(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) S-omeprazol magnéziumsó szilárd alakjai és eljárás elõállításukra

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: C07D 401/12 ( ) A61P 1/04 ( ) A61K 31/4439 ( ) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/EP 0/03062 (30) Elsõbbségi adatok: ES (72) Feltalálók: BERENGUER MAIMO, Ramon, Esteve Química, S. A., E Barcelona (ES); COPPI, Laura, Esteve Química, S. A., E Barcelona (ES); GASANZ GUILLÉN, Yolanda, Esteve Química, S. A., E Barcelona (ES); MEDRANO RUPÉREZ, Jorge, Esteve Química, S. A., E Barcelona (ES) (73) Jogosult: ESTEVE QUIMICA, S. A., Barcelona (ES) (74) Képviselõ: dr. Gyõrffy Béla, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) S-omeprazol magnéziumsó szilárd alakjai és eljárás elõállításukra (7) Kivonat HU T2 Az S¹omeprazol magnéziumsó hatóanyag új szilárd alakjai, amelyek elõállíthatóak egy olyan elõállítási eljárással, amely tartalmazza a következõ lépéseket: A leírás terjedelme 8 oldal (ezen belül 1 lap ábra) c) a szabad szerves oldószer elválasztása a kapott S¹omeprazol magnéziumsótól vagy alternatív esetben mind a szabad oldószer, mind a szolvatálási oldószer elválasztása. Az új szilárd alakok elõállíthatóak egy reprodukálható és robusztus eljárással, magas hozammal és megnövelt optikai tisztasággal, amelyek alkalmasak gyógyászati termékek elõállítására, amelyek tartalmazzák az említett hatóanyagot. Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 1 HU T2 2 A találmány tárgyát képezik S¹omeprazol magnéziumsójának új szilárd alakjai és eljárások az elõállításukra, valamint az elõállításukra szolgáló köztitermékek. Háttérismeretek Az ¹metoxi-2-[[(4¹metoxi-3,-dimetil-2-piridinil)- metil]-szulfinil]-1h-benzimidazol-vegyületet, amelynek a generikus neve az omeprazol, elõször az EP 129 A dokumentumban ismertették. Az omeprazol egy szulfoxid, amely egy aszimmetriacentrumot tartalmaz a kénatomon és ezért két enantiomer, R¹omeprazol és S¹omeprazol racém keverékeként létezik. Az R konfiguráció megfelel a (+)-enantiomernek és az S konfiguráció a ( )-enantiomernek. Az omeprazol érzékeny a lebomlásra savas és semleges közegben. A stabilitását befolyásolják egyéb tényezõk is, mint a nedvesség, hõmérséklet és szerves oldószerek. Az omeprazol egyes sóit ismerteti az EP A számú európai szabadalmi irat, ahol azt jelzik, hogy stabilisabbak a tárolás során, mint az omeprazol semleges formája. Az omeprazol és az alkáli sói hatásos inhibitorai a gasztrikus savkiválasztásnak, és ezért alkalmasak gasztrikus savhoz kapcsolódó rendellenességek és gyulladásos emésztõrendszeri betegségek (pl. gasztrikus fekély, duodénumfekély, reflux esophagitis és gastritis) megelõzésére és kezelésére. Továbbá alkalmazhatóak egyéb emésztõrendszeri rendellenességek kezelésére, ahol sejtvédõ és/vagy gasztrikus kiválasztás elleni hatás kívánatos (pl. gasztrinómás páciensekben, akut felsõ-emésztõrendszeri vérzéses páciensekben, és krónikus és túlzott alkoholfogyasztású páciensekben). Az EP A számú európai szabadalmi irat ismerteti az S¹omeprazol magnéziumsót, amelynek a képletét az alábbiakban ismertettük, és azt jelöli, hogy farmakokinetikai és metabolikus tulajdonságai vannak, amelytõl jobb terápiás profilja van. Léteznek további dokumentumok, amelyek az S¹omeprazol magnéziumsó különbözõ szilárd alakjait ismertetik. Az EP számú európai szabadalmi irat az S¹omeprazol magnéziumsó trihidrát alakját ismerteti. A WO 04/20436 nemzetközi közzétételi irat az S¹omeprazol magnéziumsó hidrátját ismerteti amorf szilárd alakban. Végül az EP számú európai szabadalmi irat az S¹omeprazol olyan magnéziumsóját ismerteti, amelynek a kristályosság mértéke kevesebb mint 67% és az S¹omeprazol olyan magnéziumsóját, amely kevesebb mint 7% szerves oldószerrel van. A WO 97/41114 számú nemzetközi közzétételi irat Mg¹S-omeprazolt és az elõállítási eljárását ismerteti, amely eljárás az S¹omeprazol és egy gyenge lúg (vizes ammónia) és agy magnézium forrás reakcióján alapul, metanol és aceton oldószerek alkalmazásával Egy gyógyászati hatóanyag különbözõ szilárd alakjainak lehetnek különbözõ jellemzõi, és bizonyos elõnyöket ajánlanak, például az oldhatóság és a biológiai elérhetõség tekintetében. Tehát új szilárd alakok felfedezése lehetõvé teszi a hatóanyag gyógyászati kiszerelései jellemzõinek a javítását, mivel egyes formák jobban megfelelnek egy típusú kiszerelésnek, és más formák más kiszereléseknek. Továbbá a terápiás indikációktól függõen egyik vagy másik terápiás kiszerelés lehet a megfelelõ, és így az omeprazolt forgalmazzák például kapszulák és üvegecskék formájában, és az S¹omeprazolt pedig emésztõrendszerre rezisztens tablettaként. Ezért tehát fontos, hogy legyenek az S¹omeprazol magnéziumsójának új szilárd formái. A találmány összefoglalása A találmány egy szempontja szerint a találmány tárgya S¹omeprazol magnéziumsó szilárd alakja, amelynek a röntgendiffraktogramja az 1. ábra szerinti. Ez a diffraktogram különbözik az S¹omeprazol magnéziumsó a technika állása szerinti egyéb alakjaitól. Az S¹omeprazol magnéziumsónak ez az új szilárd alakjára jellemzõ, hogy a következõ táblázatban bemutatott, fokokban, 2 théta egységekben kifejezett, 2 ( ), por röntgendiffraktogramja egy csúcsmintázatot mutat: 2 ( ) d (Å) Intenzitás (%),9 1,1 0 6, 13,6 81 7,6 11,7 90 8,2,8 40 Ez az alak lényegében mentes akár szabad alakú, akár szolvát formájú szerves oldószertõl. A lényegében mentes szerves oldószertõl kifejezés alatt azt értjük, hogy megfelel a releváns oldószerek jelenlétére vonatkozó gyógyszerészeti elõírásoknak. A szabad oldószer alatt azt értjük, hogy nem képezi részét a termék kristályszerkezetének, és a szolvatációs oldószer kifejezés alatt azt értjük, hogy ugyanennek a kristályszerkezetébe beépül. A röntgendiffraktogramot Debye Scherrer INEL CPS120 geometria diffraktométer alkalmazásával kaptuk Cu¹K 1 sugárzással ( =1,406 Å) és 40 kv 30 ma teljesítménnyel. A találmány egy második szempontja szerint a találmány tárgya eljárás szerves oldószerétõl lényegében mentes S¹omeprazol magnéziumsó elõállítására, amely eljárás tartalmazza a következõ lépéseket: c) az oldószer elválasztása a kapott S¹omeprazol magnéziumsótól. 2

3 1 HU T2 2 Elõnyösen az oldószerrendszerben a víz mennyisége 0,01 4 ml/g S¹omeprazol magnéziumsó kiindulási anyag. Elõnyösebben a víz mennyisége 0,01 2 ml/g Ennél is elõnyösebben az oldószerrendszerben a víz mennyisége 0,01 0, ml/g S¹omeprazol magnéziumsó kiindulási anyag. Még ennél is elõnyösebben az oldószerrendszerben a víz mennyisége 0,01 0,1 ml/g S¹omeprazol magnéziumsó kiindulási anyag. A víz mennyisége változó az S¹omeprazol magnéziumsó oldata hígításának függvényében az alkalmazott oldószerrendszerben és azon oldószereknek megfelelõen, amelyek részét képezik az oldószerrendszernek, és hozzáadhatóak a kiindulásnál vagy akkor, amikor a termék kristályosodása megkezdõdött. Ez utóbbi lehetõség van elõnyösen alkalmazva, a víz mennyisége a felsõ tartományban van, elõnyösen legalább 2 ml/g S¹omeprazol magnéziumsó. A termék izolálása elvégezhetõ hagyományos eljárással, mint a szûrés. Egy elõnyös megvalósítási mód szerint az oldószer elválasztása az S¹omeprazol magnéziumsó vízben történõ szuszpendálásával történik, amelyet a kapott S¹omeprazol magnéziumsó izolálása követ és azután szárítás. Általánosan a magnéziumsó vízbeli szuszpendálása 2 30 C hõmérsékleten és perc alatt történik. Magasabb hõmérsékleteken a szuszpendálási idõ kevesebb. Egy további elõnyös megvalósítási mód szerint az oldószer elválasztása C hõmérsékleten végzett szárítással történik. Ezen eljárás egy különös megvalósítási módja szerint, (C 1 C 4 )-alkil-észterek és acetonitril közül választott koszolvens van az S¹omeprazol magnéziumsó metanol/vizes oldatához adva. Elõnyösen a koszolvens etil-acetát és acetonitril közül választott. A találmány szerinti S¹omeprazol magnéziumsó, amely lényegében mentes szerves oldószertõl elõállítható az S¹omeprazol magnéziumsó metanol szolvatált formájából deszolvatálási eljárással. Egy elõnyös metanol szolvatált S¹omeprazol magnéziumsó röntgendiffraktogram csúcsmintázata, fokokban, 2 théta-egységekben kifejezve, 2 ( ), a következõ táblázatban van bemutatva: 2 ( ) d (Å) Intenzitás (%),6 1,9 69 6, 13,7 61 7,3 12,1 0 8,0 11,1 1,6 8,4,8 8, ,3 7, ,6 7, ,3 6,7 13,8 6,4 1 14,7 6,0 13 1,3, ( ) d (Å) Intenzitás (%) 16,4, ,8, ,, ,8, ,3 4, ,8 4,7 1 19,1 4, ,6 4, 23 20,1 4, ,4 4, ,7 4, ,9 4, ,1 4, ,4 3, ,2 3, ,8 3,6 16 2,2 3, 1 2,3 3, 1 26,2 3, ,1 3, ,3 3,2 9 29,1 3,1 9 29,3 3,1 31,7 2,8 Egy elõnyös megvalósítási mód szerint a deszolvatálási eljárás vízben történõ szuszpendálással van végezve 2 30 C hõmérsékleten, perc alatt, amelyet a kapott S¹omeprazol magnéziumsó izolálása követ és ezután szárítás. Egy további elõnyös megvalósítási mód szerint a deszolvatálási eljárás C hõmérsékleten végzett szárítással történik. Ez a találmány szerinti lényegében szerves oldószertõl mentes S¹omeprazol metanol szolvatált magnéziumsó, amely a szilárd alak köztitermékeként hat, elõállítható egy olyan eljárással, amely tartalmazza a következõ lépéseket: b) az elsõ lépésben megjelenõ S¹omeprazol magnéziumsó c) a kapott S¹omeprazol magnéziumsó szárítása kevesebb mint 60 C hõmérsékleten. Ez a szárítási hõmérséklet elõnyösen szobahõmérséklet. Elõnyösen az oldószerrendszerben a víz mennyisége 0,01 4 ml/g S¹omeprazol magnéziumsó kiindulási anyag. Elõnyösebben a víz mennyisége 0,01 2 ml/g Ennél is 3

4 1 HU T2 2 elõnyösebben az oldószerrendszerben a víz mennyisége 0,01 0, ml/g S¹omeprazol magnéziumsó kiindulási anyag. Még ennél is elõnyösebben az oldószerrendszerben a víz mennyisége 0,01 0,1 ml/g S¹omeprazol magnéziumsó kiindulási anyag. A víz mennyisége változó az S¹omeprazol magnéziumsó oldata hígításának függvényében az alkalmazott oldószerrendszerben és azon oldószereknek megfelelõen, amelyek részét képezik az oldószerrendszernek, és hozzáadhatóak a kiindulásnál vagy akkor, amikor a termék kristályosodása megkezdõdött. Ez utóbbi lehetõség van elõnyösen alkalmazva, a víz mennyisége a felsõ tartományban van, elõnyösen legalább 2 ml/g S¹omeprazol magnéziumsó. Ezen eljárás egy különös megvalósítási módja szerint, (C 1 C 4 )-alkil-észterek és acetonitril közül választott koszolvens van az S¹omeprazol magnéziumsó metanol/vizes oldatához adva. Elõnyösen a koszolvens etil-acetát és acetonitril közül választott. Az említett eljárások elvégzésére a legmegfelelõbb körülmények függenek a szakember által megfontolt paraméterektõl, mint például a kiindulási anyag koncentrációja, hõmérséklet, az alkalmazott koszolvens, és a hasonlók. Ezek könnyen meghatározhatóak az említett szakember által rutin vizsgálatokkal és az ezen leírásban megadott kitanítás és példák segítségével. A találmány egy további szempontja szerint a találmány tárgya elõállítási eljárás, amely lehetõvé teszi S¹omeprazol magnéziumsó szilárd alakjának elõállítását, és amely tartalmazza a következõ lépéseket: c) a szerves oldószer elválasztása a kapott S¹omeprazol magnéziumsótól. Ezáltal a jelen találmány tartalmazza az S¹omeprazol magnéziumsó bármilyen szilárd alakját, amely elõállítható ezzel az eljárással. A találmány egy további szempontja szerint a találmány tárgya gyógyászati készítmény, amely a hatóanyagként a találmány szerinti S¹omeprazol magnéziumsó terápiásan hatásos mennyiségét tartalmazza, amely só lényegében mentes szerves oldószertõl, amely hatóanyag megfelelõ gyógyszerészetileg elfogadható excípiensekkel vagy hordozókkal van együtt. A találmány szerinti szilárd alakok egy elõnye, hogy nagy a stabilitásuk és a fizikai-kémiai tulajdonságaik lehetõvé teszik a jó kezelésüket szilárd gyógyászati kiszerelések során. A találmány szerinti szilárd alakok egy további elõnye abban rejlik, hogy nagy hozammal állíthatóak elõ és megnövelt gazdagsággal, azaz nagyobb, mint 99%¹os tisztasággal és olyan szulfon és N¹oxid-szulfon amelyek nehezen eltávolítható, gyakori szennyezõdések prazolok során szintekkel, amelyek szignifikánsan kisebbek a kiindulási szinteknél, és 0,% alatt maradnak. Hasonlóan nagyobb optikai tisztasággal vannak elõállítva, tehát olyan enantiomer felesleggel (e.f.), amely 99% vagy ennél nagyobb, még akkor is, ha a kiindulási anyag optikailag szennyezett S¹omeprazol magnéziumsó. Továbbá a találmány szerinti szilárd alakoknak van egy további elõnyük, mivel az elõállítási eljárásuk reprodukálható és robusztus, ezért könnyen végezhetõ ipari léptékben. A jelen leírásban és igénypontokban a tartalmaz szó és a változatainak jelentése, hogy kizár egyéb technikai jellemzõt, adalékot, összetevõt vagy lépést. Ezen bejelentés összefoglalását hivatkozásként a leírás részévé tettük. Szakember számára a találmány egyéb céljai, elõnyei és jellemzõi kikövetkeztethetõek részben a leírásból és részben a találmány gyakorlatba vételébõl. A következõ példák csupán jellemzési célt szolgálnak, és nem szándékozunk velük korlátozni a jelen találmányt. Az ábrák rövid ismertetése Az 1. ábra a találmány szerinti lényegében szerves oldószer mentes, S¹omeprazol magnéziumsó röntgendiffraktometriás spektrumát mutatja. Példák 1. példa: Metanol szolvatált S¹omeprazol magnéziumsó új szilárd alakjának az 20 g S¹omeprazol magnéziumsót (90,6% e.f; Karl Fischer: 2,3%) oldottunk fel 60 ml metanolban szobahõmérsékleten. 300 ml acetonitrilt adtunk hozzá. A szilárd szuszpenziót szûrtük és csökkentett nyomáson, szobahõmérsékleten szárítottuk. 17 g cím szerinti vegyületet kaptunk (8% hozam; 99,3% e.f; 4,3% p/p metanol gázkromatográfiával). 2. példa: Szerves oldószertõl lényegében mentes,0 g 1. példa szerinti S¹omeprazol magnéziumsót szárítottunk 70 C¹on csökkentett nyomáson, és 4,9 g cím szerinti vegyületet kaptunk. A röntgendiffraktometriás vizsgálat az 1. ábra szerinti diffraktogramot adta. 3. példa: Szerves oldószertõl lényegében mentes,0 g 1. példa szerinti S¹omeprazol magnéziumsó, amelyet 97,7%¹os a/a tisztaságú (N¹oxid szulfon szennyezõdés: 0,6% a/a, és szulfon szennyezõdés: 0,4% a/a) S¹omeprazol magnéziumsót szuszpendáltunk 0 ml vízben. 4 percig hagytuk keverni szobahõmérsékleten és ezután a szuszpenzióban lévõ szilárd anyagot szûrtük. 0 C¹on szárítottuk és csökkentett nyomáson. 9, g cím szerinti terméket kaptunk (9% hozam; 99,7% a/a gazdagság, N¹oxid-szulfon 4

5 1 HU T2 2 szennyezõdés: 0,02% a/a; szulfon szennyezõdés: 0,0% a/a). A röntgendiffraktometriás vizsgálat az 1. ábra szerinti diffraktogramot adta. 4. példa: Szerves oldószertõl lényegében mentes 1,0 g S¹omeprazol magnéziumsót (90,6% e.f; Karl Fischer: 9,2%) oldottunk fel 4 ml metanolban szobahõmérsékleten. 270 ml etil-acetátot adtunk hozzá. Addig hagytuk kevertetni, amíg a szilárd anyag meg nem jelent a szuszpenzióban. A szilárd anyagot szûrtük és 90 C¹on szárítottuk csökkentett nyomáson. 12,8 g S¹omeprazol magnéziumsót (8% hozam, 99,2% e.f.) kaptunk, ami az 1. ábrával azonos röntgendiffraktogramot adta.. példa: Szerves oldószertõl lényegében mentes 2,0 g S¹omeprazol magnéziumsót (Karl Fischer: 2,3%) oldottunk fel 6 ml metanolban. Addig hagytuk kevertetni, amíg a szilárd anyag meg nem jelent a szuszpenzióban. A szilárd anyagot szûrtük és 70 C¹on szárítottuk csökkentett nyomáson. 1,2 g S¹omeprazol magnéziumsót (60% hozam) kaptunk, ami az 1. ábrával azonos röntgendiffraktogramot adta. 6. példa: Szerves oldószertõl lényegében mentes 20,0 g S¹omeprazol magnéziumsót (Karl Fischer: 9,7%) oldottunk fel 0 ml metanolban. 300 ml acetonitrilt és 40 ml vizet adtunk hozzá. A szuszpenzióban lévõ szilárd anyagot szûrtük és 70 C¹os szárítottuk csökkentett nyomáson. 12,7 g S¹omeprazol magnéziumsót (64% hozam) kaptunk, ami az 1. ábrával azonos röntgendiffraktogramot adta. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. S¹omeprazol magnéziumsó szilárd alakja, azzal jellemezve, hogy a röntgendiffraktogramja tartalmaz jellemzõ csúcsokat, amelyeknek az intenzitása nagyobb, mint a többié körülbelül,9, 6, és 7,6 fok 2 thétánál, =1,406 Å Cu¹K 1 sugárzásnál, egyéb szignifikáns csúcs nélkül. 2. Az 1. igénypont szerinti S¹omeprazol magnéziumsó szilárd alakja, továbbá azzal jellemezve, hogy az 1. ábra szerinti a röntgendiffraktogramja. 3. Az 1. és 2. igénypontban definiált S¹omeprazol magnéziumsó szilárd alakjának elõállítási eljárása, azzal jellemezve, hogy tartalmazza a következõ lépéseket: S¹omeprazol magnéziumsó oldatából olyan oldószerrendszerben, ahol a víz mennyisége 0,01 ml/g S¹omeprazol magnéziumsó kiindulási anyag, vagy ennél c) a szerves oldószer elválasztása a kapott S¹omeprazol magnéziumsótól. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tartalmazott víz mennyisége 0,01 4 ml/g. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tartalmazott víz mennyisége 0,01 2 ml/g 6. Az. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tartalmazott víz mennyisége 0,01 0, ml/g 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tartalmazott víz mennyisége 0,01 0,1 ml/g 8. A 3 7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szerves oldószer elválasztása tartalmazza az S¹omeprazol magnéziumsó vízben történõ szuszpendálását, a kapott S¹omeprazol magnéziumsó izolálását és ezt követõ szárítását. 9. A 3 7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószer elválasztása C hõmérsékletû szárítással történik.. A 3 9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tartalmazza (C 1 C 4 )-alkil-észterek és acetonitril közül választott koszolvens hozzáadását az S¹omeprazol magnéziumsó metanol/vizes oldatához. 11. A. igénypont szerint eljárás, azzal jellemezve, hogy a koszolvens etil-acetát. 12. A. igénypont szerint eljárás, azzal jellemezve, hogy a koszolvens acetonitril. 13. Eljárás az 1. vagy 2. igénypontban definiált S¹omeprazol magnéziumsó elõállítására metanol szolvatált S¹omeprazol magnéziumsóból, azzal jellemezve, hogy tartalmazza a metanol szolvatált S¹omeprazol magnéziumsó deszolvatálását. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, ahol a metanol szolvatált S¹omeprazol magnéziumsó röntgendiffraktogramja jellemzõ csúcsokat tartalmaz körülbelül,6; 6,; 7,3; 8,0;,8; 12,6; 13,8; 14,7; 16,8; 17,; 17,8; 19,1; 19,6; 20,1; 20,4; 22,1; 23,4; 24,2; 2,2 fok 2 thétánál. 1. A 13. vagy 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a deszolvatálás tartalmazza az S¹omeprazol magnéziumsó vízben történõ szuszpendálását, a kapott S¹omeprazol magnéziumsó izolálását és az ezt követõ szárítást. 16. A 13. vagy 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a deszolvatálás C hõmérsékletû szárítással történik. 17. A igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a metanol szolvatált S¹omeprazol magnéziumsó szilárd alakja elõzõleg a következõ lépéseket tartalmazó eljárással lett elõállítva:

6 1 HU T2 2 c) a kapott S¹omeprazol magnéziumsó szárítása 60 C¹nál alacsonyabb hõmérsékleten. 18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tartalmazott víz mennyisége 0,01 4 ml/g 19. A 18. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tartalmazott víz mennyisége 0,01 2 ml/g 20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tartalmazott víz mennyisége 0,01 0, ml/g 21. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tartalmazott víz mennyisége 0,01 0,1 ml/g A igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szárítási hõmérséklet szobahõmérséklet. 23. A igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy tartalmazza (C 1 C 4 )-alkilészterek és acetonitril közül választott koszolvens hozzáadását az S¹omeprazol magnéziumsó metanol/vizes oldatához. 24. A 23. igénypont szerint eljárás, azzal jellemezve, hogy a koszolvens etil-acetát. 2. A 23. igénypont szerint eljárás, azzal jellemezve, hogy a koszolvens acetonitril. 26. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy az 1. vagy 2. igénypontban definiált S¹omeprazol magnéziumsó szilárd alakjának terápiásan hatásos mennyiségét tartalmazza gyógyszerészetileg elfogadható excípiensek vagy hordozók megfelelõ mennyiségével együtt. 6

7 HU T2 Int. Cl.: C07D 401/12 7

8 Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest