnek. A legveszélyeztetettebb betegcsoportnak az igen kissúlyú, jellemzően a 32. gesztációs hét, de külö- 21

nösen a 26-27. gesztációs hét előtt született koraszülöttek tekinthetőek, hiszen ezekben az újszülöttekben még nem alakult ki az anyai IgG-szintekhez hasonló immunglobulinszint, illetve az IgM-szintézis is csökkent mértékű. Az anyai tejelválasztás is nehezebben indul meg a koraszülő anyáknál, így az újszülöttek kevés, magas koncentrációjú IgA-t tartalmazó kolosztrumhoz jutnak csak hozzá, valamint a koraszülöttek táplálhatósága is gyakran nehezített, így az anyatej által biztosított immunglobulinok ellátása több okból is bizonytalan, különös tekintettel a nyálkahártya-védekezést segítő szekretoros IgA-kra. Az ebben az igen éretlen koraszülött betegcsoportban felvetődik a preventív IVIG adásának esetleges pozitív hatása. Az eddigi vizsgálatok meta-analízise alapján megállapítható, hogy a profilaktikus IVIG-adás mintegy 3%-kal csökkentette a szepszis előfordulását és 4%-kal más súlyos fertőzések kialakulását, de ennek ellenére a vizsgált koraszülöttek között a mortalitás nem csökkent, így a profilaktikus adás egyértelműen, illetve rutinszerűen nem javasolható, bár összességben javíthatja a klinikai kimenetelt (8). Szepszis kezelés IVIG-gel újszülöttkorban A teoretikus megfontolásokkal együtt és a várható kedvező hatások ellenére az összefoglaló elemzések az IgG-t tartalmazó IVIG-kezelés túlélést javító hatását nem tartották szignifikánsnak az IVIG-et nem kapott újszülöttek túléléséhez képest (8). Sem a csak bizonyított szepszis, sem a gyanított szepszis esetén kezelt újszülötteknél nem sikerült javulást elérni, akár a kórházi tartózkodás alatti mortalitást, akár a 2 éves életkorban történt utánkövetést vették figyelembe (2 éves korban az addig bekövetkezett halálozást és súlyos károsodást vizsgálták): az IVIG kezelés után a rizikó a 8 vizsgálatban és több mint 3000 vizsgálatba bevont újszülött mellett sem bizonyult szignifikánsnak néhány százalékos rizikó arány eltérés mellett. Az IgM-dúsított IVIG-gel kezelt újszülöttek esetén a Cochrane adatbázis 164 esetet vett figyelembe 3 vizsgálatban. A rizikóhányados jelentős csökkenése (RR: 0,54) mellett sem találtak szignifikáns eltérést (P=0,06), amely elsősorban a kis esetszámnak tudható be (10). Hasonlóan jelentős halálozási rizikócsökkenés mellett a másik közelmúltbeli Cochrane-vizsgálat is az IgM-dúsított IVIG-gel történt vizsgálatok alacsony esetszámát hangsúlyozza (1). Egy olasz kutatócsoport 2008-2012-ig végzett, 40 újszülött esetében 79 szepszis epizódot magába foglaló, pilot jellegű vizsgálata a kis esetszám mellett is szignifikáns csökkenést talált a rövidtávú halálozásban (2). Mindezek alapján az IgM-dúsított IVIG-kezelés nagy valószínűséggel az újszülöttek szepszisében is szignifikánsan javíthatja a mortalitást, de mindenképpen szükséges lenne nagyobb esetszámú randomizált-kontrollált vizsgálat végzése a témában. Fontos lenne továbbá külön vizsgálni a 32. gesztációs hét előtt, illetve után született újszülötteket. Konklúzió Az eddigi vizsgálatok alapján megállapítható, hogy az IgM-dúsított IVIG-gel történő adjuváns kezelés IgM-dúsított intravénás immunglobulin neonatológiai... bizonyított és gyanított szepszisben mind felnőtt-, mind gyermekkorban szignifikánsan javítja a túlélést, különösen Gram-negatív kórokozók által okozott szeptikus sokk szindrómában. Az IgM-dúsított IVIG az IgM-et nem tartalmazóhoz képest effektívebb terápiát jelent. Újszülöttkorban a csak IgG-t tartalmazó IVIG mortalitást csökkentő hatását nem sikerült bizonyítani, míg az IgM-tartalmú IVIG-adása az eddigi, kis esetszámú tanulmányok alapján nagy valószínűséggel effektívnek mondható. Irodalomjegyzék 1. Alejandria M.M., Lansang M.A., Dans L.F. et al.: Intravenous immunoglobulin for treating sepsis, severe sepsis and septic shock. Cochrane Database Syst. Rev., 16, 9, 2013 2. Capasso L., Borrelli A.C., Parrella C. et al.: Are IgM-enriched immunoglobulins an effective adjuvant in septic VLBW infants? Ital. J. Pediatr., 7, 39, 63, 2013 3. Dellinger R.P., Levy M.M., Rhodes A. et al.: Surviving sepsis campaign guidelines committee including the pediatric subgroup. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2012. Crit. Care Med., 41(2), 580-637, 2013 4. Galeotti C., Bayry J., Kone-Paut I. et al.: Kawasaki disease: aetiopathogenesis and therapeutic utility of intravenous immunoglobulin. Autoimmun. Rev., 9(6), 441-448, 2010 5. Hartung H.P., Mouthon L., Ahmed R. et al.: Clinical applications of intravenous immunoglobulins (IVIg) beyond immunodeficiencies and neurology. Clin. Exp. Immunol., 158(Suppl 1), 23-33, 2009 6. Kreymann K.G., de Heer G., Nierhaus A. et al.: Use of polyclonal immunoglobulins as adjunctive therapy for sepsis or septic shock. Crit. Care Med., 35(12), 2677-2685, 2007 7. Norrby-Teglund A., Haque K.N., Hammarström L.: Intravenous polyclonal IgM-enriched immunoglobu lin therapy in sepsis: a review of clinical efficacy in relation to microbiological aetiology and severity of sepsis. J. Intern. Med., 260(6), 509-516, 2006 8. Ohlsson A., Lacy J.B.: Intravenous immunoglobulin for preventing infection in preterm and/or low birth weight infants. Cochrane Database Syst. Rev., 2, 7:CD000361, 2013 9. Pyne D., Ehrenstein M., Morris V.: The therapeutic uses of intravenous immunoglobulins in autoimmune rheumatic diseases. Rheumatology (Oxford), 41(4), 367-374, 2002 10. Shankar-Hari M., Spencer J., Sewell W.A. et al.: Benchto-bedside review: Immunoglobulin therapy for sepsis - biological plausibility from a critical care perspective. Crit. Care, 16(2), 206, 2012 11. Willison H.J., Jacobs B.C., van Doorn P.A.: Guillain-Barré syndrome. Lancet, pii: S0140-6736(16)00339-1, 2016 12. Yong P.F., Chee R., Grimbacher B.: Hypogammaglo bulinaemia. Immunol. Allergy Clin. North Am., 28(4), 691-713, 2008 22

Az antibiotikum rezisztencia jelentősége a légúti fertőzések kezelésében Az antibiotikum rezisztencia jelentősége a légúti fertőzések kezelésében Dr. Prinz Gyula Egyesített Szent István Szent László Kórház, Budapest Összefoglalás: Antibiotikumokat leggyakrabban légúti fertőzésekben rendelnek. A felső légúti fertőzések döntő többségét vírusfertőzések okozzák, ennek ellenére számos beteg részesül antibakteriális kezelésben. Az alapellátásban ritkán nyílik mód mikrobiológiai vizsgálatra, de a légúti fertőzések etiológiája gyakran a kórházba kerülő betegeknél sem tisztázódik. A légúti fertőzések többségét empirikusan kezelik. Az antibiotikum választásnál figyelembe kell venni a szóba jövő kórokozókat és azok antibiotikum érzékenységét. A Streptococcus pyogenes penicillin érzékenysége nem változott, a makrolid rezisztencia viszont egyre gyakoribb jelenség. A Streptococcus pnuemoniae izolátumok csökkent penicillin érzékenységűek lehetnek, és megjelentek a légúti quinolonokkal szemben rezisztens törzsek is. A Mycoplasma pneumoniae makrolid rezisztenciája új jelenség. Kulcsszavak: antibiotikum, légutak, rezisztencia Summary: The majority of antimicrobials are ordered in respiratory tract infections. Although the upper respiratory tract infections are mainly of viral origin, lots of patients get antibacterial treatment. Not only in general practice the microbiological testing is rarely done but also when the patients are hospitalized. Therefore the majority of respiratory tract infections are treated empirically. When choosing the right antimicrobial, the possible pathogens and their sensitivity have to be taken into consideration. The sensitivity of Streptococcus pyogenes to penicillin has not changed. However, the macrolide resistance is more and more frequent. The Streptococcus pneumoniae isolates can have a reduced sensitivity to penicillin and strains resistant to respiratory quinolones have also appeared. The Mycoplasma pneumoniae s resistance to macrolid is a new phenomenon. Key words: antibiotics, respiratory tracts, resistence Bevezetés Légúti fertőzéseket számos vírus és baktérium okozhat. A morbiditási és mortalitási adatok alapján világszerte a légúti fertőzések állnak a második helyen. Ez az indikáció, ami miatt a leggyakrabban rendelnek antibiotikumokat. Az alapellátásban nehezen érhetők el a mikrobiológiai vizsgálatok, de gyakran a kórházban ápolt betegeknél sem tisztázódok az etiológia. Az antimikrobás kezelés az esetek többségében empirikus. A mikrobiológiai módszerek robbanásszerű fejlődése ugyan lehetővé tenné az etiológia tisztázását, de a molekuláris biológiai módszerek költséges voltuk miatt Magyarországon alig elérhetőek. A gyors tesztek: Streptococcus pyogenes kimutatás a torokváladékból, Streptococcus pneumoniae vagy Legionella pneu mo phila antigén kimutatása vizeletből segíthet a diagnózisban, de a kórokozók antibiotikumok iránti érzékenységéről nem ad felvilágosítást. Újabb módszerek, melyek nem csak a kórokozó jelenlétét, de annak antibiotikum érzékenységét is kimutatják már rendelkezésre állnak, de hazai bevezetésére még valószínű várni kell. A gyors diagnosztika jelentősége az epidemiológiai szempontok mellett hozzájárulhat a felesleges antibiotikum kezelések visszaszorításához és a nem megfelelő antibiotikum választás esetén, annak célzottá tételéhez (13). A mindennapi gyakorlatban ismerni kell az adott légúti fertőzésben elsősorban szóba jövő kórokozókat, azok természetes és szerzett rezisztenciáját. A leggyakoribb légúti fertőzések kezelésében segítséget nyújtanak a nemzetközi és jövőben megújuló hazai ajánlások (1,4,9,10,12). A közlemény a területen/közösségben szerzett fertőzésekben előforduló leggyakoribb kórokozókat, azok érzékenységi/ rezisztencia adatait és a leggyakoribb kórképekben játszott szerepüket tekinti át. Légúti patogének in vitro érzékenysége Az Országos Epidemiológiai Központ (OEK) évről-évre közli a leggyakrabban izolált és klinikai jelentőséggel bíró baktériumok in vitro érzékenységi adatait. Az eredményeket az ország különböző centrumaiban működő laboratóriumok jelentik. A közölt adatokra alapozva lehet az empirikus antimikrobás kezelést megválasztani. Ez nem jelenti azt, hogy nem szükséges a mintavétel, és azt sem, hogy nem bukkanhatnak fel egy közösségben, vagy egy behatárolt földrajzi területen a megszokottól eltérő rezisztenciájú kórokozók. Streptococcus pyogenes A Streptococcus (S.) pyogenes penicillin érzékenysége mit sem változott a penicillin felfedezése óta, így az továbbra is 100%-s. A penicillin allergiásoknak alternatív kezelésként szóba jövő makrolid származékokkal szemben azonban a hazai izolátumok 8,9%-a bizonyult rezisztensnek 2014-ben. Az erythromycin rezisztencia egyúttal valamennyi makroliddal szembeni rezisztenciát jelzi. A S.pyogenes törzsek 8,5%-a clindamycin rezisztens volt, és ismert, hogy az erythromycin rezisztenciához a kezelés közben fellépő indukálható clindamycin rezisztencia társulhat. A S.pyogenes izolátumok 11,6%-a tetracyclin és 15,5%-a co-trimoxazol rezisztensnek bizonyult. 23

Az antibiotikum rezisztencia jelentősége a légúti fertőzések kezelésében Streptococcus pneumoniae A Steptococcus (S.) pneuminae felső és alsó légúti fertőzéseket egyaránt okoz, de különös jelentőségűek az invazív fertőzések: a véráramfertőzés, szepszis, agyhártyagyulladás. A 13 valens konjugált pneumococcus vakcina bevezetése az oltási naptárba mind a gyermekeknél és közvetve a felnőtt populációban is kedvezően befolyásolja a pneumococcus fertőzések epidemiológiáját. A pneumococcus fertőzések nem tűntek el, és ez nem is várható. A pneumococcus szerotípusok előfordulásának és az antibiotikumok iránti érzékenységük nyomon követése továbbra is fontos feladat. Az in vitro érzékenységi adatokat külön gyűjti és közli az OEK a járó beteg ellátásból származó, a kórházi és az invazív minták vonatkozásában. Az invazív fertőzéseket okozó törzsek 86,6%-a volt penicillin érzékeny 11%-a bizonyult mérsékelten (intemedier) penicillin érzékenynek, 2,2% rezisztensnek. Az izolátumok 14,5%-a volt makrolid, 13%-a clindamycin és 10.4%-a tetracyclin rezisztens. A járó beteg ellátásból származó minták 23,8%-a volt makrolid és 21,2%-a clindamycin rezisztens. A kórházban levett minták esetében a makrolid és clindamycin rezisztencia mellett megjelent a légúti quinolokkal szembeni rezisztencia is, így a törzsek 2,9%-a levofloxacin és 3,4%- a moxifloxacin rezisztens volt. A S.pneumoniae esetében is, az erythromycin rezisztencia jelzi a teljes keresztrezisztenciát a jelenleg elérhető korszerű makrolidekkel szemben. A légúti fertőzésekben, gyakran helytelenül alkalmazott ciprofloxacinnak marginális hatása van a pneumococcusokkal szemben, ezért nem alkalmazható, ha S.pneumoniae a feltételezett kórokozó (7,8). Két közelmúltban megjelent vizsgálatban arra keresték a választ, hogy hogyan alakul a nem vakcina törzsek antibiotikum érzékenysége és előfordulása a 13 valens konjugált vakcina bevezetése után. Japánban makrolid rezisztens nem vakcina törzsek (15A,15C, 23A) gyakoribb előfordulását észlelték, Franciaországban a nem vakcina törzsek gyakoribb izolálása nem járt együtt a rezisztens törzsek szaporodásával. Haemophilus influenzae A légúti fertőzésekben jelentős szerepet játszó Haemophilus (H.) influenzae törzsek 12,8%-a volt ampicillin rezisztens 2014-ben, az OEK adatai szerint és 5,8%-a amoxicillin/clavulansav rezisztensnek is bizonyult. Az újabb makrolidokat sem tekintik már hatékonynak a H.influenzae ellen, és törzsek 19,5%-a co-trimoxazol rezisztens volt. Moraxella catarrhalis Az esetek döntő többségében béta-laktamáz enzimet termelő Moraxella (M.) catarrhalis törzsek 10,9%-a erythromycin rezisztens, 15,1%-a co-trimoxazol rezisztens volt. A H.influenzae és a M.catarrhalis törzsek megőrizték érzékenységüket a második és harmadik generációs cephalosporinok iránt, és hatékonyak maradtak a quinolon származékok. Tonsiillitis A nyelési fájdalommal, torokfájással orvoshoz fordulók döntő többsége vírusfertőzésben szenved. Amenynyiben a klinikai kép streptococcalis angina lehetőségét veti fel, gyorsteszt igazolhatja S.pyogens jelenlétét. A torokváladék tenyésztése és az in vitro érzékenységi vizsgálat biztosíthatja a pontos mikrobiológiai diagnózist. A tonsillitis kórokozójaként az A csoportú streptococcus illetve a C és G csoportú streptococcus fogadható el. A torokváladékból izolált Stapylococcus aureus, Klebsiella sp. nem tekinthető az angina kórokozójának. Az A,C,G csoportú streptococcusok őrzik penicillin érzékenységüket, ezért szűk spektrumú penicillin a választandó. A makrolidok és clindamycin adása a növekvő arányú rezisztencia ellenére még mérlegelhető penicillin allergia esetén. A kefalosporinok is alternatívát jelentenek. A légúti quinolonok alkamazása, in vitro hatékonyságuk ellenére sem indokolható ebben a kórképben. A tonsillitis follicularisból kiinduló peritonsillaris tályog, vagy a ritka Lemiére szindróma esetén a szájüregben lévő anaerob kórokozók is szóba jönnek az antibiotikum választásnál (10,12). Rhinosinusitis Az orrmelléküregek gyulladása is vírusinfekcióval indul. Ha bizonyítottan bakteriális (pl.:arckoponya CT) folyamatról van szó, az empirikus kezelés során elsőként S.pneumoniae másodsorban H.influenzae és M.catarrhalis kóroki szerepe kell felmerüljön. Első választásként az amoxicillin jön szóba. Elégtelen klinikai válasz esetén kell figyelembe venni a H.influenzae és a M.catarrhalis béta-laktamáz termelését, második generációs cephalosporint vagy aminopenicillin/béta-laktamáz gátló kombinációt választva. Légúti quinolonok is választhatók a sinusitisek kezelésére (4). Bronchitis A légúti vírusfertőzések nyomán megmaradó tartós köhögés is gyakori indikációja az antibiotikum rendelésnek. A légúti vírusok mellett elhúzódó köhögést okozhat a Chlamydophila pneumoniae, a Mycoplasma pneumoniae, de ritkább esetben a Bordetella pertussis. Ezek az infekciók spontán gyógyulnak, még a célzottnak tekinthető makrolid kezelés sem befolyásolja a kórlefolyást. Területen (otthon) szerzett tüdőgyulladás A területen szerzett tüdőgyulladások (community-acquired pneumonia /CAP/) kórokozóinak jobb megismerését szolgáló molekuláris biológiai módszerek világossá teszik, hogy az esetek jó részében a folyamat elindításában gyakran légúti vírusok játszanak szerepet (5,6). 24

Az antibiotikum rezisztencia jelentősége a légúti fertőzések kezelésében A kórházi kezelést szükségessé tevő fertőzések leggyakoribb kórokozói a Streptococcus pneumoniae és a Legionella speciesek. A leggyakrabban empirikusan alkalmazott ceftriaxon+makrolid kombináció béta-laktám tagja bizonyítottan hatásos nem csupán a penicillin érzékeny, de az intermedier érzékenységű pneumococcusokkal szemben is. A kombináció makolid tagját hatásosnak tekintik a sejtfallal nem rendelkező ún. atípusos légúti patogénekkel szemben és a makrolidok immunmoduláns hatása is szerepet játszik a kedvező kimenetelben. A pneumococcus pneumonia ugyanakkor gyógyítható megfelelő dózisú amoxicillinnel is. A két légúti quinolon (levofloxacin, moxifloxacin) is hatékony a pneumococcusokkal és az atípusos kórokozókkal szemben. A megújítás alatt álló ajánlások azonban figyelembe kell vegyék a változó rezisztencia viszonyokat (1,9). Legionellosis A legionárius világszerte előforduló, elsősorban területen szerzett fertőzés. A kórházi felvételt igénylő tüdőgyulladások kezelésére vonatkozó ajánlásokban a kezdő empirikus kezelésben figyelembe kell venni a Legionella pneumophila esetleges kóroki szerepét. Egyelőre a legionellosisban hatásos antibiotikummal szembeni rezisztenciáról nincs szó. A betegség felfedezésekor erythromycin volt a választandó szer. Az erythromycin bakteriosztatikus volta, és mellékhatásai miatt szorult ki a gyakorlatból. Jelenleg ajánlott kezelés azithromycin, illetve levofloxacin (11). Mycoplasma pneumoniae A Mycoplasma (M.) pneumoniae okozta fertőzések öt-hét évenként halmozódnak. Hagyományosan szerológiai módszerekkel igazolják a M.pneumoniae okozta légúti fertőzéseket, tenyésztésre és in vitro érzékenységi vizsgálatokra nem kerül sor. Az elmúlt években több közlemény hívta fel a figyelmet a kórokozó makrolid rezisztenciájára (2,3). Összefoglalás A légúti fertőzések kezelése során törekedni kell az etiológia tisztására. Az új molekulárbiológiai módszerek bevezetése segíteni fog a kórképek jobb megértésében. Nincs már messze az az időszak, hogy a gyors módszerek segítségével nem csupán a kórokozó, de azok antibiotikum érzékenysége is tisztázható lesz. Bár ezek a vizsgálómódszerek költségesek, a célzott antibakteriális kezelés hatékonysága, és vírusos eredetű fertőzések igazolása esetén a felesleges antibiotikum kezelések elhagyása hozzájárulhat az antibiotikumok racionálisabb használatához. Minden antibiotikum kezelés rezisztenciát is indukál. A leggyakoribb légúti patogének között leginkább a makrolid rezisztencia előretörése jelen kihívást. Irodalomjegyzék 1. Bradley J.S., Byington C.L., Shah S.S. et al.: The management of community-acquired pneumonia in infants and children older than 3 months of age: clinical practice guidelines by the Pediatric Infectious Dise ases Society and the Infectious Diseases Society of America. Clin. Infect. Dis., (2011)doi: 10.1093/cid/ cir531 First published online: August 30, 2011 2. Cheong K-N., Chiu S.S., Chan B.W-K. et al.: Severe macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae associated with macrolide failure. J. Microb. Immun. Infect., 49,127-130, 2016 3. Chironna M., Loconsole D., De Robertis A.L. et al.: Clonal spread of a unique strain of macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae in a single family in Italy. Medicine, 95,(11) 1-4, 2016 4. Chow A.W., Benninger M.S., Brook I. et al.: Clinical practice guideline for acute bacterial rhinosinusitis in children and adults. Clin. Infect. Dis., 54(8), 72-112, 2012 5. Gadsby N.J., Russel C.D., McHugh M.P. et al.: Comprehensive molecular testing for respiratory pathogens in community-acquired peumonia. Clin. Infect. Dis., 62(7), 817-823, 2016 6. Jain S., Self W.H., Wunderink R.G. et al.: Communityacquired pneumonia requiring hospitalization among U.S. adults. N. Engl. J. Med., 30, 373(5),415-427, 2015 7. Janoir C., Lepoutre A, Gutmann L. et al.: Insight into resis tance phenotype of emergent non13-valent pneu mococcal conjugate vaccine type pneumococci isolated from invasive disease after 13-valent pneumococcal conjugate vaccine implementation in France. Open Forum Infect. Dis., 1,1-9, 2016 8. Kawaguchiya M., Urushibara N., Aung M.S. et al.: Emerging non-pcv13 serotypes of non-invasive Streptococcus pneumoniae with macrolide resistance genes in northern Japan. N. Microbe N. Infect., 9, 66-72, 2016 9. Mandell L.A., Wunderking R.G., Anzueto A. et al.: Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society Consensus Guidelines on the Management of Community-Acquired Pneumonia in Adults. Clin. Infect. Dis., 44(Supplement 2), S27-S72, 2007 10. Pelucchi C., Grigoryan L., Galeone L. et al.: Guideline for the management of acute sore throat ESCMID Sore Throat Guideline Group. Clin. Microbiol. Infect., 18 (Suppl. 1), 1-27, 2012 11. Phin N., Parry-Ford F., Harrison T. et al.: Epidemiology and clinical management of Legionnaires disease. Lancet Infect., Dis., 14, 1011-1021, 2014 12. Shulman S.T., Bisno A.L., Clegg H.W. et al.: Clinical practice guideline for the diagnosis and management of group a streptococcal pharyngitis: 2012 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin. Infect. Dis., 55(10),1279-1280, 2012 13. Zumra A., Al-Tawfiq J. A., Enne V.J. et al.: Rapid point of care diagnostic tests for viral and bacterial respiratory tract infections needs, advances, and future propects. Lancet Infect. Dis., 14(11), 1123-1135, 2014 25

A transzfuziológia kompetenciájának alakulása Magyarországon a kezdetektől napjainkig (Quo vadis transzfuziológia?) Dr. M. Tóth Antal A transzfuziológia kompetenciájának alakulása Magyarországon... Budapesten, 2015. május 14-én, a Magyar Hematológiai és Transzfuziológiai Társaság XXV. Kongresszusán elhangzott Kubányi Endre emlékelőadás szerkesztett szövege Összefoglalás: A magyar transzfuziológia első, nemzetközileg elismert képviselője Kubányi Endre volt, aki először fogalmazta meg az emberi vérrel való gyógyítás tudományának hazai szabályait. A biztonságos vérellátással kapcsolatos szakmai tartalom meghatározásától függ a vérátömlesztéssel foglalkozók jogosultsága, kötelezettsége és felelőssége, vagyis szakmai kompetenciája. A tanulmány témája a hazai transzfuziológia kutatásának, szakképzési rendszerének és gyakorlati művelésének a követése az 1920-as évek elejétől napjainkig. Évtizedeken át az Országos Hematológiai és Vértranszfúziós Intézet (OHVI) szakemberei valamint a kórházakhoz, klinikákhoz rendelt vértranszfúziós állomások biztosították Magyarországon a preparatív és a klinikai transzfuziológia egységes elvek szerinti művelését. A 90-es években az Országos Vérellátó Szolgálat létrejöttével alapjaiban változott meg a helyzet: centralizálódott a hatékony és biztonságos vérkészítmény előállítás, majd az OHVI, illetve utódszervei megszüntetésével módosult a transzfuziológia kutatásának, oktatásának és szakhatósági felügyeletének a helyzete is. Lazult a szakmai kapcsolat a klinikai transzfuziológiát művelő vérellátók és a hozzájuk tartozó kórházak, klinikák között. Az ezredforduló első évtizedében a szakma újabb elemekkel bővült (őssejt készítmények prezentálása, a transzplantáció terén kapott feladatok), felértékelődtek a bioetikai szempontok, és a transzfuziológia mind inkább klinikai irányultságú szakmává fejlődött. Ezt figyelembe vették a transzfuziológus szakképesítés máig érvényes, 2001. évi alapképzési tematikájának meghatározói. A szakmai tartalom bővülésének gyakorlattá válását szolgálta 1995 2000 között több külföldi (főleg angol és német nyelvű) transzfuziológiai kiadvány, szakmai irányelv gyűjtemény, nemzetközi jogszabály magyar nyelvű fordításának a kiadása, majd az első magyar transzfuziológiai kézikönyv 2014. évi megjelenése. A jelenlegi vérellátó-transzfuziológiai struktúra, az egyetemi tanszék, a minőségirányítás, a hatósági felügyelet, a szakmai kollégium, a gyógyintézeti transzfúziós bizottságok, a transzfuziológiával foglalkozó szakmai folyóiratok köre jelenti a szakma alapjait. Működésük biztosításával és összehangolásával, illetékességük, kompetenciájuk pontosításával ismét alkalmassá válhat a hazai transzfuziológia arra, hogy megfeleljen a kor szakmai kihívásainak. Kubányi Endre (Perlő, 1893. október 18. Budapest, 1983. augusztus 29.) Summary: The first, internationally acknowledged representative of hungarian transfusiology was Endre Kubányi, who formulated the national rules of the science of treatment with human blood for the first time. The eligibility, obligation, and responsibility of those engaged in blood transfusions is up to the professional content of safe blood supply. The topic of the study is the follow of the research of national transfusiology, system of professional training, and practical adaptation since the beginning of 1920s until today. For decades the specialists of the National Institute of Hematology and Blood Transfusion (OHVI), and the blood transfusion stations assigned to hospitals and clinics ensured the application of preparative and clinical transfusiology by integrated concepts. In the 90s the establishment of the Hungarian National Blood Transfusion Service fundamentally changed the situation: the efficient and safe production of blood products became centralized, then the state of the research, education and professional regulatory supervision of transfusiology also changed by the termination of the OHVI and its successors. The professional connection loosened between the the blood banks who applied clinical transfusiology and their associated hospitals and clinics. In the first decade of the millenium the profession expanded with new elements (presentation of stem cell products, transplantation tasks), the viewpoint of bioethics is appreciated, and transfusiology improved to be more and more clinical oriented profession. The planners of the thematics of 2001 of the basic education of transfusiology profession (which is valid till today) took these into account. To place the expand of the professional content into practice was provided between 1995 and 2000 by the publish of many foreign publications of transfusiology (mainly english and german), professional policy collections, translation of international laws, then the publish of the first hungarian manual of transfusiology in 2014. The foundations of the profession are the present structure of blood bank transfusiology, the university department, the quality control, the regulatory supervision, the technical college, the committee of transfusiology of the therapeutical institutions, the professional journals dealing with transfusiology. National transfusiology can become competent again - by the ensure and synchronize of operations, clarify of jurisdiction and competence - to meet the professional challenges of nowadays. Kulcsszavak: kompetencia, szakmai tartalom, preparatív, klinikai transzfuziológia, bioetika, minőségbiztosítás, koherens ellátórendszer Key words: competence, professional content, preparative, clinical transfusiology, bioethics, quality assurance, coherent care system 26