Dr. Griger Zoltán DE OEC Belgyógyászati Intézet, Klinikai Immunológia Tanszék
Heterogén Poligénes Multifaktorialis A fiziológiás immuntolerancia zavara Idült lefolyás Eltérő prognózis Egyénre szabott terápia
Olyan gyógyszerek, kezelések alkalmazása, amelyek hatással bírnak az immunrendszerre Immunoszupresszánsok Immunstimulánsok Tolerogének A kezelés célja Az érintett szerv gyulladásának gátlása Az irreversibilis szervi károsodások megakadályozása A gyulladáshoz vezető kóros immunválasz szuppressziója
Az autoimmun betegségek patofiziológiájának jobb ismerete Immunterápiás célpontok a, A limfocita migráció és adhézió mediátorai b, A szöveti károsodásban résztvevő citokinek semlegesítése c, A saját antigén(nek) prezentálásában Autoreaktív T-sejtek aktivációjában Szervspecifikus Egy adott AG-AT Tolerizálás - Szisztémás Sok AG-AT Sok támadáspont Résztvevő komplex molekulák gátlása
Immunmodulációs lehetőségek az autoimmun betegségek kezelésében Konvencionális gyulladásgátlók Nem antigén specifikus immunszuppresszív szerek Szelektívebb hatású immunszuppresszív készítmények Nagydózisú intravénás gammaglobulin terápia Plazmaferezis, fotoferezis Biológiai terápia Tolerogén terápia Autoantigén-specifikus terápia Újabb immunmodulációs lehetőségek Haemopoietikus őssejt transplantatio
Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAIDs) Phospholipase A2 Phospholipidek Arachidonsav Cyclooxygenáz x Nobel Díj: John Vane NSAIDs Gyulladás csökkentő Fájdalom csillapító Gastrointestinalis toxicitás Vese toxicitás Thrombocita funkció Prostaglandinok Gyulladás és fájdalom Gyomor nyálkahártya védelem Vese védelem COX 2 COX 1 COX 1 COX 1 and 2
Csoport Kémiai név Dózis Salycilate acetylsalycilic acid 1-3x500 mg Pyrazolidin derivatives Metamizol 1-3x500 mg Acetic acid derivatives Indometacin Aceclofenac Diclofenac 2-3x25-50 mg 2x100 mg 2x50-75 mg Enolic-acid derivatives Propionic acid derivatives Selective COX-2 inhibitors Egyéb Piroxicam Meloxicam Ibuprofen Ketoprofen Celecoxib Etoricoxib Nimesulide Phenilbutasone 10-20 mg 1x15 mg 3-4x200-400 mg 150-300 mg 200-400 mg 60-90 mg 2x100 mg 3x1 tbl.
NSAID hatása: Gyulladáscsökkentés, fájdalomcsillapítás Fvs funkciókat gátol, lizoszomális enzimek szintézisét gátolják Lázcsillapító Mellékhatások: Gastrointestinalis: hányinger, hányás, hasmenés, obstipáció, gyomor eroziók, GI vérzés (vékony és vastagbél is) Máj: toxikus hepatitis Vese: GFR csökken, intersticiális nephritis Hypertenzió Idegrendszer: fejfájás, tremor, depresszió, pszichózis Allergia: asthma, exanthema, urticaria Csontvelő depresszió, vérzés
Kötődés a receptorhoz Glükokortikoid-receptor komplex a GRE-hez (glucocorticoid response element) kapcsolódik, a lipocortin transzkripciója fokozódik. Gátolja az NF-kB, AP-1 által szabályozott transzkripciót, azaz számos citokin szintézisét (IL-2, - 3, -6, -8, TNF-alpha, selectinek) Phospholipase 2 gátlás a lipocortin szintézis indukciója által
Glucocorticoid hatások az immunsejteken a. Gátolja a leukocyták mozgását és belépését a gyulladásos területre b. Megváltoztatja a leukocyták, fibroblastok és endothel sejtek funkcióját c. Gátolja a gyulladásos folyamatban résztvevő humorális faktorok termelődését és hatását
Hydrocortison Predniso(lo)n Methylprednisolon Dexamethasone Betamethasone 25 mg 5 mg 4 mg 0,5-1 mg 0,5-0,75 mg
Kis dózis Közepes dózis Nagy dózis Nagyon nagy dózis Pulzus terápia 7,5 mg prednisone equivalens naponta >7,5 mg, de 30 mg prednisone equivalens naponta >30 mg, de 100 mg prednisone equivalens naponta >100 mg prednisone equivalens naponta 250 mg prednisone equivalen naponta 1 vagy néhány napig
Iatrogén Cushing sy Elektrolit eltérések: Na-retenció, hypokalaemia Hyperglycaemia, diabetes Hyperlipidaemia, atherosclerosis Elhúzódó sebgyógyulás Osteoporosis Avascularis combfej necrosis Gastrointestinalis ulceráció Cataracta, glaucoma Szteroid myopathia Pszichiátriai problémák (insomnia, depresszió, psychosis)
Cytosztatikus Folic acid antagonist: Methotrexate Purin antagonists: Azathioprin Mycophenolic acid Pyrimidin antgonist: leflunomide Alkylating agent: cyclophosphamide Nem-Cytosztatikus Calcineurin inhibitors Cyclosporin-A Tacrolimus Sirolimus Egyéb Antimalarial agents Sulfasalazine
Valószínűsíthető mechanizmus Logikai alap Folate gátlás Spermin és spermidin termelés gátlása A sejt redox állapotának befolyásolása Adenosin felszabadulás Gátolja a purin és pirimidin szintézist, ami az immunsejtek aktív osztódásához és proliferációjához szükséges Gátolja a polyamin formációt A makrofág és limfocita funkciók reverzibilis gátlása Az adenosin és az AMP katabolizmusának gátlása miatt hatásos endogén gyulladásos mediátorok felszabadítása Adagolás: po., sc., im. Dózis: 7.5-25 mg/hét, hetente egy napon Mellékhatások: szédülés, hányinger, hepatotoxicitás; megelőzésére: folsav myeloszupresszió, tüdőinfiltrátumok, fibrózis Vérkép, májenzimek ellenőrzése rendszeresen
AZATHIOPRINE: prodrug, metabolizmusában fontos szerepet játszó enzimek Enzim Glutathione transferase Thiopurine methyltransferase Xanthine oxidase Hatás Az azathioprin hasítása 6- mercaptopurinra és imidazolra A 6-mercaptopurine metabolizálása A 6-mercaptopurine átalakítása 6-thiouric savra Hatás: Purin-analóg, aktív metabolitja gátolja a purin-szintézist Gátolja a T B NK sejtek funkcióját Gátolja az antitestek termelését és az IL-6 szintézist Adagolás: per os; Dózis: 1-3 mg/tskg Mellékhatások: Cytopenia, malignitás nagyobb rizikója, hepatotoxicitás, pancreatitis TPMP-deficiencia esetén jóval gyakoribbak (a populáció 10%-a) Gyógyszerinteractió: allopurinol, ACEI (leukopenia), warfarin Viszonylag biztonságos terhességben
MYCOPHENOLATE MOFETIL (MMF) Aktív forma: mikofenolsav antimetabolit, a de novo purin szintézis gátlása (Inosine monophosphate enzim szintézisének gátlásán keresztül) Gátolja a T és B sejt proliferációt Autoantitesttermelést Cytotoxikus T-sejteket Indikáció: szervtranszplantáció, SLE, lupus nephritis Mellékhatások: Cytopenia, hasmenés (új hatóanyag: (mycophenolate sodium) Ellenőrzés: vérkép
Alkiláló ágens aktív hatóanyaga a phosphorymide mustart + acrolein Hatás: alkilálja a guanint a DNS-en és RNS-n, gátolja a transzkripciót és a transzlációt Mellékhatások: hat a nyugvó és osztódó sejtekre is döntően a B-sejt funkciót, az autoantitestek termelését gátolja, de hat a T-sejtekre is lymphopenia, csontvelő szupresszió, fertőzések alopecia, Hányinger, hányás malignitás (összdózis!): Húgyúti daganatok, cervicalis intraepithelialis neoplázia (CIN): 13%-kal nő az incidenciája grammonként haemorrhagiás cystitis (prevenció: mesna: 2mercaptoethane sodium sulphonate, ami a toxikus metabolithoz kötödik, hidrálás), amenorrhoea (8 g cumulatív dózis 50%-ban okoz ovariumelégtelenséget), oligo/azoospermia fetotoxicitás terhességben Szűrés: tbc, CMV, HCV, HBV a kezelés előtt Adagolás: per os: 50-100 mg/nap; iv. bolus: 500-1000 mg/testfelszín; 15 mg/tskg Per os forma toxikusabb, ovariális toxicitás
-ISOXAZOLE származék -De novo pirimidin szintézis gátlás (dihidroorotát reduktáz) -A proliferáló immunsejtek (pl. aktivált T-limfociták) proliferációja csökken -Az ineffektív proliferáció miatt limitált clonalis T-sejt expanzio jön létre -A B-sejtek proliferációjára is hat Adagolás: indukció: 100 mg 3 napig, majd, per os 10-20 mg/nap Mellékhatások: Hypertenzió, cytopenia, hepatotoxicitás DHODH gén polimorfizmusa megnövekedett hatékonysággal járhat
CYCLOSPORIN-A Erős, szelektív, CD4+T helper sejt ellenes immunszuppresszív hatás 11 aminósavból áll, macrolid, neutralis, lipofil Immunofillinhez (cyclophylin) kötődik A CSA a T limfociták aktivációjakor a jelátviteli mechanizmusokat gátolja, a Ca kötő fehérjék, elsősorban a Calcineurin hatását blokkolja. Gátlódik az IL-2 termelődése, az IL-2R expressziója Indikáció: Posttranszplantációs szervkrejekció prophylaxisa (10-15 mg/kg) Indikáció: terápiarefrakter RA, lupus nephritis, uveitis, atopiás dermatitis, psoriasis, PM (2-5 mg/kg) Mellékhatások: nephrotoxikus, hypertenzió, gingiva hyperplasia, hepatotoxicitás
TACROLIMUS (FK506) Makrolid immunoszupresszáns, a Streptomyces tsukubaensisből izolált Célpont: calcineurin inhibitor Az IL-2 transzkripciót gátolja, Szintén gátolja az IL-3, IL-4 és IFN gamma termelést Indikáció: Posttranszplantációs szervkrejekció prophylaxisa Indikáció: Focalis glomerulosclerosis, atopiás dermatitis (lokális alkalmazás), Mellékhatása: nephrotoxikus, neurotoxikus
Sirolimus 31 aminósavból áll Nem gátolja a citokinek képződését, de megakadályozza a citokinek mediálta szignál transzdukciót. Eltérő hatásmechanizmus miatt kombinációs lehetőség a CSA-val Indikáció: Szervtranszplantáció Mellékhatások: Thrombocytopenia, anaemia, húgyúti fertőzések, proteinuria, opportunista fertőzések (Pneumocystis carinii)
5-ASA + SULFAPYRIDINE Hatás: T-B-sejt proliferáció gátlás gátolja a proinflammatórikus citokinek termelését Adagolás: per os. Dózis: 1000-3000 mg/nap Mellékhatások: gastrointestinális: hányinger, hányás hasmenés: a gyógyszer abbahagyásának 2/3, myeloszupresszió, DRESS sy (drug reaction with eosinophylia and skin syndrome), Stevens Johnsons, TEN Monitorizálás: vérkép, máj, vesefunkció kezdetben kéthetente, majd háromhavonta Relatív biztonságos terhességben DRESS sy
Chloroquin, Hydroxychloroquin Hatás: gátolja az endoszomális toll-like receptor aktivációt Az innate immunintást modulálja A bőrben és a nyálkahártyában jól koncentrálódik Indikáció: RA, SLE, SCLE, DLE, serositis Mellékhatás: retinopáthia: reverzibilis és általában a kezelés első félévében jelentkezik. A szemfenék vizsgálata ezért eleinte sűrűbben, később félévente javasolt. A retinopathia kialakulását valószínűleg csökkenti, ha erős napsütésben a betegek napszemüveget viselnek. hányinger, pigmentazavarok neurológiai tünetek és vérképi eltérések Dózis: 1-2x250 mg Relatíve biztonsággal adható terhességben
Intravénás immunglobulin kezelés (IVIG) Elsődleges indikáció: immunodeficiencia (szubsztitúció) Hatás: Szubsztitúció, bakteriosztatikus, antitoxikus Immunmoduláció, neutralizálja a kórokozókat Gátolja a phagocyta rendszert Gátolja az immunglobulin termelést (anti-idiotípus) Csökkenti az NK és ADCC aktivitást Másodlagos indikáció: ITP, Kawasaki betegség Vasculitis, myasthenia gravis, GBS Polymyositis, dermatomyositis, SLE 0.4 g/kg/nap Extrém költséges (5g=50.000 HUF) Mellékhatás: anaphylaxia (IgA tartalom), thromboembolia, komplementaktiváció a készítményben lévő aggregátumok miatt (láz, hidegrázás, hypotonia) Megelőzés: melegítés, lassú infúzió (5-8 óra!), kisebb dózis (0.4 g/tskg öt napon át)
Citokinekkel valamint azokat gátló anyagokkal történő kezelés. a) Vakcinakezelés b) Tolerancia kiváltása /autoantigénekkel és autoreaktív T-sejtekkel történő tolerizálás c) Citokin (elsősorban reguláló citokin) terápia d) Citokinek és különféle sejtmembrán molekulák (receptorok) elleni-, többnyire monoklonális antitestek, vagy egyéb gátló molekulák adása. e) Nagydózisú intravénás immunglobulin (IVIG) terápia f) Génterápia
Ag.spec.B-sejt aktivitás gátlás ADCC Co-stimuláció T-sejt aktiváció Tolerogen Anticitokin Nature Rev Rheumatol, 6, 5547-552, 2010
Bázisterápia (Disease modifying antirheumatic drugs: DMARD) Metothrexate Leflunomid Antimalaric drugs Sulfasalazin Cyclosporin-A Biologiai terápia
MTX, Leflonomide AZA, CPH, CyA, SSZ, HCQ Empirikus Először a gyógyszer, majd a pathomechanizmus Több célpont Anti-TNF, Anti- IL6, anti-il1, anti- CD20, etc. Először a mechanizmus, majd a gyógyszer Egy célpont Tervezett gyógyszer
Sejtfelszíni markerek mint célpontok Citokin-ellenes kezelés Regulatív citokinek Gyulladásgátlás Plazmaferesis immunoadsorpcio I.v. IG Autológ csontvelő átültetés Tolerancia indukció Anti-CD4, anti-cd3, anti-cd20 (rituximab), anti-icam, CTLA-4-Ig (fúziós protein), anti- CD28 TNF-antagonisták (Infliximab, Etanercept, Adalimumab, IL-1 receptor antagonista), IL-6 antagonista IL-10, IL-4 Kortikoszteroidok; komplement, protease gátlás Nagy dózisú gammaglobulin Intenzív immunszuppresszió + autológ őssejt Szolubilis antigén adás / collagen T-sejt vakcináció T-sejt aktiváció gátlás (CTLA-4-Ig)
Biológiai készítmény Etanercept (Enbrel ) Adalimumab (Humira ) Infliximab (Remicade ) Az alkalmazás módja és dózis Indikáció 25 mg sc. 2 x hetente, 50 mg sc. hetente Monoterápia, kombinált terápia 40 mg sc. minden 2 hétben Monoterápia, kombinált terápia 3 mg/kg iv. minden 2-4 hétig, utána kitolják az időt 8 hétig, max. dózis 5-7 mg/kg minden 4 héten Kizárólag MTX-el kombinálva Certolizumab (Cimzia ) Golimumab (Simponi ) Rituximab (MabThera ) Abatacept (Orencia ) Tocilizumab (RoActemra ) Anakinra (Kineret ) 200 mg sc. minden 2 héten Monoterápia, kombinált terápia 50 mg sc. havonta Kizárólag MTX-el kombinálva 2 hetes kúra: 2x500/1,000 mg iv. további kúra minden 4-8 havonta lehetséges 8-10 mg/kg iv. (500mg (<60kg), 750mg (60-100 kg), 1 g(>100kg)) a 0, 2, 4 héten, utána havonta 8mg/kg iv. havonta 100mg/nap sc. Iv: intravénásan, MTX: methotrexate, sc: subcutan MTX-el vagy anélkül MTX-el vagy anélkül Monoterápia, kombinált terápia MTX-el vagy anélkül
Anti-CD20 Anti-CD20 (h) Anti-CD22 BLys TACI IgG Rituximab Ocrelizumab Epratuzumab Belimumab Atacicept TACI: transmembran aktivátor calcium moduláló cyclophyllin ligand interactor
FOTOFEREZIS
Őssejtterápia