(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Meloxicam, kodein-foszfát és paracetamol gyógyászati kombinációi

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: A61K 31/41 (06.01) A61K 31/48 (06.01) A61P 2/00 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/IB 03/00000 (30) Elsõbbségi adatok: ZA (72) Feltaláló: NORRIS, Michael, Christian, Fourways Gardens (ZA) (73) Jogosult: ADCOCK INGRAM LIMITED, Bryanston 21 (ZA) (74) Képviselõ: Lengyel Zsolt, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Meloxicam, kodein-foszfát és paracetamol gyógyászati kombinációi (7) Kivonat A találmány tárgyát képezik gyógyászati készítmények fájdalom tüneti csillapítására és kezelésére történõ alkalmazásra, algéziás és/vagy hiperalgéziás állapotokban, lázzal vagy láztalanul. A gyógyászati készítmény 0, mg és 30 mg közötti napi dózisban meloxicam, mg és 360 mg közötti napi dózisban kodein-foszfát és 60 mg és 00 mg napi dózisban paracetamol kombinációját tartalmazza. A találmány tárgya továbbá a kombináció alkalmazására fájdalom kezelésére szolgáló gyógyszer gyártására. HU T2 A leírás terjedelme oldal (ezen belül 3 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 1 HU T2 2 A találmány tárgyát képezik gyógyászati készítmények fájdalom tüneti csillapítására és kezelésére történõ alkalmazásra, algéziás és/vagy hiperalgéziás állapotokban, lázzal vagy láztalanul. A hiperalgéziás állapotot olyan állapotként lehet definiálni, amelyben fokozott válaszreakció lép fel fájdalomstimulusokkal szemben. Ez egy olyan viselkedési állapot, amelyben a potenciálisan fájdalmat okozó esemény küszöbértéke lecsökkent, és a küszöbérték fölötti fájdalomeseményekre adott reakció túlzott mértékû. Az algézia fájdalomra adott, normál fiziológiai válaszreakció. Bármilyen etiológiával fellépõ fájdalom gyöngítõ probléma lehet. Számos elméletet leírtak az ilyen patológiai állapot okára és kezelésére. Nagyszámú receptor, biokémiai transzmitter és fiziológiai folyamat játszik szerepet a fájdalomstimulusok érzékelésében és az ezekkel szemben kialakult válaszban. A legtöbb farmakológiai módszer (modalitás) egy speciális helyet céloz meg a fájdalom tüneti csökkentése céljából, ami gyakran nem biztosít kellõ mértékû fájdalomcsillapítást. A találmány összefoglalása A találmány tárgyát képezi egyik aspektusában gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként 0, mg és 30 mg közötti napi dózisban meloxicam, mg és 360 mg közötti napi dózisban kodein-foszfát és 60 mg és 00 mg napi dózisban paracetamol kombinációját, és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz. A találmány tárgya kiterjed hatóanyagként a fentebb definiált kombinációra fájdalom kezelésében történõ alkalmazásra, algéziás és/vagy hiperalgéziás állapotban, lázzal vagy láztalanul, különösen olyan állapotban, amely gyulladással, például traumával, oszteoartritisszel, reumatoid artritisszel, nem gyulladásos izomfájdalommal (myalgia) vagy fájdalmas menstruációval (dysmenorrhoea) társult. A hatóanyagok mennyiségei úgy vannak megválasztva, hogy a kombináció terápiásan hatásos legyen. A találmány tárgya kiterjed továbbá hatóanyagként a fentebb definiált kombináció alkalmazására gyógyszer gyártására, fájdalom tüneti csillapítására és kezelésére történõ alkalmazásra, algéziás és/vagy hiperalgéziás állapotokban, lázzal vagy láztalanul Ábrák rövid leírása 1. ábra: Menekülés késésének grafikus ábrázolása (medián, n=) meloxicam/kodein 1:4 arányú keverékének orális beadását követõen, annak a menekülési késésnek százalékos arányaként kifejezve, amit ugyanebben a csoportban olyan patkányokra kaptunk, amelyek vivõanyagot kaptak. Az adatokat a kodeindózis függvényében ábrázoltuk. ED 0 =2, mg/kg meloxicam+,0 mg/kg kodein (r 2 =0,94, illesztés standard hibája=12%, logaritmikus-lineáris regressziós analízis). 2. ábra: Antihiperalgéziás index grafikus ábrázolása (középérték±szórás, n=9 vagy, különbözõ állatok az egyes ágensekre), Sher és munkatársai [Pain 49, (1992)] által leírt képlet szerint számítva, patkányfarok tranziens ischaemiája utáni reperfúziójakor, meloxicam (négyzetek), kodein (háromszögek) és paracetamol (körök) külön-külön beadása után. 3. ábra: Antihiperalgéziás index grafikus ábrázolása (középérték±szórás, n=9 vagy, különbözõ állatok az egyes ágensekre), patkányfarok tranziens ischaemiája utáni reperfúziójakor, meloxicam, kodein és paracetamol 1:4:266 arányú keverékének beadása után. Az adatokat a meloxicamdózis függvényében ábrázoltuk. ED 0 =0,22 mg/kg meloxicam+0,88 mg/kg kodein=9 mg/kg paracetamol (r 2 =0,99, illesztés standard hibája=4%, logaritmikus-lineáris regressziós analízis). A találmány részletes leírása A találmány szerinti készítmények alkalmasak fájdalom algéziás és/vagy hiperalgéziás tüneti csillapítására vagy kezelésére, lázzal vagy láztalanul, különösen olyanokban, amelyek gyulladásos folyamatokkal, például traumával, oszteoartritisszel, reumatoid artritisszel, nem gyulladásos izomfájdalommal (myalgia) és fájdalmas menstruációval (dysmenorrhoea) társultak. Az elsõ alkotórész a meloxicam. Az ágensnek gyulladásgátló és analgéziás tulajdonságai vannak. Kimutatták, hogy képes gátolni COX2 hatását, és nem gátolja COX1 hatását, ami fokozott biztonsági profilt ad ennek a vegyületnek, a nemspecifikus COX-inhibitorokhoz képest. A meloxicam hatóanyag napi dózisa 0, mg és 30 mg közötti, elõnyösen 7, mg és 1 mg közötti tartományban van. A második alkotórész egy opiát, kodein-foszfát. Az opiátok specifikus receptorokhoz kötõdnek, sok helyen a központi idegrendszerben, hogy megváltoztassák a fájdalom érzékelésnek és a fájdalomra adott érzelmi válasz folyamatát. A kodein-foszfát napi dózisa mg és 360 mg között van. A harmadik alkotórész az analgéziás paracetamol (acetaminophen). Analgéziás és antipiretikum tulajdonságai vannak, de gyulladásgátló hatása korlátozott vagy nincs. A paracetamol-hatóanyag napi dózisa 60 mg (gyermekeknek) és 00 mg (felnõtteknek) között van. A találmány szerinti gyógyászati készítmények gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaznak és más, szükséges segédanyagot tartalmazhatnak, például szorbitot, szacharózt, szacharint, keményítõt, laktózt, guar-gumit, xantángumit, magnézium-sztearátot, méhviaszt, talkumot, metil-cellulózt, dextrint, povidont vagy poli(vinil-pirrolidon)¹t. A gyógyászati készítményeket elõállíthatjuk bármilyen alkalmas dózisegység formában, amelyek például tabletták, kapszulák, granulátu- 2

3 1 HU T2 2 mok, szuszpenziók, oldatok és más folyékony formák, és tervezett beadásuk orálisan, rektálisan, transzdermálisan, intramuszkulárisan vagy intravénásan történik. A dózisegységforma beadása a páciensnek tipikusan naponta 1 4 alkalommal történik. A terméket beadhatjuk infúzióként, folyamatosan vagy más módon. A találmány szerinti megoldást most az alábbi példákra hivatkozva ismertetjük, amelyek kizárólag szemléltetés célját szolgálják. A kihívás terápiásan ésszerû dózisforma elõállítása, amelyben a kérdéses drogok jelentõsen eltérõ féléletidõvel és dózismennyiségekkel rendelkeznek. Az említett különbségek feloldásának egyik lehetõsége az lenne, ha a hatóanyagokat egy kevert felszabadulást biztosító, granulált dózisbeviteli rendszerbe építenénk. Ez azért javasolt, hogy a meloxicam azonnal felszabaduljon a formából. A paracetamol- és a kodeinkomponensek megfelelõ mennyiségekben egy bizonyos idõtartamon át szabadulnának fel. Paracetamol- és kodeinkomponenseket tartalmazó granulátumokat gyógyászatilag elfogadható adjuvánsokkal, például szacharózzal, lakkmézgával (sellakkal), viasszal és guargumival lehet burkolni. A paracetamolkomponens lehet például 2. fázisú, granulált, tartós felszabadulást biztosító rendszer: Alkotórész Mennyiség Az alkotórész célja 1. granulátum (tartós felszabadulás, 1. fázis) Paracetamol 00 mg hatóanyag