(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (51) ( ) A61K 31/565 ( ) A61K 9/00 ( ) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/EP 05/ (30) Elsõbbségi adatok: EP (72) Feltalálók: VEENSTRA, Harm, 5340 BH Oss (NL); DE GRAAFF, Wouter, 5340 BH Oss (NL) (73) Jogosult: N. V. Organon, 5349 AB Oss (NL) (74) Képviselõ: dr. Pethõ Árpád, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (54) Röntgensugárzásban észlelhetõ gyógyszeradagoló eszköz (57) Kivonat A találmány tárgya röntgensugárzásban észlelhetõ gyógyszeradagoló eszköz fogamzásgátló vagy hormonhelyettesítõ terápia bõr alatti (szubkután) alkalmazására. HU T2 A leírás terjedelme 26 oldal (ezen belül 16 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 1 HU T2 2 A találmány tárgyköre A jelen találmány a fogamzásgátlás és a hormonhelyettesítõ terápia tárgykörébe tartozik. A jelen találmány tárgya röntgensugárzásban észlelhetõ gyógyszeradagoló eszköz fogamzásgátló vagy hormonhelyettesítõ terápia bõr alatti (szubkután) alkalmazására. A találmány szerinti eszköz implantátum formájú, és a továbbiakban implantátumnak nevezzük. A találmány technikai háttere Az Implanon olyan fogamzásgátló implantátum, amelyet legfeljebb három éves idõtartamra ültetnek az emberi testbe. Beszámoltak olyan esetekrõl, amikor az implantátumok nehezen voltak eltávolíthatók, akár az orvos által végzett nem megfelelõ behelyezés, akár a nem orvos által végzett behelyezés miatt. Az Implanon a testben ultraszonográfiás és MRI technikával tehetõ láthatóvá. Az MRI képalkotás nem mindig könnyen elérhetõ, viszonylag bonyolult és drága. Az ultraszonográfiás képalkotás szintén nem mindig könnyen elérhetõ, kellõ gyakorlattal nem rendelkezõ orvos számára pedig bonyolult lehet, különösen olyan esetekben, ha az implantátum nincs megfelelõen behelyezve. Az implantátumot három év elteltével el kell távolítani (és ki kell cserélni). Ezen túlmenõen, a nõk számára kívánatos lehet az implantátum eltávolítása, ha terhességet kívánnak vállalni. Az implantátum eltávolításának további oka lehet valamilyen betegség, például rák, különös tekintettel az emlõrákra, petefészekrákra vagy a méh rákos megbetegedésére. Ennek megfelelõen, elõnyös lenne, ha rendelkezésre állna egy röntgensugárzásban észlelhetõ, Implanon-szerû implantátum, ami az implantátum lokalizálásának és azonosításának további módszereit tenné lehetõvé, akár az implantátum eltávolításának elõsegítése, akár a páciens afelõl történõ megnyugtatása céljából, hogy az implantátum behelyezésre került. Egy ilyen tervezett, röntgensugárzásban észlelhetõ implantátumnak olyannak kell lennie, hogy a röntgensugárzás számára átlátszatlan komponens (i) ne befolyásolja az implantátum hormonkibocsátási profilját; és (ii) a nyitott végû implantátumon keresztül ne vándoroljon a testben. Ismeretesek röntgensugárzásban észlelhetõ gyógyászati eszközök, mint például stentek, katéterek, méhen belüli (intrauterin) eszközök (például Multi- Load ), biológiailag lebontható implantátumok és fogászati eszközök. Az US számú iratban beültethetõ gyógyászati eszközt tárnak fel, amelyek a következõ komponenseket tartalmazzák: (a) legalább egy biokompatibilis beágyazó polimer régió (például etilén-vinil-acetát kopolimer); (b) röntgensugárzás számára átjárhatatlan ágens (0,5 45% bizmut-szubkarbonát); és bioaktív ágensek, amelyek antimikrobiális hatóanyagot és mikrobiális kapcsolódás/biofilm-szintézis inhibitort tartalmazhatnak (mindkettõ külön beágyazó polimer régióban van jelen) A WO számú iratban hasonló implantálható vagy beültethetõ gyógyászati eszközt tárnak fel. A beágyazóanyag a következõket tartalmazza: (a) biokompatibilis polimer (etilén-vinil-acetát, butadiénsztirol kopolimerek, termoplasztikus polimerek); (b) legalább egy terápiás hatóanyag, a következõk alkotta csoportból kiválasztva: gyulladásgátló, fájdalomcsillapító, érzéstelenítõ vagy görcsoldó szerek; és (c) röntgensugárzás számára átjárhatatlan anyag (bizmutszubkarbonát, 26%). A beágyazóanyag záróréteggel van beborítva. A GB számú iratban fogamzásgátlás terén ismert, röntgensugárzásban észlelhetõ gyógyszeradagoló eszközt tárnak fel, amely egy röntgensugárzásban észlelhetõ vaginális gyûrû, amely levonorgesztrol nevû progesztrogént tartalmaz. A GB számú iratban nem térnek ki a röntgensugárzás számára átjárhatatlan komponensnek a levonorgesztrolgyûrûbõl történõ kibocsátási sebességére gyakorolt hatására, továbbá az ilyen gyûrû nem rendelkezik nyitott végekkel. Mindazonáltal, kulcsfontosságú megbizonyosodni arról, hogy a fogamzásgátló eszközben lévõ, röntgensugárzás számára átjárhatatlan komponens nem befolyásolja jelentõs mértékben a hormonkibocsátási sebességet, mivel az valószínûleg terhességet eredményezne, ami a fogamzásgátlást alkalmazó nõ számára nemkívánatos hatás. Ezen túlmenõen, szintén kulcsfontosságú, hogy a fogamzásgátló/hormonhelyettesítõ terápiás (HRT) eszköz röntgensugárzás számára átjárhatatlan komponense nemkívánatos mennyiségben ne kerüljön a (nyitott végû) implantátumból a testbe, mivel az potenciálisan zavaró röntgensugárzás számára átjárhatatlan komponenssel összefüggõ hatásokat okozna. Ilyenformán, a jelen találmány értelmében röntgensugárzásban észlelhetõ fogamzásgátló és/vagy HRT implantátumot tárunk fel, amelyben a röntgensugárzás számára átjárhatatlan komponens nem befolyásolja negatívan a hormonok eszközbõl történõ kijutásának sebességét, és nem kerül ki a testbe. A találmány összefoglalása A jelen találmány értelmében röntgensugárzásban észlelhetõ gyógyszeradagoló eszközt tárunk fel fogamzásgátló vagy hormonhelyettesítõ terápia szubdermális alkalmazására, mely eszköz egy kompartmentet tartalmaz, amely a következõkbõl áll: (i) egy termoplasztikus polimer mag, amely (a) fogamzásgátlási vagy terápiás szempontból hatásos mennyiségû dezogestrellel vagy 3¹ketodezogestrellel és (b) 4 30 tömeg% röntgensugárzás számára átjárhatatlan anyaggal van töltve; és (ii) a magot burkoló, gyógyászati hatóanyagot nem tartalmazó termoplasztikus polimer burkolat. A jelen találmány értelmében feltárunk továbbá egy röntgensugárzásban észlelhetõ gyógyszeradagoló eszközt fogamzásgátló vagy hormonhelyettesítõ terápia szubdermális adagolására, mely eszköz egy kompartmentet tartalmaz, amely a következõkbõl áll: (i) termoplasztikus polimer mag, amely fogamzásgátlási 2

3 1 HU T2 2 vagy terápiás szempontból hatásos mennyiségû dezogestrellel vagy 3¹ketodezogestrellel van töltve, és amely inert fémhuzalt tartalmaz; és (ii) gyógyászati hatóanyagot nem tartalmazó termoplasztikus polimer burkolat, amely a magot burkolja. Ábrák 1. ábra: Implantátumok röntgenfelvételei; a) bárium-szulfát (BaSO 4 ) nélkül (azaz megegyezik az Implanonnal); b) 20 m/m% Ba- SO 4 -tal a burkolatban; és c) 11,5 m/m% bárium-szulfáttal a magban; 2. ábra: sertésszövetbe ültetett implantátumok röntgenfelvételei bárium-szulfát nélkül (8. példa) és 11,5 m/m% bárium-szulfáttal a magban (7. példa); 3. ábra: a magjukban 0; 8; 11,5 és 15 m/m% bárium-szulfátot tartalmazó implantátumok felgyorsított kibocsátási profilja (a 0 m/m% bárium-szulfátot tartalmazó implantátum azonos az Implanonnal); 4. ábra: a magjukban 0; 8; 11,5 és 15 m/m% bárium-szulfátot tartalmazó implantátumok valós idejû kibocsátási profilja a 190. napig (a 0 m/m% bárium-szulfátot tartalmazó implantátum azonos az Implanonnal); 5. ábra: sertésszövetbe ültetett implantátumok röntgenfelvételei a) bárium-szulfát vagy titánhuzal nélkül (azaz azonos az Implanonnal); és b) a magban 0,5 mm¹es titánhuzallal (4. példa); 6. ábra: sertésszövetbe ültetett, titánhuzal nélküli implantátum (3. példa), illetve magjában 0,5 mm¹es titánhuzalt tartalmazó implantátum (4. példa) röntgenfelvételei; 7. ábra: magjában 0,25 mm¹es titánhuzalt tartalmazó implantátum; magjában 0,50 mm¹es titánhuzalt tartalmazó implantátum; illetve egy titánhuzal nélküli referenciaimplantátum (azonos az Implanonnal) felgyorsított kibocsátási profiljai; 8. ábra: magjában 0,25 mm¹es titánhuzalt tartalmazó implantátum; magjában 0,50 mm¹es titánhuzalt tartalmazó implantátum; illetve egy titánhuzal nélküli referenciaimplantátum (azonos az Implanonnal) valós idejû kibocsátási profiljai; 9. ábra: magjában 11,5 m/m% bárium-szulfátot tartalmazó implantátum visszaszórt elektron ( back scattered electron ; BSE) detektoros fényképe; 10. ábra: magjában 11,5 m/m% bárium-szulfátot tartalmazó kiáztatott implantátum BSEdetektoros fényképe (3500-szoros nagyítás). A bal oldalon látható sötét rész a burkolat; 11. ábra: implantátumok röntgenfelvételei: a) bárium-szulfát nélkül (azonos az Implanonnal; 1. példa); b) magjában 11,5 m/m% bárium-szulfátot tartalmazó implantátum (2. és 3. példa); c) magjában 4 m/m% bárium-szulfátot tartalmazó implantátum; d) magjában 20 m/m% bárium-szulfátot tartalmazó implantátum; és e) magjában 30 m/m% bárium-szulfátot tartalmazó implantátum; 12. ábra: az implantátumok röntgensugár-áteresztõképessége a bárium-szulfát-tartalom (m/m%) függvényében; 13. ábra: a magjukban 0; 4; 20 és 30 m/m% bárium-szulfátot tartalmazó implantátumok felgyorsított kibocsátási profilja (a 0 m/m% bárium-szulfátot tartalmazó implantátum azonos az Implanonnal); 14. ábra: a magjukban 0; 4; 20 és 30 m/m% bárium-szulfátot tartalmazó implantátumok valós idejû kibocsátási profilja a 76. napig (a 0 m/m% bárium-szulfátot tartalmazó implantátum azonos az Implanonnal); 15. ábra: a magjában 4 m/m% bárium-szulfátot tartalmazó implantátum (a); a magjában 20 m/m% bárium-szulfátot tartalmazó implantátum (b); és a magjában 30 m/m% bárium-szulfátot tartalmazó implantátum visszaszórt elektron ( back scattered electron ; BSE) detektoros fényképe (350-szeres nagyítás); 16. ábra: a magjában 4 m/m% bárium-szulfátot tartalmazó (a); magjában 20 m/m% báriumszulfátot tartalmazó (b); és magjában 30 m/m% bárium-szulfátot tartalmazó kiáztatott implantátum BSE-detektoros fényképe (3500-szoros nagyítás). A bal oldalon látható sötét rész a burkolat. A találmány részletes leírása Az Implanon egy koaxiális pálcikából álló szubdermális fogamzásgátló eszköz. E pálcika magja etonogestrel (3¹ketodezogestrel) és etilén-vinil-acetát (EVA) kopolimer (EVA 28, melynek vinil-acetát-tartalma 28 m/m%) elegyét tartalmazza. A burkolatréteg szintén EVA-polimerbõl áll (EVA 14, amelynek vinilacetát-tartalma körülbelül 14 m/m%). Mindegyik pálcika 129 mg tömegû és 68 mg etonogestrelt tartalmaz. Az Implanon hosszúsága 40 mm, átmérõje 2 mm, és nyitott végû. Az implantátum applikátorba helyezhetõ, amely acetonitril-butadién-sztirol polimer (ABS) applikátorhoz illesztett rozsdamentes acéltûbõl áll. Az applikátor egy fecskendõszerû készülék, amely testbõl, dugattyúból, tûbõl és polipropilénburkolatból áll. A betöltött applikátor polietilén-tereftalát-glikol (PETG) tálcára helyezhetõ, amely fedõpapírral zárható le. A találmány célja röntgensugárzás számára átjárhatatlan komponens fogamzásgátló/hrt implantátumhoz (mint például az Implanon) történõ hozzáadása, ami lehetõvé teszi a testben az implantátum röntgen technikával történõ azonosítását és lokalizálását, fenntartva közben az implantátum hormonkibocsátási profilját, s biztosítva azt, hogy a röntgensugárzás számára 3

4 1 HU T2 2 átjárhatatlan komponens ne kerülhessen ki a testbe nem kívánatos mennyiségben. Szakember számára érthetõ, hogy egy gyógyszeradagoló eszköz adott gyártási tételének hormonkibocsátási profilja sohasem teljesen azonos az ugyanazon gyógyszeradagoló eszköz másik tételéével. Ennek megfelelõen, a jelen találmány értelmében, ha a találmány szerinti, röntgensugárzásban észlelhetõ implantátum hormonkibocsátási profilja körülbelül 15%-nál kisebb mértékben tér el az Implanon hormonkibocsátási profiljától, ezeket a hormonkibocsátási profilokat azonosnak vagy egyenértékûnek tekintjük. Az eltérés az oldódási profilok összehasonlítása céljából különbségi tényezõ (F 1 ) alkalmazásával számítható ki. A különbségi tényezõ (F 1 ) minden idõpontban két görbe közötti százalékos különbséget adja meg: n n F1 R1 Tt Rt 100 t 1 / t ahol R t jelentése: referenciavizsgálat a t idõpontban; T t jelentése: tesztelõ vizsgálat a t idõpontban; és n a mintavételi pontok száma. A 0¹tól 15¹ig terjedõ F 1 -érték garantálja a két görbe azonosságát vagy egyenértékûségét. A referenciagörbét úgy választjuk meg, hogy a kibocsátást szabályozó egyéb paramétereket (az aktuálisan tesztelten kívül), amennyire csak lehetséges, állandó szinten tartjuk. Ha a röntgensugárzás számára átjárhatatlan anyagot az implantátum burkolatrétegébe foglaltuk, a röntgensugárzásban észlelhetõség alig volt megvalósítható. Ezzel szemben a röntgensugárzásban észlelhetõség kivitelezhetõ volt, ha a röntgensugárzás számára átjárhatatlan anyagot az implantátum magjába foglaltuk. Az implantátum hormonkibocsátási profilját az sem befolyásolta, ha a röntgensugárzás számára átjárhatatlan anyagot az implantátum magjába foglaltuk, amely az aktív hatóanyagot (hormont) is tartalmazta. Az implantátum elõállítását követõen a röntgensugárzás számára átjárhatatlan komponens lokalizációjának megállapítása után, meglepõ módon, azt találtuk, hogy a röntgensugárzás számára átjárhatatlan komponens csaknem teljes egésze a polimer komponensen belül enkapszulálódott, miközben a hormonkristályokban szinte nem volt található röntgensugárzás számára átjárhatatlan komponens. Ez váratlan annak figyelembevételével, hogy a polimer komponens az implantátum mindössze körülbelül 36 tömeg%¹át, míg a hormon komponens az implantátum körülbelül 52,5 tömeg%¹át teszi ki. A polimer komponensen belüli enkapszulálás eredményeként a röntgensugárzás számára átjárhatatlan komponens kristályai nem képesek nem kívánatos mennyiségben kijutni az implantátumból, annak nyitott végein keresztül. Amennyiben a röntgensugárzás számára átjárhatatlan komponens a hormonkristályokban lenne jelen, a hormonkristályok összekapcsolódási helyén kijuthatna az implantátumból. Ilyenformán, a jelen találmány értelmében röntgensugárzásban észlelhetõ gyógyszeradagoló eszközt tárunk fel fogamzásgátló vagy hormonhelyettesítõ terápia szubdermális alkalmazására, mely eszköz egy kompartmentet tartalmaz, amely a következõkbõl áll: (i) termoplasztikus polimer mag, amely (a) fogamzásgátlási vagy terápiás szempontból hatásos mennyiségû dezogestrellel vagy 3¹ketodezogestrellel és (b) 4 30 tömeg% röntgensugárzás számára átjárhatatlan anyaggal van töltve; és (ii) a magot burkoló, gyógyászati hatóanyagot nem tartalmazó termoplasztikus polimer burkolat. Az egyik speciális megvalósítási mód szerint a röntgensugárzásban észlelhetõ gyógyszeradagoló eszköz egy implantátum. A röntgensugárzás számára átjárhatatlan anyag bármilyen, szakirodalomból ismert anyag lehet, így például bárium-szulfát, titán-oxid, bizmut-oxid, tantál, volfrám vagy platina. Az egyik speciális megvalósítási mód szerint a röntgensugárzás számára átjárhatatlan anyag bárium-szulfát. Az egyik megvalósítási mód értelmében a röntgensugárzás számára átjárhatatlan anyag 4 25 tömeg% arányban van jelen. Egy másik megvalósítási mód szerint a röntgensugárzás számára átjárhatatlan anyag 6 20 tömeg% arányban van jelen. Egy további megvalósítási mód szerint a röntgensugárzás számára átjárhatatlan anyag 4 15 tömeg% arányban van jelen. Egy speciális megvalósítási módban a röntgensugárzás számára átjárhatatlan anyag 8 15 tömeg% arányban van jelen. A találmány gyakorlati megvalósítására alkalmazható termoplasztikus polimer gyakorlatilag tetszõleges gyógyászati célra alkalmas termoplasztikus polimer vagy elasztomer lehet, így például kis sûrûségû polietilén, etilén-vinil-acetát kopolimerek és sztirol-butadiénsztirol kopolimerek. Az egyik speciális megvalósítási mód szerint, kiváló mechanikai és fizikai tulajdonságainak (például szteroidokat feloldó képességének) köszönhetõen, etilén-vinil-acetát kopolimert (poli-eva) alkalmazunk. A poli-eva magként és burkolatként is alkalmazható, és bármely, kereskedelmi forgalomban beszerezhetõ etilén-vinil-acetát kopolimer alkalmas lehet, így például a következõ márkanevû termékek: Elvax, Evatane, Lupolen, Movriton, Ultrathene, Ateva és Vestypar. A magban lévõ, röntgensugárzás számára átjárhatatlan anyag nem befolyásolja a dezogestrel vagy 3¹dezogestrel eszközbõl történõ kijutását, és nem vándorol ki az implantátumból. A jelen találmány értelmében feltárunk továbbá egy röntgensugárzásban észlelhetõ gyógyszeradagoló eszközt fogamzásgátló vagy hormonhelyettesítõ terápia szubdermális alkalmazására, mely eszköz egy kompartmentet tartalmaz, amely a következõkbõl áll: (i) termoplasztikus polimer mag, amely fogamzásgátlási vagy terápiás szempontból hatásos mennyiségû dezogestrellel vagy 3¹ketodezogestrellel van töltve, és amely inert fémhuzalt tartalmaz; és (ii) gyógyászati hatóanyagot nem tartalmazó termoplasztikus polimer burkolat, amely a magot burkolja. A röntgensugárzás számára átjárhatatlan anyag inert titánhuzal vagy egyéb inert anyag lehet, mint pél- 4

5 1 HU T2 2 dául megfelelõ tisztaságú rozsdamentes acél vagy aranyötvözetek. Az egyik speciális megvalósítási mód szerint az inert fémhuzal titánhuzal. A magban lévõ fémhuzal nem befolyásolja a dezogestrel vagy 3¹ketodezogestrel eszközbõl történõ kijutását. A jelen találmányt a következõ példákkal szemléltetjük részletesebben, mely példákkal nem kívánjuk a találmány igényelt oltalmi körét korlátozni. Példák 1. példa Magjában bárium-szulfátot tartalmazó, kétrétegû implantátum elõállítása A magjában bárium-szulfátot tartalmazó, kétrétegû implantátum elõállítása két lépésbõl áll: etonogestrel (3¹ketodezogestrel), bárium-szulfát és EVA 28 kopolimer elegyét tartalmazó maggranulátum elõállítása (elõkeverés és extrudálás); és koaxiális szálak elõállítása, amelyek a magból és EVA 14 kopolimerbõl készült burkolatból állnak. A mag anyagának elõállítása céljából az összetevõk kívánt mennyiségét (például 52,5 tömeg% etonogestrel, 36 tömeg% EVA és 11,5 tömeg% bárium-szulfát) rozsdamentes acéldobba helyezzük, majd a porkeveréket a dob rhönrad -ban vagy azzal egyenértékû berendezésben, 47¹es percenkénti fordulatszámmal történõ forgatásával elõkevertük. Ezt követõen a porkeveréket Berstorff ZE25 típusú, két együtt forgó csigával mûködõ extrudálóberendezésbe (vagy ezzel egyenértékû berendezésbe) töltöttük, és 125 C extrudálási hõmérsékleten keverék-extrudálást végeztünk. A keverék-extrudálás olyan szálakat eredményezett, amelyekben az etonogestrel (3¹ketodezogestrel) és a bárium-szulfát egyenletesen EVA 28 beágyazóközegben volt szétoszlatva. Ezt követõen a szálakat granulálva maggranulátumot hoztunk létre. A koextrudálási rendszer a burkolat keverék-extrudálóegység által továbbított anyagát feldolgozó burkolat-extrudálóegységbõl, és a mag szintén keverék-extrudálóegység által továbbított anyagát kialakító mag-extrudálóegységbõl állt. Az olvadékáramokat fonócsõben egyesítettük, ami a burkolat-mag szálat eredményezte. A két olvadékáram térfogatáramát külön fonószivattyúkkal szabályoztuk. 145 C¹os extrudálási hõmérsékletet és 1 m/perc extrudálási sebességet alkalmaztunk. Az extrudálás 2 mm átmérõjû és 60 m burkolatvastagságú koaxiális szálat eredményezett. A szálat vízfürdõben szobahõmérsékletre hûtöttük, levegõn megszárítottuk és orsóra tekercseltük. A koaxiális szálat félautomata vágóberendezéssel (Dyosynth vagy megfelelõje) 4,0 cm¹es pálcikákra vágtuk példa Burkolatában bárium-szulfátot tartalmazó kétrétegû implantátum elõállítása A burkolatában bárium-szulfátot tartalmazó kétrétegû implantátum elõállítása három lépésbõl állt: etonogestrel (3¹ketodezogestrel) és EVA 28 kopolimer elegyét tartalmazó maggranulátum elõállítása (elõkeverés és keverék-extrudálás); bárium-szulfát és EVA 14 kopolimer elegyét tartalmazó burkolatgranulátum elõállítása (elõkeverés és keverék-extrudálás); és koaxiális szál elõállítása, amely magból és burkolatrétegbõl áll. A mag anyagának (például 60 tömeg% etonogestrel és 40 tömeg% EVA 28) és a burkolat anyagának (például 20 tömeg% bárium-szulfát és 80 tömeg% EVA 14) elõállítása céljából a kívánt összetevõket rozsdamentes dobba helyeztük, majd a porkeveréket a dob rhönrad -ban vagy azzal egyenértékû berendezésben, 47¹es percenkénti fordulatszámmal történõ forgatásával elõkevertük. Ezt követõen a porkeveréket Berstorff ZE25 típusú, két együtt forgó csigával mûködõ extrudálóberendezésbe (vagy ezzel egyenértékû berendezésbe) töltöttük, és 125 C extrudálási hõmérsékleten keverék-extrudálást végeztünk. A keverékextrudálás olyan szálakat eredményezett, amelyekben az etonogestrel (3¹ketodezogestrel) az EVA 28 ágyazóközegben egyenletesen volt diszpergálva. Ezt követõen a szálak granulálásával maggranulátumot hoztunk létre. A burkolat porkeverékével lényegében ugyanezt az eljárást végeztük (azzal a különbséggel, hogy magasabb, 150 C extrudálási hõmérsékletet alkalmaztunk), miáltal olyan szálakat kaptunk, amelyekben a bárium-szulfát egyenletesen volt diszpergálva az EVA 14 ágyazóközegben. Ezután a szálak granulálásával burkolat-granulátumot hoztunk létre. A koextrudálási rendszer a burkolat keverék-extrudálóegység által továbbított anyagát feldolgozó burkolat-extrudálóegységbõl, és a mag szintén keverék-extrudálóegység által továbbított anyagát kialakító mag-extrudálóegységbõl állt. Az olvadékáramokat fonócsõben egyesítettük, ami a burkolat-mag szálat eredményezte. A két olvadékáram térfogatáramát külön fonószivattyúkkal szabályoztuk. 145 C¹os extrudálási hõmérsékletet és 1 m/perc extrudálási sebességet alkalmaztunk. Az extrudálás 2 mm átmérõjû és 60 m burkolatvastagságú koaxiális szálat eredményezett. A szálat vízfürdõben szobahõmérsékletre hûtöttük, levegõn megszárítottuk és orsóra tekercseltük. A koaxiális szálat félautomata vágóberendezéssel (Dyosynth vagy megfelelõje) 4,0 cm¹es pálcikákra vágtuk. 3. példa: A bárium-szulfátot a magjában tartalmazó implantátum, a bárium-szulfátot a burkolatában tartalmazó implantátum és a bárium-szulfátot nem tartalmazó implantátum (Implanon) röntgenláthatóságának összehasonlítása Az implantátumokról röntgenfelvételeket készítettünk, majd összehasonlítottuk a bárium-szulfátot a magjukban vagy burkolatukban tartalmazó implantátumok, illetve a bárium-szulfátot nem tartalmazó implantátumok (Implanon) röntgenláthatóságát. Az 1. ábrán az látható, hogy a bárium-szulfát a burkolatrétegbe történõ foglalása alig javította a röntgenláthatóságot a bárium-szulfát nélküli implantátumokhoz képest. Ezzel szemben, ha a bárium-szulfátot a magba foglaltuk, az implantátum röntgenláthatósága nagymértékben javult. 5

6 1 HU T2 2 A bárium-szulfátot a magjában tartalmazó implantátum röntgenláthatóságát sertésszövetben in vivo is teszteltük. Erre a célra a bárium-szulfátot magjukban tartalmazó implantátumokat és a bárium-szulfátot nem tartalmazó implantátumokat (Implanon) sertések hátsó lábaiba ültettük be, majd röntgenfelvételeket készítettünk. A 2. ábra azt mutatja, hogy a bárium-szulfátot tartalmazó implantátum (7. minta) egyértelmûen látható, az Implanon implantátum (8. minta) azonban nem. 4. példa: A bárium-szulfátot magjában tartalmazó implantátum és a kereskedelmi forgalomban beszerezhetõ Implanon hormonkibocsátási profiljainak összehasonlítása Az implantátumok in vitro kibocsátási sebességi profiljait két módszerrel teszteltük. Az implantátumok felgyorsított kibocsátási sebességi profiljait etanol/víz (90:10) oldatban teszteltük. A valós idejû kibocsátási sebességi módszernél vízben teszteltük az in vitro kibocsátási profilt. Mindkét teszt esetében a bárium-szulfátot magjában tartalmazó implantátum kibocsátási profilját a bárium-szulfát nélküli Implanon profiljával hasonlítottuk össze. Olyan implantátumokat állítottunk elõ, amelyek magjukban 8 tömeg%, 11,5 tömeg% és 15 tömeg% bárium-szulfátot tartalmaztak. A felgyorsított kibocsátási profilokat a 3. ábrán mutatjuk be, amely azt bizonyítja, hogy valamennyi kibocsátási profil hasonló volt, és a mag bárium-szulfát-tartalmának tesztelt tartományában (0 15 tömeg%) a röntgensugárzás számára átjárhatatlan komponens nem befolyásolja a hormonok eszközbõl történõ felszabadulását. Ugyanez a következtetés vonható le a 190. napig nyomon követett valós idejû kibocsátási sebességi profilokból (4. ábra), vagyis a mag bárium-szulfát-tartalmának tesztelt tartományában (0 15 tömeg%) a röntgensugárzás számára átjárhatatlan komponens nem befolyásolja a hormonok eszközbõl történõ felszabadulását. Ezeket a következtetéseket az F 1 -értékek kiszámításával igazoltuk. Az F 1 -értékeket a felgyorsított kibocsátási sebességi profilokra (a 18. napig, beleértve a 18. napot is) és a valós idejû kibocsátási sebességi profilokra (a 190. napig, beleértve a 190. napot is) egyaránt kiszámítottuk (referenciaként az Implanon kibocsátási profiljainak felhasználásával). Az eredményeket az 1. táblázatban mutatjuk be. A 15¹ig terjedõ F 1 - értékek (0 15) garantálják a két görbe azonosságát vagy egyenértékûségét. 1. táblázat A magjukban 8:11,5 és 15 tömeg% bárium-szulfátot hordozó implantátumok F 1 -értékei Bárium-szulfát (tömeg%) Felgyorsított kibocsátás Valós idejû kibocsátás 8 3,3 9,8 11,5 2,4 9,7 15 2,1 8, példa: Magjában titánhuzalt tartalmazó implantátum elõállítása A magjukban inert titánhuzalt tartalmazó implantátumok elõállítása céljából 2 mm átmérõjû Implanon pálcikákat úgy adaptáltunk, hogy titánhuzalt tudjunk beléjük helyezni. Ennek érdekében az implantátumokba hosszanti irányban csatornát fúrtunk, amihez 0,40 vagy 0,60 mm átmérõjû csigafúrót (Guhrig Spiralbohre, Németország) alkalmaztunk. A 0,40 mm átmérõjû csigafúrót azon implantátumoknál alkalmaztuk, amelyekbe 0,25 mm¹es titánhuzalt helyeztünk, míg a 0,60 mm átmérõjût olyan implantátumhoz használtuk, amelybe 0,50 mm¹es titánhuzalt helyeztünk. A csatorna elkészítését követõen a titánhuzalt óvatosan behelyeztük, ügyelve arra, hogy a huzal ne hatoljon át a burkolatréteget. A behelyezés után a huzalt a pálcika végénél éles vágószerszámmal elvágtuk. 6. példa: A magjában titánhuzalt tartalmazó implantátum és a titánhuzal nélküli implantátum (Implanon) röntgenláthatóságának összehasonlítása Az implantátumokról röntgenfelvételeket készítettünk, majd a magjukban titánhuzalt tartalmazó implantátumok röntgenláthatóságát a titánhuzal nélküli implantátumokéval (Implanon) hasonlítottuk össze. Amint azt az 5. ábrán bemutatjuk, a titánhuzal magba történõ behelyezése nagymértékben javította az implantátum röntgenláthatóságát. A titánhuzalt tartalmazó implantátum röntgenláthatóságát sertésszövetben in vivo is teszteltük. Ehhez sertések hátsó lábába magjukban titánhuzalt tartalmazó implantátumokat és huzal nélküli implantátumokat (Implanon) ültettünk be, majd röntgenfelvételeket készítettünk. A 6. ábrán bemutatjuk, hogy a titánhuzalt tartalmazó implantátum (4. minta) egyértelmûen látható, miközben az Implanon implantátum (3. minta) nem látható. 7. példa: A magjában titánhuzalt tartalmazó implantátum hormonkibocsátási profiljának összehasonlítása a kereskedelmi forgalomban beszerezhetõ Implanon hormonkibocsátási profiljával Az Implanon in vitro kibocsátási sebességi profiljait két módszerrel határoztuk meg. A felgyorsított kibocsátási sebességi tesztelést etanol/víz (90:10) oldatban végeztük. A valósi idejû kibocsátási sebesség meghatározáshoz az in vitro kibocsátási profilt vízben teszteltük. Mindkét tesztmódszer esetében a magjukban titánhuzalt tartalmazó implantátumok kibocsátási profilját a titánhuzal nélküli Implanon profiljaival hasonlítottuk össze. Az így kapott gyorsított kibocsátási sebességi profilokat a 7. ábrán mutatjuk be, ahol látható, hogy valamennyi kibocsátási profil hasonló a referencia implantátuméval (Implanon), és a titánhuzal-átmérõk tesztelt tartományában (0,25 0,50 mm) a röntgensugárzás számára átjárhatatlan komponensnek az eszköz hormonkibocsátási sebességére gyakorolt hatás elfogadható mértékû. 6

7 1 HU T2 2 Ugyanezen következtetések vonhatók le a 118. napig nyomon követett valós idejû kibocsátási profilokból (8. ábra): valamennyi kibocsátási profil hasonló volt az Implanon referencia implantátuméval, és a titánhuzalátmérõk tesztelt tartományában (0,25 0,50 mm) a röntgensugárzás számára átjárhatatlan komponensnek az eszköz hormonkibocsátási sebességére gyakorolt hatása elfogadható mértékû. Ezeket a következtetéseket az F 1 -értékek kiszámításával igazoltuk. Az F 1 -értékeket a felgyorsított kibocsátási sebességi profilokra (a 18. napig, beleértve a 18. napot is) és a valós idejû kibocsátási sebességi profilokra (a 190. napig, beleértve a 190. napot is) egyaránt kiszámítottuk (referenciaként az Implanon kibocsátási profiljainak felhasználásával). Az eredményeket a 2. táblázatban mutatjuk be. A 15¹ig terjedõ F 1 -értékek (0 15) garantálják a két görbe azonosságát vagy egyenértékûségét. 2. táblázat A 0,25 és 0,50 mm¹es titánhuzalt tartalmazó implantátumok F 1 -értékei Titánhuzal (mm) Felgyorsított kibocsátás Valós idejû kibocsátás 0,25 2,6 8,1 0,50 7,7 10,8 8. példa: Bárium-szulfát szemcsék migrációja nyitott végû implantátumból Az implantátumban a bárium-szulfát szétoszlatásának kimutatása és a bárium-szulfát szemcsék áztatás hatására bekövetkezõ fogyásának tanulmányozása céljából az implantátumokból, ultramikrotóm alkalmazásával, kriogén metszeteket készítettünk. Ezt követõen az implantátumok metszeteit kiáztatás elõtt és után pásztázó elektronmikroszkópia/energiadiszperzív röntgenspektroszkópia (SEM/EDX) alkalmazásával analizáltuk. Az implantátumok kiáztatása az etonogestrel kristályok implantátumból történõ eltávolítását eredményezi. A kiáztatás elõtt és után végzett vizsgálat elemzésével információkat kaptunk a bárium-szulfát/etonogestrel/eva 28 elegy morfológiájáról. A képalkotáshoz visszaszórt elektron ( back scattered electron ; BSE) detektort alkalmaztunk. A BSE-képen a bárium-szulfát szemcsék jelenléte a szemcsék erõs fénye miatt könnyen felismerhetõ. A 9. ábrán egy magjában 11,5 tömeg% báriumszulfátot tartalmazó implantátum morfológiáját mutatjuk be. Látható, hogy a fényes foltok (melyek a báriumszulfátot reprezentálják) fõként az EVA 28 beágyazóközegben lokalizálódnak, vagyis az etonogestrel kristályokat reprezentáló, szabálytalan alakú szürke/fekete foltok nem tartalmaznak fényes foltokat. A 10. ábrán azonos, de kiáztatott mintát mutatunk be. A bal oldali rész a burkolat anyaga, míg a jobb oldali rész a kiáztatott magot ábrázolja. Jól láthatók a sötét lyukak, amelyek az etonogestrel kristályok kiáztatás elõtti helyzetét mutatják, és amelyek szinte egyáltalán nem tartalmaznak fényes foltokat. Több gyártási tétel bárium-szulfát-tartalmát is teszteltük, melynek során etanol/víz 90:10 arányú elegyben 18 napig végzett kiáztatás elõtti és utáni elhamvasztást alkalmaztunk. Ez információt nyújt a bárium-szulfát kristályok implantátumból etonogestrel kristályok kiázása után bekövetkezõ esetleges kiszabadulásáról. Az eredmények (3. táblázat) azt mutatják, hogy a kiáztatás után nincs nagy változás a bárium-szulfát tartalomban. Ennek megfelelõen, az a következtetés vonható le, hogy az implantátumból nyitott végein keresztül nem vagy alig jutnak ki bárium-szulfát-kristályok. A 9. és 10. ábrát a 3. táblázatban bemutatott eredményekkel kombinálva azt a következtetést vonhatjuk le, hogy a röntgensugárzás számára átjárhatatlan komponens (melyet a fényes foltok reprezentálnak) a hormonkristályokban szinte egyáltalán nem enkapszulálódik, ezzel szemben, a röntgensugárzás számára átjárhatatlan komponens többsége az EVA 28 polimerben enkapszulálódott. 3. táblázat Implantátumok maradék BaSO 4 -tartalma (átlagértékek feltüntetésével; a hat minta határértékeit zárójelben tüntetjük fel) Gyártási tétel Kezelés nélkül (mg BaSO 4 /implantátum) A magban 11,5 tömeg% BaSO 4 (14,5 14,8) 14,7 A magban 8 tömeg% 10,3 BaSO 4 (10,2 10,4) A magban 15 tömeg% 19,7 BaSO 4 (19,4 20,1) 18 napos áztatás EtOH/H 2 O elegyben (mg BaSO 4 /implantátum) 14,9 (14,7 15,1) 9,5 (9,4 9,6) 19,5 (19,4 19,6) 9. példa: A magjában bárium-szulfátot tartalmazó implantátum és a bárium-szulfát nélküli implantátum (Implanon) röntgenláthatóságának összehasonlítása Az implantátumokról röntgenfelvételeket (26 kw és 0,6 ma) készítettünk, majd összehasonlítottuk a magjukban bárium-szulfátot tartalmazó implantátumok és a bárium-szulfát nélküli implantátumok (Implanon) röntgenláthatóságát. A 11. ábrán látható, hogy a bárium-szulfát magba történõ foglalása nagymértékben javította az implantátum röntgenláthatóságát. A magjában csak 4 tömeg% bárium-szulfátot tartalmazó implantátum (4. minta) tisztán látható, míg a bárium-szulfátot nem tartalmazó implantátum (Implanon, 1. minta) nem látható. A mért röntgensugárzás-áteresztés (transzmisszió) az implantátum röntgen láthatóságának kvantitatív mérõszáma. A szám egy röntgenkamera röntgensugárzás-expozícióját (pixel/terület) reprezentálja (transzmissziós röntgen). 7

8 1 HU T2 2 A 4. táblázatban és a 12. ábrán bemutatjuk, hogy a magjában kevés (4 tömeg%) bárium-szulfátot tartalmazó implantátumon (4. minta) áthatoló röntgensugárzás nagysága jelentõsen eltér a bárium-szulfát nélküli implantátumon (1. minta) áthatoló röntgensugárzásétól. 4. táblázat Bárium-szulfátot tartalmazó és bárium-szulfát nélküli implantátumok röntgenláthatósága Minta száma BaSO 4 - tartalom (tömeg%) Röntgensugárzás transzmisszió (pixel/terület) átlag (n=4) szórás , , példa: A magjában bárium-szulfátot tartalmazó implantátum hormonkibocsátási profiljának összehasonlítása a kereskedelmi forgalomban beszerezhetõ Implanon (bárium-szulfát nélkül) hormonkibocsátási profiljával Az implantátumok hormonkibocsátási profiljait két módszerrel teszteltük. A felgyorsított kibocsátási sebességi módszerrel az implantátumot 90:10 arányú etanol/víz elegyben teszteltük. A valós idejû kibocsátási sebességi módszer során az in vitro kibocsátási profilt vízben teszteltük. Mindkét teszt esetében a magjában bárium-szulfátot tartalmazó implantátum kibocsátási profilját a bárium-szulfát nélküli Implanon kibocsátási profiljával hasonlítottuk össze. Magjukban 4, 20 és 30 tömeg% bárium-szulfátot tartalmazó implantátumokat állítottunk elõ. A felgyorsított kibocsátási profilokat a 13. ábrán mutatjuk be, amelyen látható, hogy valamennyi kibocsátási profil hasonló, és a mag bárium-szulfát-tartalmának tesztelt tartományában (0 30 tömeg%) a röntgensugárzás számára átjárhatatlan komponens nem befolyásolja a hormonok eszközbõl történõ kijutását. Ugyanez a következtetés vonható le a 76. napig nyomon követett valós idejû kibocsátási profilokból (14. ábra), vagyis a mag bárium-szulfát-tartalmának tesztelt tartományában (0 30 tömeg%) a röntgensugárzás számára átjárhatatlan komponens nem befolyásolja a hormonok eszközbõl történõ kijutását. Ezeket a következtetéseket az F 1 -értékek kiszámításával igazoltuk. Az F 1 -értékeket a felgyorsított kibocsátási sebességi profilokra (a 18. napig, beleértve a 18. napot is) és a valós idejû kibocsátási sebességi profilokra (a 76. napig, beleértve a 76. napot is) egyaránt kiszámítottuk (referenciaként a 0 tömeg% bárium-szulfát-tartalmú implantátum kibocsátási profiljainak felhasználásával). Az eredményeket az 5. táblázatban mutatjuk be. A 15¹ig terjedõ F 1 -értékek (0 15) garantálják a két görbe azonosságát vagy egyenértékûségét. 5. táblázat A magjukban 4, 20 és 30 tömeg% bárium-szulfátot hordozó implantátumok F 1 -értékei Bárium-szulfát (tömeg%) Felgyorsított kibocsátás Valós idejû kibocsátás 4 4,2 2,9 20 5,8 6,9 30 6,8 7,5 11. példa: Bárium-szulfát-szemcsék migrációja nyitott végekkel rendelkezõ implantátumból Az implantátumban a bárium-szulfát szétoszlatásának kimutatása és a bárium-szulfát-szemcsék áztatás hatására bekövetkezõ fogyásának tanulmányozása céljából az implantátumokból, ultramikrotóm alkalmazásával, kriogén metszeteket készítettünk. Ezt követõen az implantátumok metszeteit kiáztatás elõtt és után pásztázó elektronmikroszkópia/energiadiszperzív röntgenspektroszkópia (SEM/EDX) alkalmazásával analizáltuk. Az implantátumok kiáztatása az etonogestrel kristályok implantátumból történõ eltávolítását eredményezi. A kiáztatás elõtt és után végzett vizsgálat elemzésével információkat kaptunk a bárium-szulfát/etonogestrel/eva 28 keverék morfológiájáról. A képalkotáshoz visszaszórt elektron ( back scattered electron ; BSE) detektort alkalmaztunk. A BSE-képen a bárium-szulfát-szemcsék jelenléte a szemcsék erõs fénye miatt könnyen felismerhetõ. A 15. ábrán magjukban 4, 20 és 30 tömeg% bárium-szulfátot tartalmazó implantátumok morfológiáját mutatjuk be. Látható, hogy a fényes foltok (melyek a bárium-szulfátot reprezentálják) fõként az EVA 28 beágyazóközegben lokalizálódnak, vagyis az etonogestrel kristályokat reprezentáló, szabálytalan alakú szürke/fekete foltok nem tartalmaznak fényes foltokat. A 16. ábrán ugyanazon, de kiáztatott mintát mutatunk be. Az üres rész a burkolat anyagát reprezentálja, míg a fényes foltokat tartalmazó rész a kiáztatott magot ábrázolja. Jól láthatók a sötét lyukak, amelyek az etonogestrel kristályok kiáztatás elõtti helyzetét mutatják, és amelyek szinte egyáltalán nem tartalmaznak fényes foltokat. Több gyártási tétel bárium-szulfát-tartalmát is teszteltük, melynek során etanol/víz 90:10 arányú elegyben 18 napig végzett kiáztatás elõtti és utáni elhamvasztást alkalmaztunk. Ez információt nyújt a bárium-szulfátkristályok implantátumból etonogestrel kristályok kiázása után bekövetkezõ esetleges kiszabadulásáról. Az eredmények (6. táblázat) azt mutatják, hogy a kiáztatás után nincs nagy változás a bárium-szulfát tartalomban. Ennek megfelelõen, az a következtetés vonható le, hogy az implantátumból nyitott végein ke- 8

9 1 HU T2 2 resztül nem vagy alig jutnak ki bárium-szulfát-kristályok. A 15. és 16. ábrát a 6. táblázatban bemutatott eredményekkel kombinálva azt a következtetést vonhatjuk le, hogy a röntgensugárzás számára átjárhatatlan komponens (melyet a fényes foltok reprezentálnak) a hormonkristályokban szinte egyáltalán nem enkapszulálódik, ezzel szemben, a röntgensugárzás számára átjárhatatlan komponens többsége az EVA 28 polimerben enkapszulálódott. 6. táblázat Implantátumok maradék BaSO 4 -tartalma (átlagértékek feltüntetésével; a hat minta határértékeit zárójelben tüntetjük fel) Gyártási tétel Kezelés nélkül (mg BaSO 4 /implantátum) A magban 4 tömeg% BaSO 4 (4,9 5,1) 5,0 A magban 20 tömeg% BaSO 4 (26,0 26,3) 26,2 A magban 30 tömeg% BaSO 4 45,6 (45,4 45,8) SZABADALMI IGÉNYPONTOK 18 napos áztatás EtOH/H 2 O elegyben (mg BaSO 4 /implantátum) 5,6 (5,5 5,6) 26,8 (26,6 26,9) 45,2 (45,1 45,4) 1. Röntgensugárzásban észlelhetõ gyógyszeradagoló eszköz fogamzásgátló vagy hormonhelyettesítõ terápia szubdermális alkalmazására, amely egy kompartmentet tartalmaz, mely a következõkbõl áll: (i) termoplasztikus polimer mag, amely (a) fogamzásgátlási vagy terápiás szempontból hatásos mennyiségû dezogestrellel vagy 3¹ketodezogestrellel és (b) 4 30 tömeg% röntgensugárzás számára átjárhatatlan anyaggal van töltve; és (ii) a magot burkoló, gyógyászati hatóanyagot nem tartalmazó termoplasztikus polimer burkolat. 2. Az 1. igénypont szerinti, röntgensugárzásban észlelhetõ gyógyszeradagoló eszköz, ahol a röntgensugárzás számára átjárhatatlan anyag mennyisége 6 20 tömeg% Az 1. igénypont szerinti, röntgensugárzásban észlelhetõ gyógyszeradagoló eszköz, ahol a röntgensugárzás számára átjárhatatlan anyag mennyisége 8 15 tömeg%. 4. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti, röntgensugárzásban észlelhetõ gyógyszeradagoló eszköz, ahol a magban lévõ, röntgensugárzás számára átjárhatatlan anyag nem befolyásolja a dezogestrel vagy 3¹ketodezogestrel eszközbõl történõ kijutását. 5. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti, röntgensugárzásban észlelhetõ gyógyszeradagoló eszköz, ahol a röntgensugárzás számára átjárhatatlan anyag szemcséi nem jutnak ki az implantátumból. 6. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti, röntgensugárzásban észlelhetõ gyógyszeradagoló eszköz, ahol a röntgensugárzás számára átjárhatatlan anyag bárium-szulfát. 7. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti, röntgensugárzásban észlelhetõ gyógyszeradagoló eszköz, ahol az eszköz egy implantátum. 8. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti, röntgensugárzásban észlelhetõ gyógyszeradagoló eszköz, ahol a termoplasztikus polimer polietilén-vinil-acetát. 9. Röntgensugárzásban észlelhetõ gyógyszeradagoló eszköz fogamzásgátló vagy hormonhelyettesítõ terápia szubdermális alkalmazására, amely egy kompartmentet tartalmaz, mely a következõkbõl áll: (i) termoplasztikus polimer mag, amely fogamzásgátlási vagy terápiás szempontból hatásos mennyiségû dezogestrellel vagy 3¹ketodezogestrellel van töltve és inert fémhuzalt tartalmaz; és (ii) a magot burkoló, gyógyászati hatóanyagot nem tartalmazó termoplasztikus polimer burkolat. 10. A 9. igénypont szerinti, röntgensugárzásban észlelhetõ gyógyszeradagoló eszköz, ahol a magban lévõ fémhuzal nem befolyásolja a dezogestrel vagy 3¹ketodezogestrel eszközbõl történõ kijutását. 11. A 9. vagy 10. igénypont szerinti, röntgensugárzásban észlelhetõ gyógyszeradagoló eszköz, ahol az inert fémhuzal titánhuzal. 12. A igénypontok bármelyike szerinti, röntgensugárzásban észlelhetõ gyógyszeradagoló eszköz, ahol az eszköz egy implantátum. 13. A igénypontok bármelyike szerinti, röntgensugárzásban észlelhetõ gyógyszeradagoló eszköz, ahol a termoplasztikus polimer polietilén-vinil-acetát. 9

10 10

11 11

12 12

13 13

14 14

15 15

16 16

17 17

18 HU T2 18

19 HU T2 19

20 20

21 21

22 22

23 23

24 24

25 25

26 Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest