(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: A61K 9/08 ( ) A61K 31/16 ( ) A61K 47/20 ( ) A61K 47/26 ( ) A61K 9/00 ( ) (30) Elsõbbségi adatok: PCT/ES2006/ WO (72) Feltalálók: Huertas Munoz, Faustino, Genfarma Laboratorio S.L, Edificio Prisma, 28230, Las Rozas (ES); Fernández Plágaro, Raúl Genfarma Laboratorio S. L., Edificio Prisma, 28230, Las Rozas (Madrid) (ES) (73) Jogosult: Genfarma Laboratorio S. L., Las Rozas, Madrid (ES) (74) Képviselõ: Kerény Judit, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Injektálható, folyékony paracetamolkészítmény HU T2 A leírás terjedelme 8 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 A találmány területe A jelen találmány tárgya az 1. igénypont tárgyi köre szerinti injektálható, folyékony paracetamolkészítmény A találmány háttere A paracetamol (n¹acetil-4-amino-fenol) a gyógyászati készítményekben az utolsó négy évtizedben széles körben alkalmazott hatóanyag, Von Mering által 1893-ban bevezetett fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatása miatt. Az emberek továbbá jól tûrik, és nem változtatja meg a sav-bázis egyensúlyt, ezért széles körben alkalmazzák fájdalomcsillapításra felnõtteknél és gyerekeknél, és az idõsebbeknél is. Számos orálisan vagy akár topikálisan adagolandó gyógyászati készítmény ismert. Azonban nehézségekbe ütközik injektálható gyógyászati készítmény, és különösen intravénás perfúzióra alkalmas, használatra kész oldat elõállítása amiatt, hogy a paracetamol kevéssé oldódik vízben, és oldatai vizes közegben instabilak oxigén és/vagy fény jelenlétében, és sokféle, jól ismert lebomlási pályán keresztül lebomlanak, melyek leírása megtalálható például a következõ cikkben: Stability of aqueous solutions of N¹acetil-p-aminophenol, K. T. Koshy és J. L. Lach, J. Pharmaceutical Sciences, 0. kötet (2), (1961. február), Ez a vizes közegben mutatott instabilitás megmutatkozik a bomlástermékek megjelenésében, az oldat elszínezõdését okozva. Az oldat elszínezõdését okozó különbözõ anyagokhoz tartoznak a benzokinoiminek, melyek embernél hepatotoxikusak. Azonban, ha a gyógyászati oldatokban, különösen az injektálható készítményekben, melyeknek teljesen átlátszóknak kell lenniük, szín jelenik meg, az komoly problémát jelent, mert a szín jelenléte a készítményben levõ nemkívánatos vegyületek jelenlétét jelzi, és ezért az injektálható termék visszautasításához vezet felhasználás nélkül. A paracetamol lebomlásának egyik oka olyan kémiai oxidációs reakciókon alapul, amelyeknél az oldatban jelen levõ oxigén ennek a lebomlásnak a fõ prekurzora. A lebomlás másodlagos oka lehet a paraaminofenolt generáló aminocsoport dezacetilezése, amely gyorsan lebomlik, miközben parabenzokinon-imint képez. Ez a dezacetilezés mind savas ph¹nál (sokkal gyorsabban), mind lúgos ph¹nál elõfordul, ahogy jelen van a fenolátforma. In vivo a paracetamol nagy része ezen fenolátforma-származékok képzõdésén keresztül metabolizálódik, fõleg a glukonált és szulfonált származékon keresztül: Vizes közegben stabil paracetamol oldatok elõállítására többféle együttes módszer lehetséges. 1) Optimális ph létrehozása, melynek során megelõzhetõ vagy minimalizálható a 4¹amino-fenol képzõdése, ahogy azt leírta K. Thomas Koshy és Jon L. Lach az elõbb megadott irodalomban: Stability of aqueous solutions of N¹acetyl-p-aminophenol, J. of Phar. Sci., 0. kötet, 2. szám (1961), , ahol a paracetamol acetátcsoportjának hidrolízisét ph=4, és ph=6,0 között minimalizálják. 2) Az oxigén jelenlétének megakadályozása oldatban. Ezt a mûveletet a sz. spanyol szabadalmi leírásban írják le, amely az EP B1 európai szabadalom spanyolországi érvényesített változata, szabadalmas: Pharmatop SCR. Ebben a dokumentumban szerepel egy eljárás, melynek során a paracetamol oxidációját úgy akadályozzák meg, hogy eltávolítják a reakciót aktiváló fõ elemet, az oxigént, miközben nitrogént buborékoltatnak az oldaton keresztül. Miközben az oldatot teljesen hermetikusan lezárt palackban tartják, biztosítva van a paracetamol stabilizálása az oldatban elég hosszú idõre, miközben a szennyezõdés minimális, és az oldatban semmilyen szín nem jelenik meg. Az SCR Pharmatop termék jellemzõibõl lehet következtetni arra, hogy megfelelõ üvegekben kell tartani, megelõzve ezáltal azt, hogy az oldatba oxigén kerüljön, és ezért ezeket az oldatokat nem lehet oxigén-permeábilis palackokban, például mûanyag anyagokban tárolni. A két elõzõ tényezõ együttes hatása lehetõvé teszi stabil paracetamololdat elõállítását, melyben hosszú ideig nem történik elszínezõdés. Nguyen-Xuan WO2004/072 A1 sz. nemzetközi közzétételi iratában leír egy paracetamolkészítményt, amely egy pka 4, és 6, közötti pufferanyagot és egy izotóniás szert és egy paracetamoldimert tartalmaz. Az oldatban levõ paracetamol stabilitását az (I) képletû paracetamoldimer jelenlétének tudják be, amely in situ keletkezik, ha az oldatot C¹on legalább percig kezelik. Ebben a készítményben nincs szükség az oxigén eltávolítására, és néhány mûanyag anyagban tárolható. Azonban a következõ hátrányok jelentkeznek: 1. Minthogy nem tartalmaz a paracetamol oxidációját megakadályozó tényezõket, idõvel polimerizációs 2

3 szennyezõdések, pl. az említett dimer, keletkeznek, ami az oldat elszínezõdéséhez vezet, és így olyan terméket kapunk, amely nem biztonságos felhasználású, mivel a felhasználás idejében nem lehet tudni, hogy a szín paracetamolpolimerek vagy benzokinon-iminek vagy ismeretlen eredetû anyagok képzõdésébõl származik. 2. Az ilyen oldatok stabilitása csökken, ha mûanyagban, pl. PVC-ben tároljuk, melynek összetétele nem tartalmaz antioxidánsokat. Más szóval, olyan mûanyagokban kell tárolni, mint például a polipropilén, poliolefinek, polietilén, polietilén-vinil-acetát, melyek antioxidánsokat tartalmaznak, és megakadályozzák vagy megnehezítik az oxigén bejutását az oldatba. Ezek az anyagok rendszerint a következõ antioxidánsok közül egyet vagy többet tartalmaznak: 1. butil-hidroxi-toluol; 2. pentaeritritil-tetrakisz(3,-di-terc-butil-4-hidroxifenil)-propionát; 3. 1,3,-trisz(3,-di-terc-butil-4-hidroxi-benzil)-striazin-2,4,6(1H,3H,H)-trion; 4. oktadecil-3-(3¹3,-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil)- propionát;. etilén-bisz[3,3-bisz[3¹(1,1-dimetil-etil)-4-hidroxifenil]-butanoát]; 6. dioktadecil-diszulfid; 7. 2,2,2,6,6,6 -hexa-terc-butil-4,4,4 -[(2,4,6- trimetil-1,3,-benzoltriil)-trisz-metilén]-trifenol; 8. 2,2 -bisz(oktadecil-oxi)-, -spirobi[1,3,2]-dioxafoszfinán]; 9. didodecil-3,3 -tiodipropionát;. dioktadecil-3,3 -tiodipropionát; 11. trisz(2,4-di-terc-butil-fenil)-foszfát; 12. különbözõ, a fenil-foszfinit-csoportot tartalmazó anyag; 13. butil-hidroxi-anizol. A FR A sz. szabadalmi bejelentésben vizes paracetamololdatokat írnak le perfúzióban történõ felhasználásra és 7 ph között. A ph¹értéket egy savat és alkálifém-acetátokat vagy ¹foszfátokat tartalmazó pufferrendszerrel tartják fenn. Tartalmaz továbbá stabilizálóanyagokat, pl. kénessavcsoport-származékokat, pl. formaldehid-szulfoxilátot. Az FR A sz. szabadalmi bejelentésben perfúzióban alkalmazható vizes paracetamololdatokat írnak le, ahol a ph és 6 között, elõnyösen, értéken van. A ph¹értékét citromsav/trinátrium-citrát elegy tartalmú pufferrendszerrel tartják fenn. Tartalmaz továbbá stabilizálóanyagokat, pl. szulfitot vagy ennek származékait 0, ,1 tömeg% koncentrációban. A sz. USA szabadalmi bejelentésben perfúzióban felhasználható vizes paracetamololdatot írnak le, amely stabilizálóanyagokat, pl. poliol-glükózt vagy mannitot tartalmaz. Ebben a dokumentumban azonban nem említik meg a glükózkoncentráció tartományát. A jelen találmánnyal megoldandó probléma tehát olyan alternatív, stabil, injektálható paracetamololdat elõállítása, amellyel meg lehet elõzni, hogy az oldat színe idõvel nemkívánatosan elszínezõdjön A probléma megoldása azon alapul, hogy a szerzõk azonosították, hogy ha a paraacetil-amino-fenolát formával reagálni képes anyagok egy intermedier kémiai anyagot képeznek mind a dezacetilezõdéssel és oxidációval történõ bomlás során, lényegesen csökkenthetõk ezek a paracetamollebomlási pályák, és igen stabil, injektálható, minimális szennyezõdést tartalmazó paracetamololdat állítható elõ. Ennek az az oka, hogy intermedier termékek, pl. a fenolát formájú glukonált vagy szulfonált származékok képzõdése, bár a termékek instabilak az oldatban, mégis jelentõsen csökkenti a paracetamol lebomlását. A szulfát¹, glukonát- vagy furfurálionok a bomlás által generált melléktermékekként találhatók az oldatban. Ezért a találmány szerinti, perfúzióval alkalmazható vizes paracetamololdatok tartalmaznak egy anyagot, amely fenolátokkal képes reagálni, és átalakítja ezeket ezeknek az oxigénszármazékaivá vagy koordinációs vegyületekké. A találmány egyik elõnyös változata szerint az ilyen szerek lehetnek redukálócukrok, pl. glukóz, galaktóz, fruktóz; vagy ezen cukrok savas formái vagy sói, pl. glukonát, glukuronát, glukoheptanoát, galaktát; valamint +6¹nál kisebb oxidációs fokú ként tartalmazó kémiai anyagok, nátrium-formaldehid-szulfoxilát, szulfitok vagy tiokarbamid, vagy ezen anyagok bármilyen kombinációja. Ezekbõl a készítményekbõl egy oldatot kapunk, melynek kevesebb a szennyezõdéstartalma, és hosszabb idõn keresztül sem színezõdik el az oldat, antioxidánsmentes mûanyagokban is tárolható. Az irodalomban találhatunk antioxidánsokat tartalmazó vizes paracetamol készítményeket perfúzió céljára. Nem ismeretes azonban olyan dokumentum, amelyben tanulmányoznák a különbözõ anyagok eltérõ antioxidáns hatását a vizes oldatban levõ fenolát reakcióképességén keresztül, vagy annak lehetséges gyakorlati következményeit. Jelen találmány feltalálói most azt találták, hogy a paracetamol hidrolízis/oxidáció folyamatában ennek az intermedier terméknek a hatása lehetõvé teszi, hogy ugyanolyan ph¹körülmények között a paracetamol eltérõ védettségi fokot biztosítson oxidáció ellen úgy, hogy lehetõvé váljon a fent említett elõnyökkel rendelkezõ oldat elõállítása oly módon, hogy megfelelõ módon kiválasztjuk az antioxidánst, vagy az olyan anyagot, amely reagálni képes az intermedier fenolátformával. Igen fontos tényezõ, amelyet figyelembe kell venni, az az, hogy egyensúlyt kell elérni az oldat színe és a paracetamol lebomlásából származó szennyezõdések között, valamint a stabilizálóanyagként használatos anyagok bomlásából származó szennyezõdések között: Bár az irodalomban leírtak glukózt, fruktózt vagy glukonátot, mint izotóniás szert tartalmazó, perfúziós, vizes paracetamololdatokat, szükséges azonban az oldat izotonicitásának biztosítása végett tömeg%/térfogat% nagyságrendû mennyiségeket alkalmazni, és ilyen mennyiségekkel a termelés után néhány hónappal színezett oldatot kapunk, és ezért ezek az elszínezõdött oldatok nem volnának a találmány szerint alkalmasak. Szükséges tehát megfelelõ mennyiséget alkalmazni minden stabilizált vegyületre úgy, hogy a szóban forgó vegyület stabilizálóhatását mutassa anélkül, hogy idõvel lényeges elszínezõdés alakuljon ki. A találmány szerinti 3

4 paracetamol oldatokban ezt úgy érjük el, hogy legalább egy paracetamol stabilizálóanyagot adunk oldatban hozzá, melyet glukózból, fruktózból vagy glukonátból választunk ki 0,4 tömeg/térfogat% 3,3 tömeg/térfogat% koncentrációban, továbbá választhatunk nátrium-formaldehid-szulfoxilátot, nátrium-szulfitot vagy nátrium-ditionitot 0,0008 0,02 tömeg/térfogat% koncentrációban. Az említett stabilizálóanyagok hozzáadása nem azt a célt szolgálja, hogy a találmány szerinti oldatok izotonicitását biztosítsa, továbbá erre a célra nem is volna elegendõ. Ellenkezõleg, az adagolásukkal a leírt mûszaki hatást kívánjuk elérni, azaz a paracetamololdatot kívánjuk stabilizálni, és ezáltal késleltetni az oldat elszínezõdését az idõk során. Ez nem nyilvánvaló hatás, és az irodalom alapján nem volt várható. Végül figyelembe kell venni azt a tényezõt, hogy a paracetamol vizes közegben 12 mg/ml nagyságrendben oldódik 20 C¹on, és 8 mg/ml nagyságrendben 4 C¹on, tehát az eljárás vagy az oldat összetétele meg kell, hogy elõzze a paracetamol kristályosodását. Ezt a hatást úgy oldjuk meg, hogy az oldatot 0,4 mikron vagy ennél kisebb pórusméreten keresztül szûrjük, vagy a BIOREN S.A. cég WO sz. nemzetközi szabadalmi bejelentésében leírt szolubilizálószert adagoljuk. Az említett irodalomban vizes paracetamololdatot írnak le, amelyet úgy állítanak elõ, hogy paracetamolt és propilénglikolt citrátközegben összekevernek 4, és 6, ph¹érték között, és az oldatot C¹on melegítik. Példák A paracetamololdat stabilitását biztosító, antioxidáns hatással rendelkezõ különbözõ anyagok védõhatásának vizsgálatára eltérõ összetételû oldatokat állítottunk elõ, mindegyikben oxigén van jelen, az oldószer elõzetes oxigénmentesítése nélkül, és a tárolás üveg és PVC [poli(vinil-klorid)] anyagokban történt, hogy késõbb nedves hõsterilizálásnak legyenek kitéve, ami a jelenleg használatos módszerek közül a legbiztonságosabb injektálható oldatok számára. 