Szacharóz 82 mg hígítószer és burkolóágens Kukoricakeményítõ 6 mg hígítószer Lakkmézga (sellak) 1 mg burkolóágens Talkum 0 mg síkosító 2. granulátum (tartós felszabadulás, 2. fázis) Paracetamol mg hatóanyag Szacharóz 0 mg hígítószer és burkolóágens Kukoricakeményítõ 13 mg hígítószer Lakkmézga (sellak) 80 mg burkolóágens Talkum 130 mg síkosító A találmány szerinti gyógyászati készítmények hatékonyságának tesztelése céljából a Brain Function Research Unit végezte el patkányokon a meloxicam, kodein és paracetamol antinociceptív aktivitásának vizsgálatát. A kombináció egy COX2-szelektív ciklooxigenázinhibitor, egy gyenge opioid és a csak mostanában rendelkezésre álló COX3 (azaz túlnyomórészt központilag ható) inhibitor egyedi összeállítását biztosítja A Brain Function Research Unit -ban megszerzett gyakorlati tapasztalat lehetõvé tette a kombináció orális beadását az intraperitoneális beadás helyett. Az alkalmazott vizsgálati eljárás a BFRU által az utóbbi 17 évben kifejlesztett tesztsorozatot tartalmazta, és amirõl bemutattuk, hogy hasznosan alkalmazható olyan ciklooxigenázinhibitorok hatékonyságának becslésére, amelyek gyulladásgátló gyógyszerekként (NSAID¹ek) kerülnek piacra [Gelgor, L. és munkatársai, Br. J. Pharmacol., (1992)]. A tesztsorozat tudományos alapjait a közelmúltban validálták egy független, másik fájdalomkutatással foglalkozó laboratóriumban, Ausztráliában [Grace, R. F. és munkatársai, Pain 89, (01)]. A tesztsorozat módosított farok-visszahúzásos tesztet, noxius (ártalmas) ischaemiával szemben érzékenységet mérõ tesztet, és olyan hiperalgézia mérésére szolgáló tesztet tartalmaz, ami egy szövet reperfúziója után alakul ki tranziens ischaemia után [Gelgor, L. és munkatársai, Pain 24, (1986)]. A tesztsorozat megkülönbözteti az analgéziát, ami például morfinnal hozható létre [Sher, G. D. és munkatársai, Pain 49, (1992)] az antihiperalgéziától, ami ciklooxigenázinhibitorokkal hozható létre [Mitchell, D., Specialist Med. 21, (1999)], valamint elejét veszi olyan etikai problémáknak, amik más antihiperalgéziát vizsgáló állatkísérleteket megnehezítenek. Inkább primer antinociceptív aktivitást azonosítanak, nem olyan antinociceptív aktivitást, ami másodlagosan jelenik meg a gyulladás felszívódását követõen. Mivel az antinocicepció bármilyen tesztje állatokban hamis pozitív eredményeket adhat, ha a vizsgált antinociceptív ágens legyengíti az állat motoros funkcióját [Cartmell, S. M. és munkatársai, J. Pharmacol. Methods 26, 1 19 (1991)], rendszerint szükség van bármilyen tesztelendõ ágens motoros funkcióra kifejtett aktivitásának ellenõrzésére. Azonban a BFRUban végzett, korábban végzett kutatásokban kimutatták, hogy a vizsgált dózisokban a három ágens egyike sem fejtett ki hatást motoros funkcióra, így a motoros funkcióra kifejtett hatás további ellenõrzéséhez nem ragaszkodtunk. Mivel nem áll rendelkezésre tudományos bizonyíték, ami alapján össze lehetne állítani meloxicam, kodein és paracetamol megfelelõ arányait, elhatároztuk, hogy az alábbi arányt alkalmazzuk: 1 meloxicam:4 kodein:266 paracetamol. Ez az arány a három ágens napi maximális dózisaiból származott, amit Dél-Afrikában rutinszerûen alkalmaznak a klinikai gyakorlatban, ami konkrétan 1 mg meloxicam, 60 mg kodein és 00 mg paracetamol. Ha az antinociceptív aktvitást szemléltetjük, feltételezzük, hogy csökkenteni lehet ezeket a magas dózisokat az alábbiakban leírt kísérletekben. Tesztelési módszerek Állatok Olyan Sprague Dawley-féle patkányokat (Rattus norvegicus) alkalmaztunk a nociceptív tesztekhez, amelyek között mindkét nemû állat volt, és tömegük g volt. A patkányokat egyedileg tartottuk kör- 3

4 1 HU T2 2 nyezeti hõmérsékleten C¹on, 12 óra világos; 12 óra sötét ciklusban, és hagytuk, hogy szabadon hozzáférhessenek standard patkányeledelhez és ivóvízhez. Tíz patkányból álló csoportokat használtunk az egyes tesztekhez. A patkányokat tesztelés után visszatettük az állományba, és jó egészségi állapotban voltak. Nocicepció tesztelései Nocicepció noxius (ártalmas) ischaemia alatt Ischaemiát indukáltunk felfújható érszorító alkalmazásával, rögzítõketrecbe zárt patkány farkának alapjánál, elõzõleg leírtak szerint [Gelgor, L. és munkatársai, Br. J. Pharmacol., (1992)]. Abban az idõpontban, amikor a patkánynál menekülési válasz jelentkezik, az érszorítóból kiengedjük a levegõt. Az érszorító felhelyezése és a menekülési válasz között eltelt idõ, ami a menekülés késése, mértéke az ischaemia által indukált noxius (ártalmas) stimulussal szembeni érzékenységnek. A szövetkárosodás megelõzése céljából az érszorítót eltávolítottuk, amikor a patkány nem adott választ 30 percen belül. Nocicepció noxius (ártalmas) hõstimuláció alatt A patkányok válaszát noxius hõstimulációra módosított farok-visszahúzásos teszt ( tail flick test ) alkalmazásával mértük, amelynek részleteit elõzõleg már leírták [Gelgor, L. és munkatársai, Br. J. Pharmacol., (1992)]. A patkányok farkát szabályozott hõmérsékletû, 49 C¹os vízfürdõbe merítettük, és mértük a farok elsõ koordinált motoros válaszának idõpontját, 30 másodperces biztonsági felsõ küszöbértékkel. A farok bõrének hõmérsékletét 29 C¹on tartottuk úgy, hogy a proximális mm kivételével a patkány egész farkát szabályozott hõmérsékletû fürdõbe helyeztük a mérések elõtt és között, hogy elkerüljük a farok hõmérsékletének megváltozásából adódó zavaró hatásokat, ami befolyásolhatja a farokvisszahúzás késését [Tjolsen, A. és munkatársai, J. Neurosci. Meth. 26, (1989)]. Hiperalgézia A hiperalgéziát, amely a farok reperfúziójakor történik tranziens ischaemia után, ami a fentebb említett érszorító feloldása után következik be, úgy mértük, hogy a reperfúzió alatt a farokvisszahúzás késését összehasonlítottuk azzal az idõvel, amit az érszorító felhelyezése elõtt ugyanezen az állaton mértünk. A hiperalgézia úgy jelenik meg, hogy lecsökken a farokvisszahúzás késése a reperfúzió alatt, és ez az állapot körülbelül egy óráig tart [Gelgor, L. és munkatársai, Br. J. Pharmacol., (1992)]. Kontrollkísérleteket végeztünk úgy, hogy nem valódi érszorítót helyeztünk a farokra percig (a menekülés késésének átlaga, az elõzõ kísérlet szerint a laboratóriumban mérve), és beadjuk az egyes ágensekbõl vagy kombinációkból a legmagasabb dózist. Eljárás A patkányokat napi három óra hosszáig rögzítõketrecben tartottuk, három egymást követõ napon, mielõtt bármilyen mérést végeztünk volna. Ezek közül a második napon a patkányoknak orálisan egy adag vizet adtunk, ami lehetõvé tette, hogy elõzetesen hozzászokjanak a etetõcsõhöz. A kísérleti napokon az állatokat a rögzítõketrecbe helyeztük legalább 30 percig bármilyen tesztelés elõtt. Legalább 48 órát kihagytunk az egymást követõ mérések között az egyes állatok esetén. A kísérleteket nappal végeztük (amikor a patkányok normálisan nyugodtak), és 24 C¹os környezeti hõmérsékleten. A farok-visszahúzás késését (három mérés középértéke, 1 perc különbséggel) mértük, és azután beadtuk a tesztelendõ ágenst. Harminc perc múlva felhelyeztük az érszorítót (vagy a nem valódi érszorítót), és mértük a menekülés késését. Közvetlenül az érszorító feloldása után, ismét megmértük a farokvisszahúzás késését, és a méréseket megismételtük a reperfúzió után 30 és 60 perccel. A reperfúzió mindhárom idõszakában kapott adatok szemrevételezése után azokat a vizsgálatokat választottuk az antihiperalgéziás aktivitás meghatározásának alapjául, amiket közvetlenül az érszorító feloldása után kaptunk. Ágensek és beadás Paracetamolt, meloxicamot és kodein-foszfátot a feltalálók biztosították. Kodein-foszfátot vízben oldottuk fel. Meloxicamot napraforgóolajban oldottuk fel. Paracetamolt napraforgóolajban oldottuk fel. Mindhárom ágenst 0,2 ml¹es bóluszokban adtuk be, és a paracetamolszuszpenziót vízzel öblítettük. Kontrollkísérletekben alkalmas vivõanyagot (víz, napraforgóolaj vagy mindkettõt) adtunk be. Az egyes ágenseket külön-külön adtuk be, három dózisban, az egyes ágensek antinociceptív aktivitásának egymástól függetlenül végzett meghatározása céljából, ha volt. Azután az egyes ágenspárokat adtuk be, páronként három dózisban. Végül beadtuk a három ágens kombinációját három dózisban. Valamennyi esetben az ágensek arányai fixálva voltak 1 meloxicam:4 kodein:266 paracetamol. A tényleges dózisok nem közölt adatokra alapultak patkányoknak orálisan beadott meloxicam antipiretikus aktivitásából kiindulva. Meloxicam kitûzött maximális dózisa mg/kg (a patkányok sokkal kevésbé érzékenyek minden ciklooxigenázinhibitorra, mint az emberek), amelyre a megfelelõ paracetamoldózis 1333 mg/kg lenne. Nem lehet paracetamolszuszpenziót elõállítani olyan magas dózis beadása céljából, így csak akkor alkalmaztunk kitûzött maximális dózisként mg/kg meloxicamot és mg/kg kodeint, ha paracetamollal való kombinációra nem volt szükség. Tíz patkányból álló csoportokban az állatok minden dózist megkaptak, valamint egy ágensre vagy ágensek kombinációjára beadtunk megfelelõ kontrollt, amelynek során minden patkány esetén öt orális beadás történt kísérleti (pilot) beadás után. A beadások számát az egyes patkányok esetén nem az korlátozta, hogy tartottunk a potenciális mellékhatásoktól vagy toxicitástól, hanem az volt a cél, hogy a kísérleti állatokat minden esetben megtartsuk ugyanabban a testtömegtartományban. 4

5 1 HU T2 2 Etikai megfontolások A kísérleti eljárásokat az Animal Ethics Committe of the University of the Witwatersrand (jóváhagyás száma: 02/0/3) jóváhagyásával végeztük, és összhangban volt a Committee for Research and Ethical Issues of the International Association for the Study of Pain ajánlásaival [Zimmermann, M., Pain 16, 9 1 (1993)]. Eredmények Analgéziás (opiátszerû) aktivitás Az 1. táblázatban bemutatjuk a menekülés késését (a súlyos ischaemiás stimulussal szembeni érzékenység mértéke) azután, hogy az egyes ágensekbõl, vagy ágensek kombinációjából orálisan beadtuk a tesztelt legmagasabb dózist, továbbá bemutatjuk a menekülés késését ugyanebben a csoportban lévõ patkányokra megfelelõ vivõanyag beadása után. Mivel a menekülés késése a patkánycsoportokra különbözõ volt, az egyes hatóanyagok hatékonyságát csak ugyanabban a csoportban lévõ patkányok menekülésére kapott késési idõk összehasonlításával szabad értékelni. Bár látszólag a menekülés késési ideje növekszik néhány ágens és kombináció beadása után, az egyetlen anyag beadása, ami statisztikailag szignifikáns növekedést eredményezett a menekülés késésében, amely statisztikailag szignifikáns analgéziának számít noxius ischaemiára: meloxicam ( mg/kg) és kodein ( mg/kg) kombinációja volt. 1. táblázat A menekülés késése (medián, 9%¹os konfidenciaintervallum, n=) a farokban noxius (ártalmas) ischaemia indukálását követõen, 30 perccel azután, hogy minden ágensbõl orálisan beadtuk a tesztelt legmagasabb dózist és vivõanyagot, ugyanazokban a patkányokban. A késés felsõ küszöbértéke=30 perc Ágens Dózis (mg/kg) ágens Menekülés késése (perc) vivõanyag Meloxicam 2,3 (1,7 30,0) 19,3 (11,2 30,0) Kodein,9 (11,9 30,0) 26,7 (11,7 30,0) Paracetamol ,2 (9,2 30,0) 17,2 (11,3 30,0) Meloxicam +kodein Meloxicam +paracetamol Paracetamol +kodein Meloxicam +kodein +paracetamol * Szignifikáns növekedés, p=0,004, Friedman-teszt ,1 (13,6 27,1)* 13,3 (8,8 21,2) 23,6 (,9 30,0) 1,0 (8,4 30,0) 24,9 (9,1 30,0) 16,7 (9,9 30,0) 17,9 (,8 27,0) 16,4 (8,7 30,0) Az 1. ábrán bemutatjuk a menekülés késése és a meloxicam/kodein kombináció dózisa közötti összefüggést, és látható, hogy a legmagasabb dózisnál a menekülés késése körülbelül 90%-kal növekedett, ami egyértelmû bizonyítéka a lényegi analgéziás aktivitásnak. Ha meloxicam és kodein kombinációja elõidéz analgéziát, várható, hogy a hármas kombináció, ami paracetamol hozzáadásával készült, szintén elõidézhet