1 BELGYÓGYÁSZAT HAEMOSTASEOLÓGIA: Az antiphospholipid antitestek angiológiai vonatkozásai Írta: DR. M. A. LATEIWISH, DR. KUNCZ GABRIELLA, DR. CSURGAY ESZTER, DR. SAS GÉZA Az antiphospholipid antitestek (APA-ek) klinikai jelentısége az utóbbi években egyre nyilvánvalóbbá vált. Az ismeretek gyarapodásával azonban a téma is egyre bonyolultabb lett, és ma már szinte áttekinthetetlen irodalom foglalkozik vele. Az elsı hazai közlés egy fiatal lány multiplex thromboembóliái kapcsán a mi munkacsoportunktól származik (1), és a fiatalkori thrombosisok vizsgálata során számos esetben volt alkalmunk azóta is az APA jelenlétét igazolni. Jelen közleményünkben elsısorban az angiológiai vonatkozások szempontjából kívánjuk a kérdést összefoglalni, a patofiziológiai, laboratóriumi diagnosztikai, illetve az egyéb vonatkozásokat csak röviden érintjük, amennyiben azok a megértéshez szükségesek. Az egyéb vonatkozásokat illetıen utalunk a hazai és külföldi irodalomban nemrég megjelent összefoglaló közleményekre (2, 3). Az APA fogalmi meghatározása Az antiphospholipid antitest elnevezés tulajdonképpen győjtıfogalom, mert különbözı immunglobulinokat (IgG, ritkábban IgM, IgA) sorolunk e kategóriába, amelyek közös jellemzıije azonban az, hogy egy vagy több, elsısorban negatív töltéső phospholipid struktúra ellen irányulnak (4). Ezek a phospholipidek jelentıs szerepet játszanak a véralvadás folyamatában, így nem meglepı, hogy az ellenük ható antitestek a haemostasis zavarát idézik elı. Ma már csak történeti érdekessége van az eredeti elnevezésnek, a "lupusanticoagulant"-nak, mivel systemás lupus erythematodes kapcsán ismerték fel elıször (5), és az alvadási tesztek (elsısorban a partialis thromboplastin idı) megnyúlása miatt véralvadási inhibitornak gondolták. Hamar kiderült az is, hogy egyes esetekben a luestesztek, melyek cephalint használnak a reagensekben, álpozitív reakciókat adnak, vagyis ilyenkor anticephalin tulajdonságú antitestek képzıdnek (6). Más esetekben más phospholipid struktúrák (phosphatidilserin, phosphatidil-inozitol stb.) ellen képzıdnek az ellenanyagok. A különbözı antigénekkel szemben termelıdött különbözı antitestek messzemenıen magyarázzák azt a heterogenitást, amely a patofiziológiai részleteket jellemzi. Mivel a különbözı phospholipidek a haemostasis bonyolult rendszerében sok helyütt fontos szerepet játszanak, nem meglepı, hogy mind az érfal, mind a vérlemezkék, illetve a véralvadás különbözı aktivációs lépéseinél találtak eltéréseket, amelyeket az APA jelenlétére vezettek vissza (7). A gyakorlat számára tehát úgy összegezhetjük, hogy az APA-ek olyan immunglobulinok, amelyek különbözı phospholipid struktúrák ellen termelıdnek, és ezáltal a haemostasisrendszerben zavart, elsısorban thrombosist, vagy ritkán - hypoprothrombinaemia (8) és thrombopathia (9) kapcsán - vérzékenységet hoznak létre. Az APA által kiváltott klinikai tünetek Mielıtt a klinikai részletekre térnénk, elıször azt kell megjegyeznünk, hogy az APA megjelenése történhet minden egyéb megbetegedés nélkül, azonban gyakoribb az, hogy valamely más, rendszerint autoimmun megbetegedés kapcsán képzıdik. Az elıbbi esetben primer, az utóbbi esetben secunder antiphospholipid syndromáról beszélünk (6). Az I. táblázat mutatja a különbözı megbetegedéseket, amelyekhez AP-syndroma társulhat. Nyilvánvaló, hogy az AP-syndroma tünetei a secunder megjelenési formákban társulnak az alapbetegséghez, azonban azokban az esetekben, ahol ilyen alapbetegség nincsen, a
2 meglehetısen jellegzetes tünetek alapján gondolhatunk az APA-ek pathogen szerepére. Az AP-syndroma kiemelkedıen jellegzetes tünete a thrombosis. Ez rendszerint az alsó és a felsı végtag mélyvénáiban lép fel, amely tüdıembóliát okozhat. Az alsó végtagi thrombosis már fiatal korban is súlyos chronicus vénás insufficienciára vezethet, ha a kórképet nem diagnosztizálják idıben, és nem kezdik el a megfelelı kezelést. Mivel a thrombosis nemcsak a végtagokban és vénákban, hanem artériákban és a keringés más helyein is felléphet, ezért a medicina csaknem minden ágában gondot okozhat az APsyndroma. így a neurológiában az intracranialis artériákban, vagy a sinusokban fellépı thrombosis magyarázatát adhatja az APA kimutatása (10). A vénás thrombosisnak fiatal korban artériás thrombosissal való társulása differenciál-diagnosztikai jelentıségő lehet; a veleszületett thrombosis-hajlam (thrombophilia) okai közül szinte kizárólag csak a protein S hiányra jellemzı a vénás és artériás thrombosis társulása. Fiatal betegben fellépı myocardialis infarctus oka lehet az APA által kiváltott coronaria thrombosis. Azt is megfigyelték, hogy a coronaria betegségben végzett bypass mőtétek késı eredményét rontja az APA jelenléte, mert ilyen esetekben gyorsabban bekövetkezik a graft elzáródása (11). Vannak, akik a thrombosis megjelenési formájától függıen alcsoportokat különböztetnek meg, mondván, hogy egyes esetekben csak a vénás, máskor meg csak az artériás thrombosisok jellemzıek. Saját tapasztalatunk ennek ellene szól. Egyik betegünkben a 15 éves korban fellépı elsı vénás thrombosist követıen 15 év múlva, a beteg 30. életévében alakult ki mellsıfali myocardialis infarctus. A retina ereinek (artériák és vénák egyaránt) elzáródását magyarázhatja az APA syndroma, de a veseerek, tüdıartériák, májvénák (Budd-Chiari syndroma) elzáródását is észlelték (12). Az APA syndroma másik fı jellegzetessége, amely azonban nem mindig alakul ki, a thrombocytopenia (6). A chronicus ITP kb. harmadában lehet az APA jelenlétét igazolni (13). Meglehetısen sajátságos tünete még az AP-syndromának a fiatal nıbetegekben a terhesség különbözı szakaszaiban fellépı spontán abortus, illetve koraszülés (14). Ezekben az esetekben az érelzáródás a méhlepényben következik be, és vezet a magzat elhalásához. Ha a betegnek elızıleg thrombosisa is volt, könnyő az AP-syndromára gondolni, azonban gyakran egyedüli tünete az AP-syndromának! Az APA olykor, szerencsére ritkán, különleges, súlyos tüneteket okoz. Ezek közül az egyik a bırnekrózis (15). Saját betegeink között három ilyen esetet láttunk. Ezek közül az egyik esetet mutatja az 1. ábra, másik betegünkrıl készült a 2. és 3. ábra. Jellegzetes bır (livedo reticularis) és neurológiai (ischaemias cerebrovascularis) tünetek együttese a Sneddon által 1956-ban leírt syndroma, melynek hátterében szintén APA- ek jelenléte állhat (16). Hazánkban is közöltek ilyen esetet (17). Ugyancsak ritkán fordul elı, de fatalis kimenetelő a kiterjedt, hirtelen kialakuló occlusív vasculopathia (18), melyben az autopsia során nem lehet a vasculitisre jellemzı elváltozásokat kimutatni, hanem az APA-val hozzák összefüggésbe, és a DIC-tıl, illetve a TTP-tıl is elkülöníthetı. Az antiphospholipid antilestek laboratóriumi kimutatása A laboratóriumi vizsgálatoknak alapvetıen két irányban kell történniük: elsı a lupus anticoagulant (LA) kimutatása, a második az antiphospholipid antitestek kimutatása. A diagnózis kritériumai a következık: phospholipid-függı alvadási teszt kóros volta; a kóros eltérést inhibitor okozza; az inhibitor nem egy specifikus alvadási faktor, hanem phospholipid ellen irányul. A fentiekbıl következnek a laboratóriumi vizsgálat fı lépései (19):
3 1. Szőrı tesztek. A legelterjedtebb és legérzékenyebb teszt az aktivált partialis thromboplastin idı (apti). A kaolin idı (KCT) egy módosított apti, amelyben nincs hozzáadott thrombocyta helyettesítı phospholipid. Terhességben érzékenysége meghaladja az apti-ét. A hígított Russel viperaméreggel mért alvadási idı (drvvt) jól alkalmazható szőrı és megerısítı tesztként is. Fontos figyelembe venni azt a tapasztalaton alapuló szabályt, hogy legalább két különbözı szőrıtesztet kell alkalmazni a LA kizárására. 2. Keveréses (korrekciós) tesztek. Céljuk az inhibitor jelenlétének bizonyítása és az alvadási faktorhiány kizárása. A vizsgálat lényege, hogy a beteg plazmájához normál plazmát adunk különbözı arányokban, és próbáljuk korrigálni a megnyúlt apti-t. Az inhibitor kimutatásának sine qua non- ja a korrekció elmaradása a keveréses tesztben. 3. Megerısítı tesztek. Két elven alapulnak. Az elsı megközelítésben a phospholipid mennyiséget csökkentjük, így az inhibitor hatás jobban érvényesül. Erre legalkalmasabb a hígított thromboplastin idı. A második megközelítésben növeljük a phospholipid mennyiséget, így eltöröljük az inhibitor hatást, az eredmény normalizálódik. Ilyen teszt a thrombocyta neutralizációs procedúra (PNP). Ott, ahol a klinikai kép szuggesztív, már a szőrı lépésben alkalmazni kell az ELISA tesztet az antiphospholipid antitestek kimutatására (20). Tudni kell, hogy a különbözı tesztek, különbözı minıségben és konfigurációban tartalmaznak phospholipideket, spektrumuk igen eltérı lehet. Az AP-syndroma terápiája Az APA-ek jelenlétével összefüggı thrombosisok kezelésében a következı alapelveket kell figyelembe vennünk. A kórkép pathogenetikai és klinikai heterogenitása miatt eleve nem deklarálhatok olyan terápiás elvek, amelyek minden esetben egyformán alkalmazhatóak lennének. A thrombosissal vagy egyéb klinikai tünettel nem is járó, véletlen laboratóriumi vizsgálattal kimutatott APA képezi az egyik végletet; más esetekben súlyos, akár fatalis artériás és vénás thrombosisokkal (tüdıembóliákkal) járó eseteket látunk, amelyekhez az SLE legkülönbözıbb szervi maifesztációi is társulnak. Külön problémát jelent az APA és a terhesség együttese, melyben a thrombosishajlam fokozódásán kívül a korai vetélés veszélyét is figyelembe kell vennünk, és lehetıség szerint azt is el kell hárítanunk. Kiindulási pontként azt mondhatjuk, hogy ha a fiatalkorban fellépı, vénás vagy artériás thrombosis hátterében nagy valószínőséggel az APA jelenléte kimutatható, de egyéb, systemás immunpathogenesises tünetek nem társulnak hozzá, ugyanúgy be kell állítanunk a tartós orális alvadásgátló kezelést (Syncumar), mint az egyéb thromboembóliák esetében. A klinikai tapasztalat szerint azonban "élesebbre" kell állítanunk az alvadásgátló kezelést, vagyis nem elégedhetünk meg a szokásos INR: 2,0-3,0 közötti értékekkel, hanem lehetıleg 3,0-3,5 közé kell állítsuk azt (11). Artériás thrombosis esetén egy újabb recidiva megelızésére az orális alvadásgátlás szokásos szintje (INR: 2,0-3,0) mellett kisdózisú acetylszalicil savat is adhatunk egyidejőleg a betegnek (21). Amennyiben az SLE egyéb jelei is fellépnek, az alvadásgátló kezelést immunsuppressiv kezeléssel is ki kell egészítsük (prednisolon, Imuran) (21). Ez utóbbiakra különösen akkor van szükség, ha thrombocytopenia is fellép az immunopathogenesis alapján; ilyenkor természetesen nem adunk a vérzésveszély miatt alvadásgátlót, de ha a beteg anamnézisében már volt thrombosis, a vérlemezkeszám normalizálódásával egyidejőleg célszerő megindítani az óvatos antikoagulálást. E sémától akkor kell eltérnünk, ha a kumarin kezelés bırnekrózist idéz elı (22). Ilyenkor a thrombosis megelızésére a tartós kis molekulatömegő heparin (LMW heparin, Fraxi- parin) szolgál. Speciális problémát jelent, ha olyan nıbeteg lesz terhes, vagy kíván gyermeket világra hozni, akinek anamnézisében thrombosis, spontán abortusok és APA szerepel. Ilyen esetekben azt
4 is fontos megállapítani, hogy a systemás autoimmun megbetegedés (SLE) egyéb tünetei is jelen vannak-e, mert ez módosítja a kezelési stratégiát. Mivel terhességben, különösen annak elsı trimesterében az embryopathia miatt nem adhatunk Syncumart, ezért már a tervezett koncepció idején állítsuk át az elızıleg thrombosist szenvedett nıbeteget valamely más alvadásgátlóra. Az egyik lehetıség a kis dózisú aspirin (kb. 80 mg per nap), vagy a kisdózisú s.c. heparin (Calcium-heparin). Ma egyre inkább tért hódít, és magunk is arra hajlunk, hogy a Syncumar kezelés felfüggesztésével Fraxiparinra térünk át. A kis molekulatömegő heparin készítmények az irodalmi adatok többsége szerint nem jutnak át a magzati vérkeringésbe, így magzati vérzéses szövıdményektıl nem kell tartanunk (23). A különbözı kis molekulatömegő heparin készítmények közül többet a gyártók a terhességben biztonsággal alkalmazhatónak deklarálnak (például a Snadoparint), míg a hazánkban elérhetı Fraxiparin esetében a jelenlegi alkalmazási elıirat a nem kellı tapasztalatra hivatkozva terhességben nem ajánlja, noha ezzel a készítménnyel is bizonyították, hogy nem jut át a magzati vérkeringésbe és külföldön is sokan adják a terheseknek. A calcium-heparin készítmények a terhesség egész idıtartama alatt nemcsak a gyakori szúrás miatti kényelmetlenség miatt kerültek háttérbe, hanem azért is, mert a tartós heparin kezelés osteoporosist okoz; ez különösen akkor súlyos probléma, ha az SLE és a velejáró egyéb tünetek miatt pred- nisolont is adnunk kell. Magunk is sikerrel segítettük elı élı, egészséges gyermek születését steroid-fraxiparin kombinációval olyan fiatal nıbeteg esetében, akinél elızıleg az SLE-s polyarthritis súlyos ízületi deformitást okozott, többszörösen szenvedett mélyvénás thrombosist, és korábban 5 alkalommal lépett fel a terhesség különbözı idıszakaiban vetélés. Köszönetnyilvánítás A közlemény a 017735 nyilvántartási számú OTKA-pályázat támogatásával készült. Irodalom 1. Petı I., Sas G.: Ismétlıdı mély vénás trombózis SLE kapcsán. Orv. Hetil., 122: 2665-2666 (1981). 2. Gergely P.: Antifoszfolipid szindróma. LAM 3 (2): 104-108 (1993). 3. Ford, S. E., Kennedy, L., Ford, P. M.: Clinicopathological correlations of antiphospholipid antibodies. Arch. Pathol. L. Med., 118: 491-495 (1994). 4. Triplett, D. A.: Antiphospholipid antibodies and trombosis - A consequence, coincidence or cause? Arch. Pathol. Lab. Med., 117: 78-82 (1993). 5. Feinstein, D. I., Rapprot S. I.: Acquired inhibitors of blood coagulation. Progress in haemostasis and thrombo- sis, 1: 75-95 (1972). 6. Vianna, J. L., Khamasíhta, M. A., Ordiros, J., Font, J., Cervara, R. et al.: Comparison of the primary and secondary antiphospholipid syndrome: A European Multi- centre Study of 114 patients. The American Journal of Medicine, 96: 3-9 (1994). 7. Brighton, T. A., Chesterman, C. N.: Antiphospholipid antibodies and thrombosis. Bailliere's Clinical Haematology, 541-556 (1994). 8. Hift, R..J., Bírd, A. R., Sarembock, B. D.: Acquired hypoprothrombinaemia and lupus anticoagulant: response to steroid therapy. Br. J. Haematol., 30: 308-310 (1991). 9. Orlando, E., Cortelazzo, S., Marchetti, M" Sanfratello, R., Barbui, T.: Prolonged bleeding time in patients with lupus anticoagulant. Throm. Haemost., 68: 495-499 (1992).
5 10. Brick, R. L., Baker, W. F.: Antiphospholipid and thrombosis syndromes. Seminars in thrombosis and hemosta- sis, 20: 3-15 (1994). 11. Asherson, R. A., Cervera, R.: Antiphospholipid antibodies and the heart. Circulation, 84: 920-923 (1991). 12. Eeader, A.: The antiphospholipid syndrome: a syndrome in evolution. Annals of the rheumatic disorders, 51: 147-150(1992). 13. Harris, E. N., Gharavi, A. E., Hedge, U" Derue, G., Morgan S. H. et al: ACAs in autoimmune thrombocytopenic purpura. Br. J. Haematol., 59: 231-234 (1985). 14. Brick, R. L., Baker, W. F.: Hematology/oncology clinics of clinics ofnorth America, 6: 1287-1299 (1992). 15. Eng, A. M.: Cutaneous expressions of antiphospholipid syndrome. Seminars in thrombosis and hemostasis, 20: 71-78 (1994). 16. Levine, S. R., Langer, S. L., Albers, J. W.: Sneddon's syndrome: An antiphospholipid antibody syndrome? Neurology (Cleve.), 38: 798 (1988). 17. Mojzes J., Battyani Z., Grexa E.: Sneddon-syndroma, mint az antiphospholipid antitest syndroma klinikai megnyilvánulása. Orv. Hetil., 134: 251-255 (1993). 18. Graisman, S. G., Thayaparan, R. S., Godwin, T. A., Locksin, M. D.: Occlusive vasculopathy in systemic lupus erythematousus: association with anticardiolipin antibody. Arch. Intern. Med., 151: 389-392 (1991). 19. Exner, T., Tripplet, D. A., Taberner, D., Machin, S. J.: Guidelines for testing and revised criteria for lupus anticoagulants. Thromb. Hemost., 65: 320-322 (1991). 20. Harris, E. N.: Serological detection of antiphospholipid antibodies. Stroke (Suppl. I.), 23: 1-4, 1-6. (1992). 21. Babikian, V. L., Levine, R. R.: Therapeutic considerations for stroke patients with antiphospholipid antibodies. Stroke (Suppl. I.), 23: 1-33,1-37. (1992). 22. Moreb, J., Kitchens, C. S.: Acquired functional protein S deficiency, cerebral venous thrombosis, and coumarin skin necrosis in association with antiphospholipid syndrome: report two cases. The American Journal of Medicine, 87: 207-210 (1989). 23. Fejgin M. D" Lourwood D. L.: Low molecular weight heparin and their use in obstetrics and gynecology. Obstet. Gynecol. Surv., 49 (6): 424-431 (1994). Dr. M. A. Lateiwish HIETE Haematológiai Tanszék 1113 Budapest, Daróczi út 24. Érbetegségek: 1995/3. 9-13. oldal