1) Üvegtartályokban tárolt oldatok Bebizonyosodott, hogy a legstabilabb ph¹tartomány 0,1 tömeg/térfogat%¹os paracetamololdatoknál , és 6,0 között van, és ezt a ph¹tartományt alkalmaztuk az elvégzett kísérletekben, a pka-érték a pufferanyagoknál, amely ehhez a ph¹tartományhoz a legközelebb esik, legelõnyösebb, mert lehetõvé teszi, hogy állandó, optimális ph¹értéket tartsunk fel. Használhatunk citrát, malát, acetát, laktát, glukonát alapú puffereket, valamint olyanokat, amelyek szinergetikus antioxidáns hatást mutatnak, pl. a citromsavat és almasavat tartalmazó pufferek a legelõnyösebbek. A következõ kísérleteket végeztük az oldat stabilitásának kiértékelésére: vizuális megjelenés, abszorbanciamérés 320 nm¹nél és 00 nm¹nél mm vastag kvarccellákban, szennyezõdéstartalom mérése a European Pharmacopoeia. kiadása alapján kromatográfiás körülményeken alapuló folyadékkromatográfiás módszerrel, összevetve a külsõ paracetamol standard viszonylagos területét egy ismert koncentrációval. A kapott oldatok nedves hõsterilizálását követõen 0 C¹on hõkezelés következik üvegpalackokban levõ oldatokra, és 70 C¹on mûanyagban tárolt oldatokra. Szobahõmérsékleten 2 C¹on tárolva az oldat stabilitását úgy határozhatjuk meg elõre, hogy különbözõ idõpontokban végzett hõkezelésnek kitett oldatok jellemzõit figyeljük meg, mert ahogy azt K. Thomas Koshy kimutatta, a bomlási kinetika a hõmérséklet/idõ függvényében követi az Arrhenius törvényt. A három vizsgált jellemzõ, azaz a vizuális megjelenés, a különbözõ hullámhosszoknál mutatott abszorbancia és a szennyezõdéstartalom egymással összefügg. A 30 nm¹nél mért (sárga) abszorbanciát paraamino-fenol, polimerizációs termékek és a paracetamol és a benzokinon-iminek szintézisével kapcsolatos szennyezõdések okozzák; az 00 nm abszorbanciát (rózsaszínes-barnás) a benzokinon-iminek és ezek polimerizációja idézi elõ. Az 1. táblázat a maximális értékeket mutatja a legnagyobb értékû kromatográfiás csúcs területének megfelelõ szennyezõdésre, ezt a paracetamolra vonatkoztatva %¹osan fejezzük ki. Az össz-szennyezõdés az összes szennyezõdési érték százalékaként jelenik meg. 1. táblázat Nátrium-acetát és/vagy ¹citrát nátrium-klorid antioxidáns; minták üvegben Teszt A1 B1 C1 D1 E1 F1 G1 H1 I2 G2 Antioxidáns fruktóz kurkumin nátriumaszkorbát tiokarbamid nátriumditionit nátriumnitrit 0,001 tömeg/térfogat% nátriumformaldehid-szulfoxilát nem tartalmaz 0,% glukóz 0,02 tömeg/térfogat% nátriumformaldehid-szulfoxilát 4

5 HU T2 1. táblázat (folytatás) Autoklávban 120 C¹on 2 perc alatt végzett nedves sterilizálás után Szín lényegében színtelen színtelen színtelen színtelen színtelen narancssárgás színtelen színtelen színtelen színtelen 30 nm (AU) 00 nm (AU) 0,16 0,034 0,013 0,009 0,0 0,671 0,002 0,000 0,0 0,0 0,00 0,002 0,003 0,000 0,002 0,3 0,000 0,000 0,003 0,001 %¹os szennyezõdés, individuális maximális érték Összes szennyezõdés % 0,26 0,04 0,08 0,006 0,1,8 0,0 0,12 0,02 0,02 0,42 0,08 0,21 0,03 0,24 8,30 0, 0,18 0,0 0,0 16 óra 0 C¹on Szín 30 nm (AU) 00 nm (AU) 0,261 0,367 0,162 0,072 0,194 1,896 0,119 0,148 0,0 0,027 0,016 0,041 0,040 0,016 0,047 0,379 0,022 0,038 0,003 0, óra 0 C¹on %¹os szennyezõdés, individuális maximális érték Összes szennyezõdés % 0,087 0,29 0,1 0,89 0,8 0,73 0,04% 0,03% 0,29 0,60 0,22 1,26 0,86 1,0 0,08 0,08 24 óra 0 C¹on Szín enyhén enyhén élénk enyhén enyhén sárgás lényegében színtelen lényegében színtelen 30 nm (AU) 00 nm (AU) 0,420 0,66 0,249 0,096 0,291 0,16 0,219 0,134 0,032 0,039 0,074 0,06 0,028 0,078 0,040 0,060 0,044 0,00 %¹os szennyezõdés, individuális maximális érték Összes szennyezõdés % 0,09 0,32 0,20 1,0 0,69 0,81 0,0 0,0 0,36 0,69 0,34 1, ,13 0,11 0,11

6 1 Megfigyelhetjük, hogy nem minden antioxidáns stabilizálja ugyanúgy az oldatot. Sterilizálás után vizuálisan sem az aszkorbátok, sem a nitritek nem védik meg a paracetamolt. Az antioxidánsmentes oldat fenntartja a színtelenség látszatát; azonban az antioxidánsmentes oldat esetében kapjuk a színtelen oldatok közül a legnagyobb szennyezõdési értékeket. Ezen anyagok hatása antioxidánsként önmagában tehát nyilvánvalóan nem elegendõ ahhoz, hogy az oldatot stabilizálja. 0 C¹on végzett kezeléssel 16 óra után megfigyelhetjük, hogy a ditionitot, glukózt vagy nátrium-formaldehid-szulfoxilátot tartalmazó oldatnál jelentkezik a kisebb elszínezõdés, 30 nm abszorbanciánál 0,0 abszorbanciaegységnél kisebb értékeket kapunk, és 00 nm¹nél pedig 0,020 abszorbanciaegységnél kevesebbet. 24 óra múlva 0 C¹on megfigyelhetõ, hogy a vizes közegben oxigént és 0,02 tömeg/térfogat% koncentrációban nátrium-szulfoxilátot tartalmazó készítmény megfelel a Perfalgan kereskedelemben kapható készítmény stabilitásának (az SCR Pharmatop szabadalomban leírt eljárással kaptuk), amely készítmény eredeti üvegpalackban 24 órán át 0 C¹on tartva színtelen marad lényegében nulla abszorbanciával 30 nm és 00 nm értéken. 2) Mûanyagban tárolt oldatok Ugyanilyen következtetésekre juthatunk, ha a paracetamololdatot mûanyagban tartva figyeljük meg: 2. táblázat Nátrium-acetát és/vagy ¹citrát nátrium-klorid antioxidáns; minták poli(vinil-klorid)-ban (PVC) Teszt T1 T2 T3 Antioxidáns nem tartalmaz 0,% glukóz 0,01 tömeg/térfogat% nátrium-formaldehidszulfoxilát 120 C¹on 2 perc alatt autoklávban végzett nedves sterilizálás után Színezõdés színtelen színtelen színtelen 30 nm (AU) 0,009 0,0 0, nm (AU) 0,003 0,003 0,001 %¹os szennyezõdés, individuális maximális érték 0,18 0,02 0,02 Összes szennyezõdés % 0,27 0,0 0,06 48 óra 70 C¹on Színezõdés lényegében színtelen lényegében színtelen adatok nem 30 nm (AU) 0,063 0,046 hozzáférhetõk 00 nm (AU) 0,016 0,011 %¹os szennyezõdés, individuális maximális érték 0,42 0,06 Összes szennyezõdés % 0,8 0,09 89 óra 70 C¹on Színezõdés lényegében színtelen színtelen 30 nm (AU) 0,148 0,082 0, nm (AU) 0,036 0,016 0, óra 70 C¹on %¹os szennyezõdés, individuális maximális érték 0,6 0,08 0,0 Összes szennyezõdés % 0,74 0,13 0,13 60 Mind az elszínezõdés, mind a szennyezõdéstartalom lényegesen alacsonyabb az oxigént tartalmazó paracetamololdatokban, ha megfelelõ antioxidánst használunk. A megfelelõ antioxidánsok hatása nem annak a következménye, hogy antioxidáns hatást mutatnak, hanem semlegesítik a paraacetamino-fenolát-pályán keresztül a paracetamol lebomlását, mely, bár a savas közegben jelenléte minimális, reakcióképessége lényegesen jobb. 6

7 A vizsgált készítmények stabilitása lényegesen jobb, mint a Perfalgan ¹é, ha mûanyagban tároljuk. A PVC-ben levõ Perfalgan oldata intenzíven szürkés színû 67 órás, 70 C¹on történõ tárolás után, 0,267 AU abszorbancia mellett 30 nm¹nél, és 0,38 AU abszorbancia mellett 00 nm¹nél. 3) Különbözõ típusú anyagokban tárolt anyagok összevetése A következõ példában adjuk meg a különbözõ mûanyagokban (poliolefinek és PVC), elõnyösen poli(vinilklorid)-ban történõ tárolásnak megfelelõ színezõdési hatást ugyanannál a kémiai összetételnél. 3. táblázat Paracetamololdat Szín/abszorbancia 30 nm¹nél 3,3% glukóz, citrát-acetát-puffer almasav-glukonát Oldat tárolása poliolefinben PVC-ben PVC-ben Autoklávban 120 C¹on 2 percig végzett nedves sterilizálás után Szín színtelen színtelen színtelen 30 nm (AU) 0,016 0,026 0, órán át tartó, 6 C¹on végzett kezelés után Szín lényegében színtelen enyhe színezõdés 30 nm (AU) 0,074 0,098 0,036 Az antioxidáns koncentrációjának fontos szerepe van az oldat stabilizálásában, mert az ilyen antioxidáns lebomlása viszont az oldat elszínezõdését elõidézõ szennyezõdéseket generál. Cukrok esetében más furfurálok és glukonált származékok képzõdhetnek, ként tartalmazó redukálóanyagok esetében paracetamol szulfonált származékai termelõdhetnek, melyek szintén az oldat elszínezõdését okozhatják, vagy ugyanilyen hatású lehet a szulfátok szervetlen formája. Az oldat stabilizálóanyagának típusától függõen változik optimális koncentrációja: a találmány egy elõnyös változata szerint a készítmények legalább egy, oldatban levõ paracetamolstabilizáló anyagot tartalmaznak, amely 0,4 3,3 tömeg/térfogat% glukóz; egy elõnyösebb találmány szerinti változat esetében a készítmény 0, 3,0 tömeg/térfogat% koncentrációban tartalmaz glukózt; és a legelõnyösebb találmány szerinti változatnál a készítmény 1,0 3,0% koncentrációban tartalmaz glukózt. Ha a paracetamololdatot stabilizáló anyagként nátrium-formaldehid-szulfoxilátot használunk, akkor a találmány szerinti elõnyös készítmény 0,008 0,02% nátriumformaldehid-szulfoxilátot, és egy még elõnyösebb találmány szerinti változatnál a készítmény 0,001 0,02% nátrium-formaldehid-szulfoxilátot tartalmaz. Azt is megfigyeljük, hogy a glukóz savas formájának alkalmazásával megelõzhetõ az elszínezõdés, ha az oldatot oxigén jelenlétében állítjuk elõ Végeredményben megállapítható, hogy elõállíthatunk stabil paracetamololdatot oly módon, hogy olyan antioxidáns anyagokat iktatunk az oldatba, melyek képesek paraamino-fenolátokkal reagálni, és így az O¹származékait vagy koordinációs vegyületeit eredményezni, ezek elõnyösen lehetnek redukáló cukrok, pl. glukóz, galaktóz, fruktóz; a cukrok savas formái vagy ezek sói, pl. laktobionát, glukonát, glukuronát, glukoheptanoát, galaktát, laktobionát vagy laktonok, pl. glukonolakton; +6¹nál kisebb oxidációs fokon ként tartalmazó vegyületek, nátrium-formaldehid-szulfoxilát, szulfitok vagy tiokarbamid, és ezeket a vegyületeket elõállíthatjuk paracetamol-fenolát formájú származékokként is. 0,1%-nál kisebb szennyezõdéstartalmú, injektálható paracetamololdatokat állíthatunk így elõ. A találmány szerinti oldatok további elõnye, hogy tárolhatók üvegpalackban, vagy bármilyen egyéb típusú mûanyagban, pl. PVC-palackban, és hõvel vagy szûréssel sterilizálhatók. Az oldatban jelen levõ paracetamol mennyisége szintén fontos tényezõ, mert a paracetamoltartalomhoz viszonyított szennyezõdéstartalom állandó, független a paracetamol koncentrációjától, azonban az elszínezõdés intenzitása arányosan nõ az ugyanilyen szennyezõdéstartalmú anyag koncentrációjával (lásd 4. táblázat). 4. táblázat Oldat paraméterei 12 C¹on 2 perces kezelés után Paracetamol tömeg/térfogat% Glukóz tömeg/térfogat% Paracetamolhoz viszonyított összes %¹os szennyezõdés 30 nm 0,% 3,0 0,04 0,007 1,0% 3,0 0,04 0,017 1,% 3,0 0,04 0,030 7

8 A 0,1%¹os maximális tesztelt koncentrációnál az oldat 2 8 C¹os hûtési körülmények között stabil, kristályosodást nem figyeltünk meg. Csökkenõ paracetamololdat-koncentráció mellett alacsonyabb elszínezõdési értékeket kaptunk. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Perfúzióhoz használatos vizes paracetamololdat, melynek ph¹ja 4¹ és 6,0 között van, azzal jellemezve, hogy paracetamololdatot stabilizáló anyagot tartalmaz, amely 0,4 tömeg/térfogat% 3,3 tömeg/térfogat% koncentrációjú glukózból áll. 2. Az 1. igénypont szerinti vizes paracetamololdat perfúziós célra, azzal jellemezve, hogy a glukóz 0, tömeg/térfogat% és 3,0 tömeg/térfogat% közötti koncentrációban van jelen. 3. Az 1 2. igénypontok bármelyike szerinti vizes hogy a glukóz 1,0 3,0 tömeg/térfogat% közötti koncentrációban van jelen. 4. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti vizes paracetamololdat, azzal jellemezve, hogy a ph¹értéke 4,7 és, között van, és az oldatot a következõ összetételû pufferkészítménnyel pufferezzük: legalább egy savforma és ionizált forma a következõk közül: citromsav, almasav, borostyánkõsav, ecetsav, szorbinsav, foszforsav, fumársav, tejsav, glukonsav és borkõsav vagy ezek elegye.. A 4. igénypont szerinti vizes paracetamololdat perfúziós célra, azzal jellemezve, hogy a puffer nátrium-citrát-acetát. 6. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti vizes hogy tartalmaz még kelátképzõ szert. 7. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti vizes hogy tartalmaz még szacharinsavszármazékokat vagy szulfátokat vagy furfurálokat. 8. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti vizes hogy hõvel vagy szûréssel sterilizálható. 9. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti vizes hogy a paracetamol koncentrációja 0,2 és 1, tömeg/térfogat% között van.. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti vizes hogy a paracetamol koncentrációja 0, és 1, tömeg/térfogat% között van. Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest