GYÓGYSZER OKOZTA MÁJKÁROSODÁS

GYÓGYSZER OKOZTA MÁJKÁROSODÁS Prof. Dr. Szalay Ferenc Semmelweis Egyetem ÁOK I.sz. Belgyógyászati Klinika Budapest 2014.12.04.

Miről lesz szó? A kérdés jelentősége Osztályozás Klinikai és pathológiai megjelenés Pathomechanizmus Példák - gyógyszerek Diagnosztika és diferenciáldiagnosztika Terápia / Megelőzés A jövő

Drug Induced Liver Injury

A kérdés jelentősége / ORVOS ÉS BETEG Világszerte nagy a gyógyszerfogyasztás

EPIDEMIOLÓGIA

Kb. 1000 molekula ebből 100 akut májelégtelenséget okozhat

Kb. 1000 molekula ebből 100 akut májelégtelenséget okozhat Akut májelégtelenség 20-30%-át gyógyszer okozza

Kb. 1000 molekula ebből 100 akut májelégtelenséget okozhat Akut májelégtelenség 20-30%-át gyógyszer okozza Icterus 2-4%-a gyógyszer eredetű

Kb. 1000 molekula ebből 100 akut májelégtelenséget okozhat Akut májelégtelenség 20-30%-át gyógyszer okozza Icterus 2-4%-a gyógyszer eredetű Nincs specifikus diagnosztikus teszt empirikus út

Kb. 1000 molekula ebből 100 akut májelégtelenséget okozhat Akut májelégtelenség 20-30%-át gyógyszer okozza Icterus 2-4%-a gyógyszer eredetű Nincs specifikus diagnosztikus teszt empirikus út Idioszinkrázia metabolikus allergia, immunológiai mechanizmus

A közelmúltban 13/22 (62%) gyógyszert hepatotoxicitás miatt visszavontak vagy figyelmeztetőt küldtek Crit Rev Toxicol 2005;35:325-361 Hepatology 2006;43:618-631

Mikor gondoljunk rá? Mindig - amikor gyógyszert írunk fel - minden májkárosodás esetén

Amit még számításba kell venni OTC ellenőrizhetetlen Téves szedés, öngyilkosság Diétás kiegészítők, teljesítmény fokozók Fogyasztó szerek Illegális (élvezeti,stb.) szerek Ecstasy, Stanazol Alternatív medicinák- növények, teák

DILIN Prospective and Retrospective monthly cumulative patient enrollment Retrospective Prospective Prospektív, tudatos adatgyűjtés esetén több beteg esetében derül ki a DILI Hónapok 2004 május -2005 december Hepatology 2006

Gyógyszer okozta májbetegségek osztályozása

OSZTÁLYOZÁS Előre tudható Előre nem látható Direkt HOST FAKTOROK Nem Életkor Metabolikus Környezeti Genetikai Allergia Idioszinkrázia Eltérő metabolism. Dózisdependens (acetaminophen) Nem dózis függő Ritka (1:100) INH Nagyon ritka (1:1000) Allopurinol Kivételes (1:10000) Halothan

GYÓGYSZEREK ÚTJA vér Fázis 1. Cyp 450 Fázis 2. Konjugáció > 200 mol t. < 200 mol t.

Fázis I. reakciók oxidáció redukció hydrolysis metabolizmus Fázis II. reakciók konjugáció CYP450 Glucuronsav SO4 GSH

Gyógyszermetabilizáló enzímek lokalizációja Bél hámsejtekben Májban Sejtszinten: endoplazmás retikulum

Cytochrom(CYP)450 Nagy enzímcsalád (superfamily), 43 enzím csoport 5 enzim felelős a gyógyszerek oxidációjának 90%-áért 1A2, 3A4, 2C9, 2C19, 2D6 Genetikai polymorfizmus megváltozott gyógyszermetabolizmus toxikus hatás

P450 enzímek aránya a gyógyszerek metabolizmusában

Pregnane X receptor

A gyógyszerek metabolizmusát befolyásolják Cyt P450 ihibitorok grapefruit juice Cyt P450 indukáló (enzim induktorok) alkohol vörös bor brokkoli dohányzás káposzta

Máj enzim induktor Cyp3A4 Befolyásolhatja az egyidejűleg szedett gyógyszerek hatását: varfarin antidepresszánsok orális fogamzásgátlók statinok Hypericum perforatum KÖZÖNSÉGES ORBÁNCFŰ Remotiv, R. extra Remifenin, stb. Sedacur forte

PATHOMECHANIZMUS

Acetaminophen Mercaptursav (nem toxikus) Nem-toxikus metabolitok NAPQI N-acetyl-benzoquinon-imid toxikus Májkárosodás Kovalensen kötődik a sejtfehérjékhez

Fulmináns hepatitis etiológia szerint United Kingdom USA (1983-1995) USA (1998-2002) India Acetaminophen Hepatitis A Hepatitis B Drug Other

Acetaminofen gyógyszerek Magyarországon EFFERALGAN PARACETAMOL 500 mg tabletta FERVEX granulatum GRIPPOSTAD C kapszula, por MEXALEN 500 mg tabletta, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg végbélkúp MIRALGIN tabletta NEO CITRAN por NO SPALGIN tabletta NOVOPYRIN filmtabletta PANADOL filmtabletta, PANADOL BABY szuszpenzió, PANADOL EXTRA filmtabletta, PANADOL RAPIDE filmtabletta, PANADOL ULTRA pezsgőtabletta, tabletta PARACETAMOL BP 500 mg tabletta PARAMAX RAPID 500 mg tabletta RHINOVAL C pezsgőtabletta RUBOPHEN szirup, 500 mg tabletta SARIDON tabletta SCUTAMIL C tabletta TALVOSILEN FORTE kapszula VICETAMOL pezsgőpor Kritikus dózis!

Kis molekula Nagy baj Immunológiai mechanizmus

Két elmélet Haptén P-I concepció

Haptén / Prohaptén elmélet Kis molekula Fehérjéhez, polypeptidhez kötődik - módosít Neoantigén APC Immunválasz

Proinflammatorikus citokinek Autoantitestek Szövetkárosodás

P-I (Pharmacological interaction) A gyógyszer direkt kapcsolódik az immunreceptorhoz (TCR) Nem kovalens, reverzibilis kötődés Immunválasz

. T Cell T Cell T Cell TCR TCR TCR MHC APC MHC APC MHC APC Hapten Nikkel P-I Concept

. T Cell T Cell T Cell TCR TCR TCR MHC APC MHC APC MHC APC Hapten Nikkel P-I Concept

Klinikai gyanújelek Immunológiai gyógyszertúlérzékenységre Láz Bőrkiütés Eosinophilia Arthralgia

KLINIKAI ÉS PATHOLÓGIAI megjelenési formák

Minden típusú májbetegséget okozhatnak Hepatocelluláris Cholestatikus GOT,GPT Se.bi, ALP,GGT Kevert Akut - Szubklinikus - Krónikus Fatális

Akut hepatitis szindróma Gyulladás nekrózissal: paracetamol, halotán Cholestasissal: Cholangitissel: Granulomával: erythromycin, chlorpromazin carbamazepin allopurinol, chinidin Hepatocelluláris laesio Számos gyógyszer

Cholesztázis Számos antibiotikum amoxicillin-klavulánsav erythromycin, klaritromycin trimethoprim-sulfametoxazol Psychotrop szerek chlorpromazin, carbazepin, haloperidol Hormonok ösztrogének, androgének Anti-HIV gyógyszerek didanozin, zidovudin, ritonavir Captopril, clopidogrel, irbesartan, fenofibrát

Hymann J Zimmerman szabály Hy s rule Hepatocellularis károsodás + icterus 10-50% mortalitás a gyógyszer elhagyása ellenére

Májbiopszia szövettani vizsgálat Tejüveg hepatocyták Toxikus hatás jele

Sokmagvú májsejtek epedugó

Spontán remisszió 5 hónap alatt. 800 700 600 500 400 300 200 100 0 GOT GPT GGT ALP SeBi DiBi 2006.03.29 2006.04.29 2006.05.29 2006.06.29 2006.07.29 2006.08.29 2006.09.29 2006.10.29 2006.11.29 A bilirubin és a transzamináz értékek változása 2006.április-november

Krónikus hepatitis szindróma INH Nitrofurantoin Amiodaron Aspirin NSAID Busulphan HAART (HIV) gyógyszerek Allopurinol Losartan Gyógynövények

Steatosis/ steatohepatitis Microvesicularis Macrovesicularis MTP (Mitokondriális TG transzporter protein) VLDL export Zsírsavak mitokondriális β-oxidációja CoA szalicilát, valproát Mitokondr. β-oxidációja amiodaron, perhexilin, tamoxifen, tetraciklin Mitokondriális struktúra és funkció változás női hormonok mtdns depléció tamoxifen, dideoxynukleozidek, fialuridin

Granuloma Halothan INH Carbamazepin Procainamid Allopurinol Quinidin Sulfonamidok Dapson

Daganatok Adenoma oralis contraceptívumok, anabolikus androgének Angiosarcoma anabolikus szteroidok, arzén, thórium Carcinoma methotrexát, oralis contraceptívumok, alkohol (krónikus) griseofulvin

Vaszkuláris elváltozások / V. portae thrombosis Budd-Chiari sy. oralis contraceptívumok Perisinusoid fibrosis-a-vitamin túladagolás, 6-mercaptopurin SOS (sinusoidalis obstrukciós szindróma) = venoocclusiv betegség pyrrolizin alkaloidák azathioprin 6-merkaptopurin doxorubicin vincristin Peliosis hepatis androgén hormonok

ÚJABB ISMERETEK Gyógyszer okozta cholestasis intracelluláris actin, transzporterek, pumpák Nem-parenchymás sejtek szerepe Toxicitást befolyásoló tényezők citokinek, fibrosis Drug-drug interakcók Intestinális first-pass védelem Életkor, Nem Cytokeratinok Nukleáris receptorok PXR, CAR Farmako-/Toxicogenomika Lassú acetilálók INH Gilbert sy. irinotecan tox. Ultrarapid metabol. CYP2D6

Gyógyszer Pathológiai kép

Gyógyszerek hatóanyag szerint Májkárosító hatás minden csoportban előfordul Leggyakrabban: NSAID-ok Szisztémás fertőzés elleni gyógyszerek Statinok Pszichiátriai gyógyszerek

Nem-szeroid gyulladásgátlók (NSAID) Az egész csoportra jellemző a hepatotoxicitás Difenilamint tartalmazó savas gyull.gátlók gyakoribb Genetikai polimorfizmus - intermedierek kovalens kötődés Mechanizmus összetett szabad gyökök stb. + immunológiai Cox2-gátlók között is Nincs teszt az érzékenyek kiszűrésére

Reye szindróma Gyermekekben Léguti infekció - Aspirin Akut hepatocelluláris károsodás - hypoglycaemia, encephalopathia 50% mortalitás Aspirint 15 év alatt NE!!!

ANTIBAKTERIÁLIS SZEREK Amoxicillin / Clavulansav cholestasis > 5 hét után Oxacillin Carbenicillin Erythromycin Tetracyclin (> 0.1g) Sulfonamidok Nitrofurantoin Ceftibuten (Cedax) Ceftriaxone (Rocephin) gócos májsejtnecrosis foltos májsejtnecrosis cholestasis (allergiás) microvesicularis steatosis ritkán "vanishing bile duct" hepatitis (ritkán granulomás) allergiás, örökölten detoxikáció acut cholestasis, allergiás, lupoid, CAH elhúzódó cholestasis, 7 hó sludge colica

ANTIMYCOTIKUMOK Griseofulvin necrosis, hepatitis toxicus porphyria HCC Ketokonazol (Nisoral) hepatitis (1 : 15000) Fluconazol (Diflucan) Itraconazol (Orungal) májsejtnecrosis - más szerrel együtt adva? májsejtnecrosis - más szerrel együtt adva

STATINOK 1-3% Hepatocelluláris, kevert, cholestasis AST, ALT 3-6 hónapon belül emelkedik Általában tünetmentes Reverzibilis Részben dózisfüggő Lipophil > hidrophil A különböző statinok metabolizmusa eltérő (CYP450)

CYP450 Simvastatin Fluvastatin Rosuvastatin Lovastatin Atorvastatin Cerivastatin 3A4 2C9 (2C19)

Adható-e májbetegség esetén? Igen, de dekompenzált májcirrhosisban nem GPT 3x-ig NASH-ban kedvező HCV hepatitisben is Rallidis I et al Atherosclerosis 2004 Henderson LM et al. Dig Dis Sci 2009

Idioszinkráziás DILI Mégis számít a dózis?

Statin hepatotoxicitás idioszinkrázia + dózis? 85 é nő évek óta szedett atorvastatint 40 mg/nap coronaria stent atorvastatin dózist emelték: 80 mg/nap akut májelégtelenség statint elhagyták meggyógyult egyéb okot kizártak Acute liver failure following atorvastatin dose escalation: Is there a threshold dose for idiosyncratic hepatotoxicity? Carrascosa MF et al. J Hepatol. 2014 Nov 21. [Epub ahead of print]

PSZICHIÁTRIAI GYÓGYSZEREK

Antidepresszánsok által okozott DILI gyakorisága MAO inhibitorok, triciklikus, tetraciklikus AD 3.0 %-ban SSRI (szelektív szerotonin visszavétel gátlók) 0,5 1.0 % SNRI (szerotonin-norepinephrin visszav. gátlók) 0,5 1.0 % Egyéb bupropion 0,1 1,0 mirtazapin 1,0-2,0 agomelatin 25 mg/nap 1,4 50 mg/nap 2,5 nefazodon visszavonták

Valdoxan (agomelatin)

ANABOLKUS SZTEROIDOK Testépítők, erősportolók hormonális doppingja Cholestasis, cholestatikus hepatitis, később tumorok

Stanazol Ben Johnson Szöul olimpiai bajnoka 1988 Aranyérmét elvették 25 évvel később májbetegség (?)

TÁPLÁLÉK KIEGÉSZÍTŐK

Association between consumption of Herbalife nutritional supplements and acute hepatotoxicity Elinav E et al. J Hepatol 2007;47:514-520 Herbal does not mean innocuous: Ten cases of severe hepatotoxicity associated with dietary supplements from Herbalife products Schoepfer A et al. J Hepatol 2007;47:521-526. Magyarországon is fogyasztják

Májkárosodást okozó gyógynövények Pyrrolizidin alkaloid tart. veno-occlusiv betegség Grotalaria Senecio (Aggófű) Heliotropium Tussilago farfara (Martilapu) Symphytum officinale (Fekete nadálytő) Actractylis gummifera Teucrium chamaedrys (Gamandor) - fogyókúra 30 eset, Franciao. betiltás Cassia angustifolia (Senna) Kínai teák Jin Bu Huan (Lycopodium serr.) USA - hepatitis - hepatitis - acut hepatitis - chr. hepatitis

Venoocclusiv betegség Crotalaria spectabilis

Venoocclusiv betegség Symphytum officinale FEKETE NADÁLYTŐ

SOS-t (Sinusoidális obstrukciós szindróma) = venoocclusiv betegség Kanadában betiltották Tussilago farfara - MARTILAPU

Venoocclusiv betegség Senecio jacobae JAKABNAPI AGGÓFŰ

Hepatocelluláris károsodást okozhat Valeriana officinalis MACSKAGYÖKÉR

Cholestatikus hepatitis Frangula alnus KUTYABENGE

Cholestatikus hepatitis, fibrosis Chelidonium majus VÉREHULLÓ FECSKEFŰ

Microvesicularis steatosis Venoocclusiv betegség Mentha pulegium CSOMBOR MENTA

Májkárosodás Epeúti eltérések Ultrahang CT vizsgálat MRI vagy MRCP ERCP Vírushepatitisek Hepatitis A IgM antitest Hepatitis B surface antigén Hepatitis C antitest Hepatitis E antitest Autoimmun betegség ANA, AMA, SMA. etc. Immunglobulinok Anyagcsere / NASH genetikai betegség Ferritin szint Vas, TVK Coeruloplasmin Alfa-1-antitripszin Alkohol (ASH) Alkoholfogyasztás az anamnézisben Véralkoholszint GOT/GPT arány > 2:1 Hemodinamika Hypotensio Shock Szívelégtelenség Érelzáródás VALÓSZÍNŰLEG GYÓGYSZERFÜGGŐ MÁJKÁROSODÁS

GYÓGYSZER OKOZTA MÁJKÁROSODÁS DIAGNÓZISA 1. ANAMNÉZIS

1. ANAMNÉZIS 2. ANAMNÉZIS

1. ANAMNÉZIS 2. ANAMNÉZIS 3. ANAMNÉZIS

KEZELÉS Oki kezelés nincs Kivétel N-acetilcisztein paracetamol I.v. carnitin infúzió valproát Azonnal abbahagyni Szupportív kezelés szteroid immun-mediált laesió MÁJTRANSZPLANTÁCIÓ

PREVENCIÓ Minél kevesebb gyógyszert adni Túladagolás (öngyógyszerelés) kerülése OTC óvatosság Képzés orvosok / betegek Idioszinkrázia esetén nincs lehetőség A jövő: egyéni genetikai térkép

DILI-t több allél határozza meg.. Hipotetikus modell: 5 kromoszómán 5 gén funkcionális diszfunkcionális Diszfunkcionális allélek száma összefügg a DILI-vel

Amit a gyógyszergyártók szeretnének

Mitokondrium Sinusoidális endotel sejt Hepatocyta Epeúti sejt Kupffer sejt Csillag (Ito) sejt Lymphocyta