analgéziát. Azonban ezt nem lehetett tesztelni, mert a mg/kg kodeindózisnak megfelelõ paracetamoldózis fizikailag túl sok lett volna beadásra. A kombináció legmagasabb dózisa esetén, amit tesztelni lehetett, amelyben a kodeinrész mennyisége 4 mg/kg, nem volt szignifikáns analgézia Antihiperalgéziás (COX-inhibitor-szerû) aktivitás Az antihiperalgéziát azzal mértük, hogy egy ágens milyen mértékben fordítja vissza a hiperalgéziát, amit kondicionált eseménnyel indukáltunk, amely a tesztelés esetében tranziens ischaemia volt. A nulla antihiperalgéziás aktivitás azt jelenti, hogy egyáltalán nincs antihiperalgéziás aktivitás, a 0%¹os index azt jelenti, hogy a hiperalgézia teljes mértékben visszafordult, és 0%-nál nagyobb index esetén némi analgéziás aktivitást hozzáadódik az antihiperalgéziás aktivitáshoz. A 2. ábrán bemutatjuk az antihiperalgéziás indexet, amit az ágensekre három dózisnál kaptunk, külön-külön beadva. A tesztelt dózisoknál, amelynek felsõ határa 266 mg/kg paracetamol volt, nem tapasztaltunk semmilyen antihiperalgéziás aktivitást. Még akkor sem tapasztaltunk sem meloxicamra, sem kodeinre dózisfüggõ antihiperalgéziás aktivitást, amikor dózisaik sokkal alacsonyabb voltak, még akkor sem, ha külön-külön adtuk be ezeket. A 3. ábrán bemutatjuk az antihiperalgéziás indexeket, ha meloxicam, kodein és paracetamol hármas kombinációját adtuk be. Egyértelmû volt a dózisfüggõ antihiperalgézia, még akkor is, amikor az egyes ágensek dózisai a kombinációban sokkal alacsonyabb mennyiségben voltak, mint ami szükséges antihiperalgéziás aktivitás elõidézéséhez ezeket külön-külön alkalmazva. ED 0 -értéket számítottunk az adatokon vég-

6 1 HU T2 2 zett regressziós analízisbõl, és ezeket a 2. táblázatban bemutatjuk, az egyedi ágensekre kapott ED 0 -értékkel együtt. 2. táblázat ED 0 -értékek (az a dózis, amelynél a reperfúziós hiperalgézia mértéke 0%-kal csökken) antihiperalgéziás hatékonyságra, meloxicam, kodein és paracetamol kombinációja, és külön-külön tesztelt, egyes ágensek esetén. A legkisebb négyzetek módszerével felvett regressziós egyenes dózis-válasz görbékhez illeszkedik, n=9 vagy az egyes tesztekre Meloxicam +kodein +paracetamol Ágens ED 0 (mg/kg) 0,22 0,88 9 Meloxicam 2,6 Kodein 2,4 Paracetamol >266 Az ED 0 -érték a hármas kombinációra 0,22 mg/kg meloxicam plusz 0,88 mg/kg kodein plusz 9 mg/kg paracetamol volt. A 2. ábra megfigyelése alapján azt tapasztaljuk, és regressziós analízissel igazoltuk, hogy 0,22 mg/kg dózisban meloxicam egymaga nem mutatott antihiperalgéziás aktivitást. Ehhez hasonlóan, kodein 0,88 mg/kg-nál sem, és paracetamol 9 mg/kg-nál sem. Tehát a hármas kombinációban a három komponens antihiperalgéziás volt olyan dózisoknál, amelyben a komponensek egyedileg alkalmazva inaktívak voltak, ami szinergikus aktivitásukra utal, ha kombinációban vannak. Az egyedi komponensek antihiperalgéziás aktivitását inkább párokban teszteltük, mint hármas kombinációban. A tesztelt dózisoknál a paracetamol és a kodein együtt nem fejtett ki jelentõs antihiperalgéziás aktivitást. Meloxicam és kodein valóban jelentõs antihiperalgéziás aktivitással rendelkezett, ED 0 -értékük 1,7 mg/kg meloxicam és 6,8 mg/kg kodein, ami körülbelül tízszer magasabb, mint az ED 0 -dózisok hármas kombinációban. Meloxicam és paracetamol szintén rendelkezett antihiperalgéziás aktivitással, és ED 0 -értéke nem különbözött jelentõsen attól, amit a hármas kombinációval kaptunk, de nem vagyunk meggyõzõdve a meloxicam/paracetamol párra számított ED 0 -értékben, mert az egyedek között nagy volt a variabilitás ebben a konkrét kísérleti csoportban Mellékhatások A mellékhatások formális tesztelése nem volt része ennek a vizsgálatnak. Azonban az állatok élénkek, aktívak és látszólag jó egészségi állapotban voltak a vizsgálat teljes idõtartama alatt. Továbbá valamennyi állat tömege folyamatosan növekedett a vizsgálat idõtartama alatt; a testtömeg vesztesége korai patológiára utaló jel patkányokban. Az állatokat a Central Animal Service of the University -ben tenyésztettük állatorvosi felügyelet alatt, és nem jegyeztek fel kóros eseményeket az állatorvosi kórlapokban. Ami a hatóanyagok tesztelését illeti, nem figyeltünk meg a hatóanyagok között rendellenes természetû kölcsönhatásokat. Következtetések A fentebb leírtak alapján bemutattuk, hogy meloxicam és kodein és paracetamol hármas kombinációja, orálisan egyetlen dózisban beadva patkányoknak, jelentõs hiperalgéziás aktivitást idéz elõ, amely olyan indikációkban elõforduló fájdalomtípusokat képes enyhíteni, amelyekben ciklooxigenázinhibitorok (NSAID¹ok, COXIB¹k, nem narkotikum analgetikumok) játszanak funkcionális szerepet. Meloxicam szükséges dózisa, ha kombinációban alkalmazzuk kodeinnel és paracetamollal, körülbelül egy tizede annak a meloxicamdózisnak, ami szükséges abban az esetben, ha egyetlen ágensként adjuk be, ami azt jelenti, hogy meloxicam kombinálása kodeinnel és paracetamollal körülbelül tízszeresére fokozza a meloxicam antihiperalgéziás hatékonyságát. Ez a fokozódást a három komponens közötti szinergiák eredményezik, mivel a hármas kombináció ED 0 -értéke akkora dózisokból áll össze, amelynél mindhárom komponens inaktív, ha egymagában alkalmazzuk. Tehát meloxicam és kodein és paracetamol hármas kombinációja egy kijelölt, szinergisztikus antihiperalgéziás termék. Bár mellékhatások formális meghatározása nem történt a hármas kombináció beadásával, a releváns kísérleti csoportban minden patkány négy alkalommal kapta a hármas kombinációt különbözõ dózisokban, amelybõl két alkalommal az ED 0 -értéknél ötször magasabb dózist kaptak. A kutatók nem figyeltek meg változást a patkányok testtömeg-növekedésében, viselkedésében, aktivitásában vagy vitalitásában, és kiváló állapotban voltak a vizsgálat végén. Várhatóan nem volt oka annak, hogy rendellenes események szinergiája lépjen fel a hármas kombinációban. A fentebb leírtak azt is szemléltetik, hogy meloxicam és kodein kombinációja jelentõs analgéziás aktivitást idéz elõ, ami képes olyan típusú fájdalmat csillapítani, ami olyan indikációkban fordul elõ, ahol opioidok aktívak. A meloxicam és kodein ED 0 -dózisa, ami szignifikáns analgéziás aktivitás elõidézéséhez szükséges, körülbelül tízszer magasabb, mint hozzájárulásuk a hármas kombináció olyan ED 0 -dózisához, ami az antihiperalgéziás aktivitásához szükséges. A paracetamol oldhatatlanságára visszavezethetõ fizikai korlátok lehetetlenné tették annak vizsgálatát, hogy vajon paracetamol hozzáadása megfelelõ arányban a meloxicam/kodein kombinációhoz fokozná¹e az analgéziás aktivitást. Azonban feltételezhetõen nagyon nem valószínû, hogy a paracetamol csökkentené az analgéziás aktivitást, így extrapolálással meghatározva, a meloxicam, kodein és paracetamol hármas kombinációja jelentõs opioidszerû analgéziás aktivitást fog elõidézni, de csak sokkal magasabb dózisokban, mint azok a dózisok, amik szükségesek az antihiperalgéziás aktivitáshoz. Mivel a hármas kombináció antihiperalgéziás (ciklooxigenázinhibitor-szerû) és analgéziás (opioidszerû) 6

7 1 HU T2 2 aktivitást egyaránt képes kifejteni, a kombináció egy kijelölt gyógyszer, ami igen sokféle fájdalomtípusra javallott, kondicionált fájdalomra (például fájdalom és gyulladás, fájdalmas menstruáció) és nem kondicionált fájdalomra (például nem gyulladásos mialgia) egyaránt. Meloxicam és kodein kombinációja paracetamol nélkül, jelentõs mértékû opioidszerû analgéziát idéz elõ, de kodein nagy dózisa szükséges. A tramadol egy másik opiát, amelynek nagyobb az analgéziás hatékonysága, mint a kodeinnek, és nem jár szorulással és függõség lehetõségével, mint a kodein. Ezért ésszerûnek tûnik, hogy meloxicam kombinációja tramadollal hatásosabb analgéziát idéz elõ, és ennek következtében lehetõvé tesz alacsonyabb dózisokat, vagy nagyobb potencia beállítását, mint egy tesztelt meloxicam/kodein keverék. Feltételezzük, hogy a hatóanyag szinergisztikus hatása egy olyan gyógyászati terméket biztosít, ami nagymértékû antihiperalgéziás hatásokat szolgáltat, miközben az egyes hatóanyagok a terápiásnál alacsonyabb dózisokban lehetnek. Feltételezzük, hogy ez egy olyan terméket biztosít, ami kismértékû mellékhatásprofillal rendelkezik. Továbbá a hatóanyagok alacsony dózisai miatt a gyógyászati termék költsége csökkenthetõ hiperalgéziás állapotok kezelése esetén. Hivatkozások CARTMELL, S. M., GELGOR, L. & MITCHELL, D. (1991). A revised rotarod procedure for measuring the effect of antinociceptive drugs on motor function in the rat. J. Pharmacol. Methods, 26, GELGOR, L., PHILLIPS, S. & MITCHELL, D. (1986). Hyperalgesia following ischaemia of the rat s tail. Pain, 24, GELGOR, L., BUTKOW, N. & MITCHELL, D. (1992). Effects of systemic non-steroidal anti-inflammatory drugs on nociception during tail ischaemia and on reperfusion hyperalgesia in rats. Br. J. Pharmacol.,, GRACE, R. F., LYN, Y., EDWARDS, S. R., PO- WER, I. & MATHER, L. E. (01). Effects of diclofenac in the rat tail ischaemia-reperfusion model of acute hyperalgesia. Pain, 89, MITCHELL, D. (1999). Hyperalgesia. Specialist Med, 21, SHER, G. D., CARTMELL, S. M., GELGOR, L. & MITCHELL, D. (1992). Role of N¹methyl-D-aspartate and opiate receptors in nociception during and after ischaemia in rats. Pain, 49, TJOLSEN, A., LUND, A., BERGE, O¹G. & HOLE, K. (1989). An improved method for tail-flick testing with adjustment for tail-skin temperature. J. Neurosci. Meth., 26, ZIMMERMAN, M. (1983). Ethical guidelines for investigations of experimental pain in conscious animals. Pain, 16, 9 1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Gyógyászati készítmény, amely 0, 30 mg napi dózisban meloxicam, 360 mg napi dózisban kodein-foszfát és mg napi dózisban paracetamol kombinációját tartalmazza. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol a meloxicam, kodein-foszfát és paracetamol olyan mennyiségekben van jelen, hogy a kombináció terápiásan hatásos legyen fájdalom kezelésére, algéziás és/vagy hiperalgéziás állapotban, lázzal vagy láztalanul. 3. Hatóanyagként 0, 30 mg napi dózisban meloxicam, 360 mg napi dózisban kodein-foszfát és mg napi dózisban paracetamol kombinációja fájdalom kezelésében történõ alkalmazásra, algéziás és/vagy hiperalgéziás állapotokban, lázzal vagy láztalanul, ahol a hatóanyagok mennyiségei úgy vannak megválasztva, hogy a kombináció terápiásan hatásos legyen. 4. A 3. igénypont szerinti kombináció, ahol a fájdalom gyulladással kapcsolatos.. A 4. igénypont szerinti kombináció, ahol a fájdalom traumával, oszteoarthritisszel, reumatoid arthritisszel, nem gyulladásos izomfájdalommal (myalgia) vagy fájdalmas menstruációval (dysmenorrhoea) kapcsolatos. 6. Hatóanyagként 0, 30 mg napi dózisban meloxicam, 360 mg napi dózisban kodein-foszfátot és mg napi dózisban paracetamol kombinációjának alkalmazása fájdalom algéziás és/vagy hiperalgéziás állapotban, lázzal vagy láztalanul kezelésében történõ alkalmazásra szolgáló gyógyszer gyártására. 7. A 6. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszert az alábbiak által alkotott csoportból kiválasztva dózisegység formában állítjuk elõ: tabletták, kapszulák, granulátumok, szuszpenziók, oldatok és más folyékony formák. 8. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer orális, rektális, transzdermális, intramuszkuláris vagy intravénás beadásra szolgál. 9. A 8. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a dózisegységforma páciensnek naponta 1 4 alkalommal történõ beadásra szolgál.. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer infúzióként, folyamatosan vagy más módon történõ beadásra szolgál. 7

8 HU T2 Int. Cl.: A61K 31/41 8

9 HU T2 Int. Cl.: A61K 31/41 9

10 HU T2 Int. Cl.: A61K 31/41 Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest