(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: C07C 253/30 ( ) (VI)

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: C07C 23/30 ( ) (30) Elsõbbségi adatok: FR (72) Feltalálók: Souvie, Jean-Claude, Le Havre (FR); Gonzalez, Blanco, Toledo (ES) (73) Jogosult: Les Laboratoires Servier, Courbevoie Cedex (FR) (74) Képviselõ: Baranyi Éva, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Új eljárás (7-metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)-acetonitril elõállítására és alkalmazása agomelatin elõállítására (7) Kivonat (I) képletû 2¹(7¹metoxi-3,4-dihidro-1-naftil)-acetonitrilt állítanak elõ oly módon, hogy (IV) képletû 7¹metoxi-1- tetralont reagáltatnak ciano-ecetsavval (VI) általános képletû (VI) szerves ammónium-karboxilát-katalizátor jelenlétében, és a keletkezõ vizet eltávolítják. R és R jelentése 3 szénatomos alkil¹, aril- vagy aril-(1 6 szénatomos alkil)-csoport, ahol aril jelentése fenil¹, naftil- vagy bifenililcsoport, amelyek adott esetben szubsztituálva vannak szénatomos alkil¹, hidroxil- vagy 1 6 szénatomos alkoxicsoporttal. A találmány az agomelatin elõállítására is vonatkozik, amelyet a fentiek szerint elõállított (I) képletû vegyületbõl aromatizálás, redukció és ecetsavanhidrides reakció után állítanak elõ. HU T2 A leírás terjedelme 6 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 A találmány tárgya ipari eljárás (7¹metoxi-3,4-dihidro-1- naftalenil)-acetonitril elõállítására és alkalmazása agomelatin, vagyis N¹[2¹(7¹metoxi-1-naftil)-etil]-acetamid ipari elõállítására. Közelebbrõl, a találmány tárgya ipari eljárás az (I) képletû vegyület elõállítására: A találmány szerinti eljárással elõállított (I) képletû vegyület az agomelatin, vagyis a (II) képletû N¹[2¹(7¹metoxi-1-naftil)-etil]-acetamid elõállításánál használható: Az agomelatin, vagyis az N¹[2¹(7¹metoxi-1-naftil)- etil]-acetamid figyelemre méltó farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik. Tulajdonképpen azzal a kettõs sajátossággal rendelkezik, hogy egyrészt a melatoninerg rendszer receptorainak agonistája, másrészt az ¹HT 2C receptor antagonistája. Ezen tulajdonságok révén hatékony a vegyület a központi idegrendszerre, közelebbrõl major depresszió, szezonális depresszió, alvászavarok, szív¹ér rendszeri betegségek, emésztõrendszeri betegségek, álmatlanság, idõeltolódás miatti fáradtság, étvágyzavarok és elhízás kezelésére. Az agomelatin, elõállítása és gyógyászati alkalmazása az EP számú európai szabadalmi bejelentésbõl ismert. Tekintettel a vegyület gyógyszerészeti jelentõségére, fontos, hogy a vegyületet hatékony, ipari méretekre könnyen áttehetõ ipari eljárással tudjuk elõállítani, amely az agomelatint jó kitermeléssel és kiváló tisztasággal eredményezi. Az EP számú szabadalmi leírásban az agomelatint nyolc lépésben állítják elõ 7¹metoxi-1-tetralonból, átlagosan 30%-nál alacsonyabb kitermeléssel. (I) (II) Az eljárásban etil-bróm-acetátot alkalmaznak, majd aromatizálást és elszappanosítást végeznek a megfelelõ sav elõállítására, amelyet azután acetamiddá alakítanak és dehidratálnak, így jutnak a (7¹metoxi-1-naftil)-acetonitrilhez, majd azt redukálják és acetil-kloriddal kondenzálják. Ipari méretekre átvive gyorsan kitûntek az eljárás alkalmazásának nehézségei, amelyek fõként az elsõ lépés reprodukálhatóságának problémáihoz kötõdnek, amely lépés az etil-bróm-acetát és a 7¹metoxi-1-tetralon reakciója Réformatsky-reakció szerint, amelynek eredménye az etil-(7¹metoxi-3,4-dihidro-1(2h)-naftalenilidén)-etanoát. Ezenkívül a következõ lépés, amely az etil-(7¹metoxi-3,4-dihidro-1(2h)-naftalenilidén)-etanoát aromatizálása, gyakran csak részlegesen ment végbe, és elszappanosítás után nehezen tisztítható vegyületek keverékét eredményezte. Kidolgoztunk egy új ipari elõállítási eljárást, amely reprodukálható módon és nehézkes tisztítás nélkül eredményezi az agomelatint olyan tisztasággal, amely kompatibilis a gyógyszerészeti hatóanyagként történõ felhasználásával. Az EP számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárással tapasztalt nehézségekre alternatívát jelentett, hogy közvetlenül kondenzáltunk egy cianoszármazékot a 7¹metoxi-1-tetralonnal. Ezenkívül szükséges volt, hogy a kapott kondenzációs termék könnyen aromatizálható legyen a (7¹metoxi-1-naftil)- acetonitril elõállításához. Kiderült, hogy a (7¹metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)- acetonitril ideális szintézisintermediert jelent, amely megfelel a 7¹metoxi-1-tetralonból kiinduló direkt szintézis által támasztott követelményeknek, és kiváló szubsztrátumot jelent az aromatizáló lépéshez. Tetralonok és acetonitril vagy acetonitrilszármazékok direkt kondenzációja ismert a szakirodalomból. Közelebbrõl, az US számú szabadalmi leírásban ciano-metil-foszfonát és 6¹fluor-1-tetralon kondenzációját ismertetik, az US számú szabadalmi leírásban acetonitril és tetralon kondenzációját írják le, amely cianointermedierhez vezet, amelyet közvetlenül használnak fel a következõ reakcióhoz. A 7¹metoxi-1-tetralonra alkalmazva, a kondenzáció acetonitrillel izomerelegyhez vezet, amelyben nagyobb részt exo és kisebb részt endo izomer található, lásd az 1. ábrát: 1. ábra túlnyomó részt exo kisebb részben endo 2

3 Egy ilyen elegy elõállítása után olyan drasztikus aromatizálási körülményekre van szükség, amelyek nem összeférhetõek az agomelatin szintéziséhez szükséges ipari követelményekkel. Kidolgoztunk egy új ipari elõállítási eljárást, amellyel a (7¹metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)-acetonitril reprodukálhatóan állítható elõ, és amelyhez nem szükséges nehézkes tisztítás, és amely különösen mentes a (III) képletû exo szennyezéstõl: (III) amelyet nem lehet olyan mûveleti körülmények között aromatizálni, amelyek kompatibilisek az agomelatinszintézisnél felmerülõ ipari követelményekkel. Közelebbrõl, a találmány tárgya ipari eljárás (I) képletû vegyület elõállítására: azzal jellemezve, hogy a (IV) képletû 7¹metoxi-1-tetralont: (I) vagy szubsztituált aril-(1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil)-csoport, így szûrés és lúgos oldattal végzett mosás után jutunk az (I) képletû vegyülethez, amelyet átkristályosítás után szilárd formában izolálunk, azzal a feltétellel, hogy: arilcsoporton fenil¹, naftil- vagy bifenilcsoportot értünk, az aril és az aralkil csoportokhoz kapcsolódó szubsztituált kifejezés azt jelenti, hogy az említett csoportok aromás része szubsztituálva lehet 1 3, azonos vagy különbözõ, következõk közül választott csoporttal: 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, hidroxicsoport és 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport. Közelebbrõl a képzõdött vizet desztillációval távolítjuk el. Elõnyösen olyan reakció oldószert használunk, amelynek forráspontja a víz forráspontjával egyenlõ vagy annál magasabb, vagy különösen elõnyösen olyat, amely a vízzel azeotrop elegyet alkot, ilyen például a xilol, a toluol, az anizol, az etil-benzol, a tetraklór-etilén, a ciklohexén vagy a mezitilén. Elõnyösen a reakciót a toluol vagy a xilol forráspontján, különösen elõnyösen a toluol forráspontján végezzük. Elõnyösen az alkalmazott katalizátor R és R csoportja közül az egyik csoport egyenes vagy elágazó láncú 3 szénatomos alkilcsoport, és a másik arilvagy aralkilcsoport. Különösen, az egyik elõnyös katalizátor a (VI a ) képletû katalizátor: (VI a ) az (V) képletû ciano-ecetsavval reagáltatjuk: (IV) (V) olyan körülmények között, amelyek között a képzõdött vizet eltávolítjuk, katalitikus mennyiségû (VI) képletû vegyület jelenlétében: (VI) ahol R a jelentése szubsztituálatlan vagy egy vagy több 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, n értéke 0 vagy 1, és R a jelentése 3 szénatomos egyenes láncú alkilcsoport. Különösen elõnyösen R a jelentése szubsztituálatlan vagy szubsztituált fenilcsoport, még elõnyösebben szubsztituálatlan fenilcsoport. Az R a csoportok közül elõnyös a hexilcsoport. Elõnyösen n értéke 1. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott elõnyös katalizátor a (VII) képletû benzil-ammónium-heptanoát: a képletben R és R jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen 3 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált arilcsoport, vagy egy szubsztituálatlan 60 (VII) Elõnyösen az (I) képletû vegyületet szûrés és szerves vagy szervetlen lúgos oldattal, például NaOH¹, 3

4 KOH¹, Ca(OH) 2 ¹, Sr(OH) 2 ¹ vagy NH 4 OH-oldattal, különösen elõnyösen nátrium-hidroxid-oldattal végzett mosás után kapjuk meg. Az eljárás különösen figyelemre méltó az alábbi okok miatt: ipari méretekben lehetõvé teszi kizárólag az endo vegyület elõállítását. Ez az eredmény teljesen meglepõ az ilyen típusú reakciókra vonatkozó szakirodalom alapján, ahol leggyakrabban exo / endo elegy elõállításáról számolnak be [lásd Tetrahedron, 22, (1966)]. Ez az eredmény abból adódik, hogy a reakcióban az ilyen reakciókban általában használatos ammónium-acetátok helyett egy (VI) képletû katalizátort alkalmazunk [lásd Bull. Soc. Chim. Fr., (1949)]. Az átalakulási arány, amelyet elérünk, igen magas, nagyobb, mint 97%, ellentétben azzal, amit az ecetsav alkalmazásával lehetett megfigyelni, ahol ez az arány nem haladja meg a 7%¹ot. Az így elõállított (I) képletû vegyület új és hasznos intermedier az agomelatin elõállításához, amelyben egy aromatizáló reakciónak vetjük alá, majd redukciót végzünk, és ecetsavanhidriddel kapcsoljuk össze a kapott vegyületet. Az alábbi példák a találmányt illusztrálják, de azt semmiképpen sem korlátozzák. 1. példa: (7¹Metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)- acetonitril 670 l¹es reaktorba 8,0 kg 7¹metoxi-1-tetralont, 60,3 kg ciano-ecetsavat és 1,6 kg heptánsavat adagolunk toluolban 12,7 kg benzil-amin jelenlétében. A reakcióelegyet refluxig melegítjük, amikor valamennyi kiindulási anyag eltûnt, az oldatot lehûtjük és szûrjük. A kapott csapadékot toluollal mossuk, majd a szûrletet 2 N nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk semlegesség eléréséig. Az oldószer lepárlása után a kapott szilárd anyagot etanol/víz (80/20) elegybõl átkristályosítjuk, és így a cím szerinti vegyületet 90%¹os kitermeléssel 99%-osnál nagyobb kémiai tisztasággal kapjuk meg. Olvadáspont: 48 0 C. 2. példa: (7¹Metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)- acetonitril 670 l¹es reaktorba adagolunk 8,0 kg 7¹metoxi-1- tetralont, 60,3 kg ciano-ecetsavat és 1,6 kg heptánsavat toluolban 11,0 kg anilin jelenlétében. A reakcióelegyet refluxig melegítjük, amikor valamennyi kiindulási anyag eltûnt, az oldatot lehûtjük és szûrjük. A kapott csapadékot toluollal mossuk, majd a szûrletet 2 N nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk semlegesség eléréséig. Az oldószer lepárlása után a kapott szilárd anyagot etanol/víz (80/20) elegybõl átkristályosítjuk, és így a cím szerinti vegyületet 87%¹os kitermeléssel, 99%-osnál nagyobb kémiai tisztasággal kapjuk meg. Olvadáspont: 48 0 C SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Ipari eljárás (I) képletû vegyület elõállítására: azzal jellemezve, hogy a (IV) képletû 7¹metoxi-1- tetralont: az (V) képletû ciano-ecetsavval reagáltatjuk: (I) (IV) (V) olyan körülmények között, amelyek között a képzõdött vizet eltávolítjuk, katalitikus mennyiségû (VI) képletû vegyület jelenlétében: (VI) a képletben R és R jelentése azonosan vagy egymástól eltérõen 3 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, szubsztituálatlan vagy szubsztituált arilcsoport, vagy egy szubsztituálatlan vagy szubsztituált aril-(1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkil)-csoport, így szûrés és lúgos oldattal végzett mosás után jutunk az (I) képletû vegyülethez, amelyet átkristályosítás után szilárd formában izolálunk, azzal a feltétellel, hogy: arilcsoporton fenil¹, naftil- vagy bifenilcsoportot értünk, az aril és az aralkil csoportokhoz kapcsolódó szubsztituált kifejezés azt jelenti, hogy az említett csoportok aromás része szubsztituálva lehet 1 3, azonos vagy különbözõ, következõk közül választott csoporttal: 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, hidroxicsoport és 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) képletû vegyület elõállítására, azzal jellemezve, hogy a reakciót a toluol forráspontján végezzük. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) képletû vegyület elõállítására, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott katalizátor a (VI a ) képletû vegyület: 4

5 (VI a ) 1 ahol R a jelentése szubsztituálatlan vagy egy vagy több 1 6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, n értéke 0 vagy 1, és R a jelentése 3 szénatomos egyenes láncú alkilcsoport. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) képletû vegyület elõállítására, azzal jellemezve, hogy R jelentése hexilcsoport.. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) képletû vegyület elõállítására, azzal jellemezve, hogy R jelentése benzilcsoport. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) képletû vegyület elõállítására, azzal jellemezve, hogy az alkalmazott katalizátor a (VII) képletû benzil-ammóniumheptanoát: (VII) 7. (I) képletû vegyület, amely a (7¹metoxi-3,4-dihidro-1-naftalenil)-acetonitril, agomelatin szintéziséhez intermedierként történõ alkalmazásra. 8. Eljárás agomelatin elõállítására az (I) képletû vegyületbõl kiindulva, azzal jellemezve, hogy az (I) képletû vegyületet az 1 6. igénypontok bármelyike szerinti eljárással állítjuk elõ, és hogy azt aromatizálási reakciónak vetjük alá, majd redukciót végzünk, és ecetsavanhidriddel kapcsolási reakciót végzünk.

6 Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Törõcsik Zsuzsanna fõosztályvezetõ-helyettes Windor Bt., Budapest