(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
|
|
- Ágnes Biróné
- 8 évvel ezelőtt
- Látták:
Átírás
1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: A61K 31/428 (06.01) A61K 9/ (06.01) A61K 9/28 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO 0997 PCT/US 03/023 () Elsõbbségi adatok: P US P US P US (72) Feltalálók: AMIDON, Gregory, E., Portage, MI (US); GANORKAR, Loksidh, D., Kalamazoo, MI (US); HEIMLICH, John, M., Portage, MI (US); LEE, Ernest, J., Kalamazo, MI (US); NOACK, Robert, M., Ann Arbor, MI 48 (US); REO, Joseph, P., Kalamazoo, MI (US); SKOUG, Connie, J., Portage, MI (US) (73) Jogosult: Pharmacia Corporation, Peapack, NJ (US) (74) Képviselõ: dr. Pethõ Árpád, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Pramipexol retard tabletta (7) Kivonat A találmány tárgyát pramipexol-dihidroklorid szájon át történõ beadására szánt retard tabletta formájú gyógyászati készítmény képezi. A találmány tárgyát képezi továbbá a találmány szerinti gyógyászati készítmény alkalmazása dopamin D 2 receptor agonista igénybevételét indikáló állapot vagy rendellenesség kezelésre szolgáló gyógyszer elõállítására. HU T2 A leírás terjedelme 18 oldal (ezen belül 4 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.
2 A találmány tárgya A találmány tárgyát tablettakiszerelések, közelebbrõl vízoldékony drog vagy prodrog, például pramipexoldihidroklorid szájon át történõ beadására szánt retard tablettakészítmény képezi. A találmány mûszaki háttere Számos aktív gyógyászati hatóanyagot, pl. drogokat és prodrogokat szerelnek ki szájon át történõ beadásra alkalmas, az említett ágensek adott idõtartam alatti, nyújtott (más néven lassú vagy tartós, retard) kibocsátását és így a napi egyszeri adagolást lehetõvé tevõ formában. Az ilyen dózisalakok kiszerelésének jól ismert rendszere az ágenst diszpergálva tartalmazó hidrofil polimert foglal magában, az ágens a gyomorbélcsatornában a mátrix feloldódása vagy lekopása eredményeként meghatározott idõ alatt szabadul fel. Az ilyen mátrix rendszert tartalmazó retard dózisformák egyszerûen elõállíthatók a jelen leírásban mátrix tablettának nevezett préselt tabletta alakban. A viszonylag magas, pl. kb. mg/ml vagy nagyobb vízoldékonysággal rendelkezõ drogok és prodrogok kihívást jelentenek a retard hatású dózisformát elõállítani kívánó szakember számára: minél jobb az oldhatóság, annál nehezebb ez a feladat. Ezeket a nehézségeket jól példázza a pramipexol-dihidroklorid, amelynek vízoldékonysága kb. 0 mg/ml. A pramipexol (I) a Parkinson-kór gyógykezelésére alkalmazott dopamin D2 receptor agonista. A pramipexol-dihidroklorid sója tabletta formájában (Pharmacia & Upjohn) kereskedelmi forgalomban kapható az Egyesült Államokban. Ezek szájon át történõ beadásra szánt, 0,12 mg, 0,2 mg, 0, mg, 1,0 mg és 1, mg hatóanyagot tartalmazó, azonnali kibocsátású tabletták, napi háromszor egy tabletta alkalmazásával 0,37 és 4, mg közötti adag érhetõ el [ld. Physicians Desk Reference 7. kiadás (03), ]. A leírásban említett dózisok ellenkezõ értelmû jelzés hiányában pramipexol-dihidroklorid monohidrátra vonatkoznak; 1,0 mg pramipexol-dihidroklorid monohidrát kb. 0,7 mg pramipexol bázissal egyenértékû. (I) Az azonnali kibocsátású pramipexol-dihidroklorid tabletták napi háromszori adagolását jól tolerálják a páciensek, de sokat javulhatna a páciensek együttmûködési készsége, ha lehetõség lenne a készítmény napi egyszeri adagolására. Ebben az összefüggésben meg kell jegyeznünk, hogy a drog elsõdleges indikációja a Parkinson-kór az életkor elõrehaladásával egyre gyakoribbá válik, és gyakran együtt jár az emlékezet gyengülésével. A naponta egyszeri beadás különösen az idõs páciensek együttmûködési készségének javítása terén lenne hasznos. Kimutattuk, hogy a pramipexol-dihidroklorid hidrofil mátrix tablettában történõ kiszerelése nem biztosít a napi egyszeri adagoláshoz szükséges, retard kibocsátásra jellemzõ tulajdonságokat. A kibocsátási jellemzõk tovább módosíthatók a tabletták nyújtott kibocsátást lehetõvé tevõ bevonattal való ellátásával. Az ilyen bevonat jellemzõen hidrofób polimert és hidrofil pórusképzõ anyagot tartalmaz. A mátrix tabletta bevonattal történõ ellátása újabb problémákat vet fel. A bevonási lépéssel kapcsolatos további kezelés a tabletta törésének és/vagy kopásának elkerülése érdekében megfelelõ tabletta keménységet igényel, különösen nagy sebességû gyártási környezetben. Bebizonyosodott, hogy nehéz olyan tablettát elõállítani, amely a nyújtott kibocsátási és kezelési tulajdonságok megfelelõ kombinációjával rendelkezik, ha hatóanyaga a pramipexol-dihidrokloridhoz hasonlóan viszonylag magas oldhatóságú. A számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi irat hidroxi-propil-metil-cellulóz (HPMC) és keményítõ mátrixban (R)-,6-dihidro--(metil-amino)- 4H-imidazo[4,¹ij]quinolin-2(1H)-on(Z)-2-buténdioátot (1:1) (szumanirol maleátot) tartalmazó retard tablettát tett közzé. A közzététel szerint a tabletta Parkinson-kór kezelésére alkalmas. A tablettában keményítõként elõzselatinizált keményítõ is igénybe vehetõ. Az számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom víz hatására duzzadó összetevõvel, pl. HPMC-vel vagy polietilén-oxiddal kevert drogot tartalmazó ozmotikus magot, valamint vízálló polimert és pórusképzõ anyagként mûködõ kis mennyiségû vízoldékony vegyületet tartalmazó bevonatot magában foglaló szabályozott kibocsátású tablettát tett közzé. A vízoldékony vegyület kioldódása következtében a bevonaton létrejövõ pórusoknak köszönhetõen a víz hatására duzzadó ágens megnöveli a magot, így a gyomorbél rendszeri nedvekkel érintkezõ, drogban gazdag felület jön létre. Az számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratban kettõs szabályozású retard kiszerelést tett közzé, amelynek magjában drog és alacsony olvadáspontú vivõanyag, valamint a mag fölött ph¹független nem vízoldékony polimert és vízoldékony filmképzõ polimert tartalmazó bevonat található. Az EP számú európai szabadalmi bejelentés nagy keménységû, vizes közegben azonban gyorsan szétesõ tabletták elõállítására alkalmas keményítõt tett közzé. Az elkészült tabletták szakítószilárdságát a keménységükbõl számították ki. A fentiekben idézett szabadalmak és közzétételi iratok a kitanítás részét képezik. A találmány tárgyát pramipexol vízoldékony sóját tartalmazó, napi egyszeri, szájon át történõ beadásra alkalmas, elretard tabletta képezi. A találmány tárgyát képezi továbbá a nagy sebességû tablettázási mûveletnek, különösen a bevonóréteg felvitelekor fellépõ ko- 2
3 pásnak való ellenállás szempontjából megfelelõ keménységgel rendelkezõ készítmény. A találmány tárgyát képezi továbbá pramipexol vízoldékony sóját tartalmazó, napi egyszeri beadással egész napos terápiás hatást biztosító, ugyanakkor káros mellékhatásokat nem lényegesen gyakrabban elõidézõ gyógyászati tabletta. A találmány szerinti megoldás összefoglalása A találmány tárgyát szájon át történõ beadásra alkalmas tabletta formájú, hidrofil polimerbõl és keményítõbõl álló mátrixban diszpergált vízoldékony pramipexolsót tartalmazó retard gyógyászati készítmény képezi, amely tabletta szakítószilárdsága reprezentatív szilárd pontján mérve legalább 0, kn cm 2. A készítmény elõnyösen olyan nyújtott kibocsátási jellemzõkkel rendelkezik, amelyek egy rászoruló páciens naponta legfeljebb egyszer szájon át történt kezelése esetén megfelelõ terápiás hatékonyságot biztosítanak. A találmány tárgyát képezi továbbá dopamin D2 receptor agonista kezelést indikáló állapottal vagy rendellenességgel terhelt páciens kezelésére szolgáló eljárás, amelyben a páciensnek szájon át hidrofil polimerbõl és keményítõbõl álló mátrixban diszpergált vízoldékony pramipexolsót tartalmazó retard tabletta formájú gyógyászati készítményt adagolunk, amely tabletta szakítószilárdsága reprezentatív szilárd pontján mérve legalább 0, kn cm 2. A vízoldékony kifejezés alatt legalább kb. mg/ml¹es oldhatóságot értünk. Ellenkezõ értelmû jelzés hiányában oldhatóság alatt vízben, 2 C¹on, bármely élettani szempontból elfogadható ph¹értéken, például kb. ph=4 és kb. ph=8 közötti ph¹értéken mért oldhatóságot értünk. Só esetében a vízben mutatott oldhatóság a sóra és nem a pramipexol szabad bázis alakjára vonatkozik. A szilárd frakció a keményítõ préselvény abszolút és látszólagos sûrûségének hányadosa. Préselvény alatt például tablettaprésen elõállított, kompresszált tablettát értünk, amely csak abból a keményítõbõl áll, amelynek a szakítószilárdságát meg kívánjuk határozni. A tablettát reprezentáló szilárd frakció a találmány szerint elõállított tabletták szilárd frakciójával mutatott hasonlósága alapján kiválasztott szilárd frakció. Jellemzõen kb. 0,7 és kb. 0,8 közötti, például 0,8 kncm 2 szakítószilárdsága szilárd frakció kiválasztására kerül sor. A szájon át történõ beadásra alkalmas kifejezés a szájon át történõ, peroralis és intraorális (pl. szublingvális vagy bukkális) alkalmazásra való alkalmasságot jelenti, de a találmány szerinti tabletták elsõdlegesen perorális beadásra, pl. jellemzõen egészben vagy összetörve, víz vagy egyéb iható folyadék segítségével történõ lenyelésre adaptáltak. Páciens alatt bármely fajhoz tartozó állatot, elõnyösen emlõst, legelõnyösebben embert értünk. Egy páciens állapotai és rendellenességei, amelyek esetében egy adott ágens alkalmazása indikált nem korlátozódnak azokra az állapotokra és rendellenességekre, amelyek esetében a szabályozó hatóság az ágens alkalmazását kifejezetten jóváhagyta, hanem magukban foglalnak olyan állapotokat és rendellenességeket is, amelyek az orvos tudása vagy véleménye szerint az ágenssel kezelhetõk. A kezelés alatt megelõzõ kezelést értünk, hacsak a szövegkörnyezet másra nem utal. Az ábrák rövid leírása Az 1. ábra az elõzselatinizált keményítõ tételek találmány szerinti vizsgálati eljárással 4 másodperces duzzadási idõnél megállapított szakítószilárdságának (1. példa) és a triaxiális szakítószilárdságnak az összefüggését ábrázoló grafikon. A 2. ábra az elõzselatinizált keményítõ tételek találmány szerinti vizsgálati eljárással 90 másodperces duzzadási idõnél megállapított szakítószilárdságának (1. példa) és a triaxiális szakítószilárdságnak az összefüggését ábrázoló grafikon. A 3. ábra az elõzselatinizált keményítõ tételek szakítószilárdsága és az ezeket a tételeket tartalmazó tabletták maximális keménysége közötti korrelációt ábrázoló grafikon. A 4. ábra három különbözõ 0,37 mg¹os kiszerelésû retard pramipexol-dihidroklorid monohidrát tabletta in vitro oldódási profilját bemutató grafikon (részletesebben lásd a. példát). Az. ábra emberi PK. vizsgálat eredménye, amely nyolc órás idõközökkel beadott három, 0,12 mg azonnali kibocsátású tablettával vagy három különbözõ, 0,37 mg¹os hatóanyag-tartalmú retard tabletta egyszeri adagjával bevitt 0,37 mg pramipexol-dihidroklorid szájon át történt beadását követõen a plazma átlagos pramipexol-koncentrációjának idõbeli változását mutatja be (részletesebben lásd a. példát). A 6. ábra az. példában ismertetett 0,37 mg¹os pramipexol-dihidroklorid tabletták in vitro/in vivo korrelációját mutatja be. A 7. ábra a 6. példában ismertetett 0,37 mg¹os pramipexol-dihidroklorid tabletták in vitro/in vivo korrelációját mutatja be. A 7. ábra a 9. példában ismertetett 0,37 mg¹os pramipexol-dihidroklorid tabletták in vitro/in vivo korrelációját mutatja be. A találmány szerinti megoldás részletes ismertetése A találmány egy megvalósítási módjában a találmány tárgyát szájon át történõ beadásra szánt tabletta formájú, vízoldékony pramipexolsót tartalmazó gyógyászati készítmény képezi. A találmány szerinti megoldásban elõnyös sók oldhatósága nem kisebb, mint kb. 0 mg/ml, elõnyösebben nem kisebb, mint kb. 0 mg/ml. 3
4 A leírásból nyilvánvalóvá válik, hogy a pramipexol vagy annak sója kifejezés magában foglalja ezek racemátjait, enantiomereit, polimorfjait, hidrátjait és szolvátjait is. A pramipexolt (I) elõnyösen annak S¹enantiomer [(S)-2-amino-4,,6,7-tetrahidro-6-(propylamino)-benzotiazol] alakjában alkalmazzuk. A pramipexol elõnyösnek tekintett sója a dihidrokloridsó, a legelõnyösebb pedig annak monohidrát formája. A találmány szerinti pramipexolkészítmények különösen elõnyösen alkalmazhatók napi legfeljebb egyszeri beadás esetén. Az ilyen készítmények bármely olyan központi idegrendszeri állapot vagy rendellenesség kezelésére alkalmasak, amelyek esetében a pramipexol terápiás felhasználással bír, ilyenek mindenekelõtt a Parkinson-kór és az azzal kapcsolatos komplikációk. A találmány szerinti megoldásban alkalmazott pramipexol és sói közismert eljárásokkal állíthatók elõ, ideértve a pramipexollal kapcsolatos szabadalmi és egyéb szakirodalmi forrásokban közzétett eljárásokat. A találmány szerinti készítményben található pramipexolsó mennyisége elegendõ ahhoz, hogy egy vagy kisszámú, például egy négy egyszerre beadandó tablettával napi adagot biztosítson. Elõnyösen a teljes napi adag beadása egyetlen tablettával történik. A pramipexolsó általában elfogadható mennyisége pramipexol-dihidroklorid monohidrát ekvivalensben kifejezve tablettánként kb. 0,1 mg és kb. mg közötti, vagy a készítmény tömegéhez viszonyítva kb. 0,0% és % közötti. A tabletta hatóanyag-tartalma elõnyösen kb. 0,2 mg és kb. 6 mg közötti, elõnyösebben kb. 0,3 mg és kb. mg közötti. A találmány szerinti tabletták specifikusan 0,37 mg, 0, mg, 0,7 mg, 1,0 mg, 1, mg, 3,0 mg vagy 4, mg pramipexol-dihidroklorid monohidrátot tartalmaznak. A találmány tárgyát hidrofil polimerbõl és keményítõbõl álló mátrixban diszpergált, a fentiekben megadott pramipexolsót tartalmazó készítmény képezi, amely tabletta szakítószilárdsága reprezentatív szilárd pontján mérve legalább 0, kn cm 2, például 0,7 és 0,8 közötti, jellemzõen 0,8. A találmány szerinti megoldásban alkalmazható hidrofil polimerek gyógyászati szempontból elfogadható polimer anyagok, melyek elegendõ számban és megfelelõ elhelyezkedésben tartalmaznak hidrofil szubsztituenseket, így pl. hidroxi- és karboxicsoportokat, amelyek a polimer egészének hidrofil tulajdonságokat kölcsönöznek. A fenti célra megfelelõ hidrofil polimerek többek között a metil-cellulóz, a HPMC (hipromellóz), a karmellóz (karboxi-metil-cellulóz) nátrium és a karbomer (poliakrilsav). Adott esetben egynél több ilyen polimer is felhasználható. A fentiek szempontjából elõnyös hidrofil polimer a HPMC. Többféle típusú és minõségû HPMC beszerzésére van lehetõség. A találmány egy megvalósítási módjában HPMC 28¹at alkalmaznak, amely elõnyösen megfelel egy standard gyógyszerkönyvben, pl. az USP 24¹ben meghatározott jellemzõknek. A HPMC tömeg% metoxi- és 4 12 tömeg% hidroxipropoxi-szubsztituenst tartalmaz. A találmány szerinti megoldásban történõ felhasználásra különösen alkalmas HPMC¹k névleges viszkozitása kb. 0 és kb. 000 mpa s között van; példaként egy megfelelõ HPMC 28 névleges viszkozitása kb. 00, mért viszkozitása pedig kb. 00 és kb. 0 mpa s közötti. Ilyen HPMC pl. Methocef K4MP néven beszerezhetõ a Dow Chemical Co.¹tõl, vele alapvetõen egyenértékû termékek pedig elérhetõk más gyártóknál. A készítményben található hidrofil polimer mennyisége a kiválasztott polimertõl, az aktív gyógyászati hatóanyagtól és a kívánt nyújtott kibocsátási profiltól függ. A hidrofil polimer mennyisége a készítmény tömegébõl ugyanakkor jellemzõen kb. tömeg% és kb. 70 tömeg%, elõnyösen kb. tömeg% és kb. tömeg%, még elõnyösebben kb. 3 tömeg% és kb. 0 tömeg% között van. A HPMC 28 példája esetében a hidrofil polimer a készítmény tömegének kb. tömeg% és kb. tömeg% közötti, elõnyösen kb. 3 tömeg% és kb. 0 tömeg% közötti, például kb. tömeg%-nyi mennyiségét teszi ki. Egyéb lehetõségek kizárása nélkül úgy hisszük, hogy a hidrofil polimer szerepe az, hogy pl. a polimer gyomor-bélcsatornában mutatott fokozatos oldódásával vagy kopásával biztosítsa a pramipexol hosszú vagy nyújtott hatású kibocsátását. A találmány szerinti megoldás szempontjából elõnyös keményítõ bármely megfelelõ növényi eredetû keményítõ, így pl. kukorica¹, búza¹, rizs¹, tápióka¹, burgonya- stb. keményítõ lehet. Az elõnyösnek tekintett keményítõk viszonylag magas amilóz/amilopektin aránnyal rendelkeznek, így például legalább kb. %, elõnyösebben legalább kb. 2% amilózt tartalmaznak. Különösen elõnyösnek tekinthetõ az elõzselatinizált keményítõ, amely a folyóképesség növelése és a közvetlen préselhetõség elérése érdekében módosított keményítõfajtát jelent. Részlegesen vagy teljesen elõzselatinizált keményítõ egyaránt igénybe vehetõ erre a célra. Egyéb lehetõségek kizárása nélkül úgy hisszük, hogy a találmány szerinti készítményben a keményítõ elsõdlegesen kötõanyag funkciót tölt be. A jelen leírásban definiált szakítószilárdsági kritériumnak megfelelõ keményítõ szuper kötõanyag -nak is nevezhetõ. A készítményben jellemzõen nagyobb mennyiségben van jelen keményítõ, mint amennyi kötõanyagként a tabletta kiszerelésekben hagyományosan elõfordul. A fenti célra megfelelõ mennyiség a kb. 2 tömeg% és kb. 7 tömeg% közötti tartományban található. A keményítõ elõnyösen a készítmény tömegének kb. %¹a és kb. 70%¹a közötti, még elõnyösebben kb. 4%¹a és kb. 6%¹a közötti mennyiségben, például annak 0%-ában van jelen. Egy keményítõminta szakítószilárdsága bármely arra alkalmas teszttel megállapítható. Jellemzõ teszt folyamatokat ismertet Hiestand és Smith (1984), Powder Technology 38, ; és Hiestand és Smith (1991) International Journal of Pharmaceutics 67, ; ezek a cikkek a kitanítás részét képezik. Egy alkalmas szakítószilárdság-teszt (a továbbiakban háromtengelyû szakítószilárdság-teszt ) elvégzé- 4
5 séhez a keményítõmintából préselvény-sorozatot készítünk, majd a préselvények szakítószilárdságát számítógépes többfunkciós tablettavizsgáló berendezés ( computerised multifunction tablet tester, MTT) segítségével állapítjuk meg. A préselvényeket különbözõ mértékû nyomóerõ alkalmazásával állítjuk elõ annak érdekében, hogy eltérõ mennyiségû szilárd frakciót tartalmazó préselvényeket nyerjünk. Mivel egy retard tabletta kiszerelés jellemzõen kb. 0,8¹as szilárd frakcióval rendelkezik, célszerû ezt megközelítõ szilárd frakcióval bíró préselvényeket elõállítani. A keményítõminta abszolút sûrûségét hélium-levegõ fajsúlymérõ segítségével lehet meghatározni. A préselvények elõállítására számítógépvezérelt háromtengelyû tablettaprést alkalmazunk. Elõször lenullázzuk a tablettaprés nyomófeje és matricája nyomásmérõ celláinak feszültségkimenetét. A nyomófejet és a matricát magnézium-sztearát-porral síkosítjuk, majd az összeszerelt matricát a présbe helyezzük. A számítógépen kiválasztjuk a kompressziós és dekompressziós paramétereket. Az összenyomni kívánt mennyiségû keményítõt kimérjük, majd a matrica üregébe töltjük. Az így nyert porréteget spatulával vízszintezzük. A nyomófejet a matricába illesztjük, majd elindítjuk a számítógép-vezérelt kompressziós/dekompressziós ciklust. A kompressziós fázis végét közvetlenül megelõzõen feljegyezzük a préselvény LVDT (lineáris variábilis differenciáló transzformer, linear variable differential transformer ) segítségével meghatározott vastagságát. A kompressziós fázis végén a végsõ kompressziós erõt a nyomófej nyomásmérõ cellájában mért feszültség alapján lejegyezzük. A dekompressziós fázis végén a nyomófej és a matrica dugattyúkat visszahúzzuk. A préselvényt eltávolítjuk a matricából és rendellenességek, például repedések vagy letapadás jelenléte szempontjából megvizsgáljuk. A repedés gyakoriságát a dekompressziós intervallum növelésével lehet csökkenteni. Ha a préselvény hibamentes, a látszólagos sûrûség megállapítása érdekében megmérjük hosszát, szélességét, vastagságát és tömegét. A szilárd frakciót úgy kapjuk, hogy az abszolút sûrûség értékét elosztjuk a látszólagos sûrûségével. Az MTT szakítószilárdság megállapításra történõ elõkészítése során megfelelõ számítógépes programot futtatunk. A nyomólapot az MTT nyomásmérõ cellájához csavarozzuk, majd a szakítószilárdság-mérõ részegységet a nyomólappal ellentétesen az MTT¹be csúsztatjuk. A nyomásmérõ cella jelét a számítógéppel monitorozzuk, majd a jelátalakítón mért nullaponthibát úgy módosítjuk, hogy pozitív, a nullához a lehetõ legközelebb esõ alapfeszültséget kapjunk. Olyan elõre irányuló sebességet választunk, ami megközelítõleg másodperces idõkonstanst generál (a választott sebesség általában 0,8 és 1,2 mm s 1 közötti). A vizsgálandó préselvényt a szakítószilárdság-mérõ részegység tartójába helyezzük. A számítógép segítségével beindítjuk a motort, a nyomólapot a préselvény felé közelítjük, amíg az a préselvény felületét el nem éri, majd a nyomólapot a préselvénytõl néhány milliméterre megállítjuk. A préselvényre gyakorolt erõ megállapításához bekapcsoljuk az oszcilloszkópot, majd újraindítjuk a motort. A nyomólapot a préselvényre toljuk, amíg repedésre utaló hangot nem hallunk, vagy repedést nem látunk, ekkor a motort azonnal ellenkezõ irányra kapcsoljuk. Az oszcilloszkópos nyom alapján megállapítjuk az erõhatás csúcsértékét. A szakítószilárdságot az erõhatás csúcsértékébõl, megfelelõ számítógépes program segítségével határozzuk meg. A körülbelül 0,8¹as szilárd frakcióval rendelkezõ préselvények sorozatvizsgálatával kapott adatokat ábrázoljuk és megbecsüljük a 0,8¹as szilárd frakcióval összefüggõ szakítószilárdságot. Amennyiben a 0,8¹as szilárd frakciónál a szakítószilárdság kb. 0, kn cm 2 vagy nagyobb, a keményítõmintát a találmány szerinti készítmény elõállításában történõ felhasználásra alkalmasnak tekintjük. Meglepetésünkre kiderült, hogy egy sokkal egyszerûbb, ipari körülmények közötti megvalósításra alkalmasabb teszt is igénybe vehetõ egy keményítõminta szakítószilárdságának becslésére, közelebbrõl annak megállapítására, hogy a keményítõminta egy kívánt retard tablettára reprezentatív szilárd frakciójának szakítószilárdsága eléri¹e legalább a 0, kn cm 2 -értéket. Az említett teszt során a keményítõmintából standard automatizált tablettaprésen különbözõ nyomóerõkkel préselvényeket készítünk. Például megfelelõ (0 mg¹os préselvény esetében pl. /32 inch vagy kb. 0,7 cm) átmérõjû, sík felszínû szerszámokkal felszerelt Carver présen (pl. Model 3888, 1DT0 000), kb. 4 kn és kb. 13,34 kn közötti nyomóerõvel (kb. 900 és kb. lbf) és legalább kb. 4 másodperces nyomási idõvel kielégítõ eredményeket lehet elérni. Ilyen préselvényeket elõ lehet állítani például 00, 00, 00 és 00 lbf (4,4, 6,67, 8,90 és 13,34 kn) nyomóerõ mellett. Elõnyösen legalább kb. másodperces nyomási idõt, elõnyösebben legalább kb. másodperces nyomási idõt, még elõnyösebben legalább kb. másodperces nyomási idõt alkalmazunk. Például 90 másodperces nyomási idõvel kielégítõ eredményeket lehetett elérni. A látszólagos sûrûség és így a szilárd frakció kiszámításához mindegyik préselvény tömegét, átmérõjét és vastagságát pontosan lemérjük (alternatív módon feltételezhetjük, hogy az átmérõ megegyezik a szerszáméval), az abszolút sûrûséget a fentiek szerint, pl. hélium-levegõ piknometriával állapítjuk meg. A fentiek szerint elõállított préselvények keménysége tetszõleges, erre a célra alkalmas tablettakeménység-teszttel, például Key HT 00 keménységvizsgáló berendezéssel állapítható meg. A keménység a préselvény szétzúzásához szükséges erõ mértéke, jellemzõen kilopond (kp) vagy Strong Cobb-egységben (SCU) adják meg. A kb.,2 kp vagy 14,4 SCU keménység 0,1 kn erõnek felel meg. A jelen leírás céljából feltételezzük, hogy a préselvény szétzúzásához szükséges erõ megegyezik a szakítószilárdsággal. Ennek megfelelõen a szakítószilárd-
6 ság ( T, kn cm 2 ) kiszámítható a következõ egyenletbõl: T =2F/ DH Ahol az F a szétzúzáshoz szükséges erõt jelöli (kn), a D a préselvény átmérõje (cm), a H pedig a préselvény vastagsága (cm). Például egy 0,7 cm átmérõjû és 0,4 cm vastagságú, SCU (0,139 kn erõ egyenértékû) keménységû préselvény számított szakítószilárdsága 0,316 kn cm 2. Ezt követõen megállapítjuk a keményítõminta esetében a szakítószilárdság és a szilárd frakció kapcsolatát. Ezt például a szakítószilárdság és a szilárd frakció adatok grafikonon történõ ábrázolásával (a szilárd frakció a préselvény elõállításához használt nyomóerõvel arányosan növekszik), vagy regressziós elemzéssel végezhetjük el. Ebbõl az összefüggésbõl a szilárd frakció standardizált értékénél megbecsülhetjük a szakítószilárdságot. A kiválasztott standardizált érték a kívánt retard tabletta szilárd frakciójára nézve reprezentatív, pl. 0,8. Ha a préselvény anyaga elõzselatinizált keményítõ, kimutattuk, hogy az elõbbiekben leírt egyszerû teszttel megállapított szakítószilárdság meglepõen közel áll a korábban szintén bemutatott háromtengelyû szakítószilárdság teszt eljárással kapott valós szakítószilárdság értékhez, utóbbi módszer pedig alapvetõen hasonlít a szakember számára ismert eljárásokhoz, pl. a Hiestand és Smith (1984) által közzétett módszerhez (i. m.). Kimutattuk továbbá azt is, hogy a találmány szerinti vizsgálati eljárásban a hosszabb nyomási idõ (pl. 90 másodperc) jobb korrelációt ad a háromtengelyû szakítószilárdsággal, mint a nagyon rövid (pl. 4 másodperces) nyomási idõ (lásd az 1. példát és az 1. és 2. ábrát.). A találmány szerinti megoldás szempontjából különösen elõnyös keményítõ szakítószilárdsága legalább kb. 0,17 kn cm 2, még elõnyösebben legalább kb. 0,2 kn cm 2 a kívánt retard tabletta reprezentatív szilárd frakciójánál mérve. Még a találmány szerinti készítményben történõ alkalmazás szempontjából elõnyösnek tekintett keményítõ típus, a kereskedelmi forgalomban beszerezhetõ elõzselatinizált keményítõ esetében is jelentõs változatosság figyelhetõ meg a szakítószilárdság tekintetében. A fentiekben említett eljárásokkal történõ vizsgálat nélkül nem állapítható meg, hogy egy adott elõzselatinizált keményítõ nem felel meg az itt közzétett, szakítószilárdságra vonatkozó kritériumoknak. Az ilyen elõzselatinizált keményítõk az alábbiakban részletezett okokból általában nem alkalmasak vízoldékony drog vagy prodrog retard mátrix tabletta kiszerelésének ipari méretû elõállítására. A vízoldékony drog vagy prodrog számára mátrixként szolgáló keményítõt és hidrofil polimert tartalmazó bevonat nélküli tablettának vagy bevonás elõtt álló tablettamagnak bizonyos minimális keménységgel kell rendelkeznie annak érdekében, hogy képes legyen ellenállni a nagy sebességû tablettagyártási mûveletek (beleértve a folyamat összes lépését, a tabletták tárolóedénybe töltését is) alatt fellépõ mechanikai stresszhatások által okozott törésnek és/vagy kopásnak. A minimálisan elfogadható keménység számos tényezõ függvénye, ilyenek pl. a mechanikai stresszhatások súlyossága, de jellemzõen legalább kb. SCU, elõnyösen legalább kb. 22 SCU, még elõnyösebben pedig legalább kb. 24 SCU (kb. 17 kp). A keménység a tablettaprés által kifejtett nyomóerõ fokozásával növelhetõ, de csak egy bizonyos szintig. A találmány szerinti tabletták tekintetében legalábbis egy adott nyomóerõ felett annak további növelése nem, vagy csak kismértékben fokozza a tabletta keménységét. Más szavakkal, egy adott keményítõ/hidrofil polimer/hatóanyag készítmény esetében maximált a kompresszálással elérhetõ keménység. A találmány szerinti megoldás céljára alkalmatlan a nagy sebességû tablettagyártási mûvelet közben fellépõ mechanikai stresszhatásoknak való ellenálláshoz elégtelen maximális keménységet biztosító keményítõ. Amint a 3. ábrán látható, bizonyos elõzselatinizált keményítõkrõl kimutattuk, hogy SCU vagy kisebb maximális keménységet biztosítanak; ezeket alacsony (0,1 kn cm 2 vagy kisebb, a találmány szerinti vizsgálóeljárásban, 90 másodperces nyomási idõ mellett) szakítószilárdságul keményítõként azonosítottuk. Alacsony szakítószilárdsága keményítõ alkalmazásával a legalább SCU maximális keménység csak extrém nagy nyomóerõvel lenne elérhetõ. Az ilyen erõ csökkenti a tablettagyártási mûvelet sebességét, hatékonyságát és növeli annak költségét, így alkalmazása nemkívánatos. Ha a tablettákat a kompressziót követõen további feldolgozási lépésnek tesszük ki, különösen, ha ez egy bevonási lépés, a tablettákat érõ mechanikai stressz hatása jelentõsen nõ. A találmány egy elõnyös megvalósítási módjába ezért a találmány szerinti retard hatású tabletta bevonatot is tartalmaz. A jelen leírásban bemutatott nagy vízoldékonyságú pramipexolsók esetében a hidrofil polimer mátrix lehet, hogy nem biztosít napi egyszeri adagolást lehetõvé tevõ, megfelelõ hosszúságú nyújtott kibocsátást. Feltételezhetõ, hogy vizes közeggel, pl. gyomor-bélnedvvel érintkezve ezek a sók könnyen kilúgozódnak a hidrofil mátrixból. Ebbõl eredõen kívánatos a drogkibocsátás további lassítása a tabletta kibocsátást szabályozó bevonattal történõ ellátásával. Az ilyen bevonat jellemzõen hidrofób vagy vízben oldhatatlan polimer komponenst, pl. etil-cellulózt és hidrofil vagy vízoldékony pórusképzõ komponenst, pl. HPMC¹t tartalmaz. A tablettára reprezentatív (pl. kb. 0,7 és kb. 0,8 közötti) szilárd frakcióban legalább kb. 0, kn cm 2, elõnyösen legalább kb. 0,17 kn cm 2, még elõnyösebben legalább kb. 0,2 kn cm 2 szakítószilárdságú keményítõt alkalmazva a készítmény különösen alkalmasnak mutatkozott a tabletta kibocsátást szabályozó réteggel történõ bevonását tartalmazó lépést magában foglaló, nagy sebességû tablettagyártási mûveletben való felhasználásra. A kibocsátást szabályozó burkolórétegben az etilcellulóz és a HPMC helyett alternatív komponensként egyéb cellulózpolimerek (pl. metil-cellulóz, hidroxi-pro- 6
7 pil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz, karboxi-metil-cellulóznátrium, cellulóz-észterek, pl. cellulóz-acetát stb.), polivinil-acetát, poli(vinil-pirrolidon), akrilsav és metakrilsav polimerei és kopolimerei, valamint ezek észterei, polietilénglikol, karragén és egyéb gumik stb. alkalmazhatók. A kibocsátást szabályozó réteg mennyisége jelenléte esetén jellemzõen a tabletta teljes tömegéhez viszonyítva kb. 1 tömeg% és kb. tömeg% közötti, elõnyösen kb. 2, tömeg% és kb. tömeg% közötti. Az elõnyösen etil-cellulózt tartalmazó hidrofób vagy vízben oldhatatlan komponens jellemzõen a tabletta teljes tömegéhez viszonyítva kb. 1 tömeg% és kb. tömeg% közötti, elõnyösen kb. 2 tömeg% és kb. 7 tömeg% közötti mennyiségben van jelen. Az elõnyösen HPMC¹t tartalmazó pórusképzõ komponens jellemzõen a vízben oldhatatlan vagy hidrofób komponens tömegéhez viszonyítva kb. tömeg% és kb. 0 tömeg% közötti, elõnyösen kb. tömeg% és kb. tömeg% közötti mennyiségben van jelen. A bevonat, jelenléte esetén, adott esetben további, gyógyászati célból elfogadható vivõanyagokat, pl. lágyítószereket, festékeket stb. is tartalmazhat. Például a tabletta mag (a bevonat nélküli tabletta) tömegének kb. 2, tömeg% és kb. tömeg% közötti mennyiségében jelen lévõ kibocsátást szabályozó réteg etil-cellulóz-alapú anyagot (pl. Surelease, Colorcon) és HPMC-alapú pórusképzõ anyagot (pl. Opadry, Colorcon) tartalmaz kb. 3:1 4:1 tömegarányban. A kibocsátást szabályozó réteget vagy bevonatot a pramipexol kibocsátás ütemének optimális szabályozása érdekében úgy kell kialakítani, hogy az a lehetõ legegyenletesebb vastagságú legyen. Alternatív módon, vagy mindezek mellett, a találmány szerinti retard tabletta nem funkcionális bevonatot is tartalmaz. A nem funkcionális bevonat polimer komponenst, pl. HPMC¹t, és adott esetben egyéb összetevõket, pl. egy vagy több lágyítószert, színezõanyagot stb. tartalmazhat. Jelen összefüggésben a nem funkcionális megjelölés arra utal, hogy bevonat a tabletta kibocsátási jellemzõire nincs lényeges hatással, nem jelenti azt, hogy nem bír hasznos tulajdonsággal. Például az ilyen bevonat megkülönböztetõ megjelenést kölcsönözhet a tablettának, védelmet nyújthat a csomagolás és szállítás közben fellépõ kopás ellen, megkönnyítheti a tabletta lenyelését és/vagy egyéb elõnyökkel járhat. A nem funkcionális bevonatot a tabletta egészének bevonására elegendõ mennyiségben kell felvinni. Jellemzõen a tabletta teljes tömegének kb. 1 tömeg% és kb. tömeg% közötti mennyiségét, még jellemzõbben kb. 2, tömeg% és kb. tömeg% közötti mennyiségét kitevõ bevonat felel meg erre a célra. A találmány szerinti bevonat nélküli tabletták és a bevonatolt tabletták magjai a fentiekben leírt keményítõ és hidrofil polimer komponensek mellett adott esetben egy vagy több, gyógyászati szempontból elfogadható vivõanyagot is tartalmazhatnak. Ilyen vivõanyagok többek között a glidánsok és a síkosítószerek. Szakember számára ismert egyéb hagyományos vivõanyagok is igénybe vehetõk A glidáns a tablettagyártást megelõzõen és annak során a por folyási tulajdonságainak javítása és a csomósodás megelõzése érdekében alkalmazható. Megfelelõ glidánsok többek között a kolloidális szilícium-dioxid, a magnézium-triszilikát, a porított cellulóz, a keményítõ, a talkum, a hárombázisos kalcium-foszfát stb. A találmány egy megvalósítási módjában a glidáns a tabletta tömegének kb. legfeljebb 2% tömeg%¹át, elõnyösen kb. 0,2 tömeg% és kb. 0,6 tömeg% közötti mennyiségét kitevõ kolloidális szilícium-dioxid. Síkosítószer vehetõ igénybe a tablettának a készítésére használt berendezésrõl való leválásának elõsegítésére, például a felsõ nyomófej felszínéhez történõ tapadás (felragadás, picking ), vagy az alsó nyomófej felszínéhez történõ tapadás (beragadás, sticking ) meggátlására. Erre a célra megfelelõ síkosítószerek többek között a magnézium-sztearát, a kalcium-sztearát, a kanolaolaj, a gliceril-palmitosztearát, a hidrogénezett növényi olaj, a magnézium-oxid, az ásványolaj, a poloxamer, a polietilénglikol, a poli(vinil-alkohol), a nátrium-benzoát, a nátrium-lauril-szulfát, a nátrium-sztearil-fumarát, a sztearinsav, a talkum, a hidrogénezett növényi olaj, a cinksztearát stb. A találmány egy megvalósítási módjában a síkosítószer a tabletta tömegének kb. 0,1 tömeg% és kb. 1, tömeg% közötti mennyiségét, elõnyösen kb. 0,3 tömeg% és kb. 1 tömeg% közötti mennyiségét kitevõ magnézium-sztearát. A tabletták bármely megfelelõ mérettel és alakkal rendelkezhetnek, így lehetnek például kerek, ovális, sokszögletû vagy párna alakúak, és adott esetben nem funkcionális felületi jelzéseket is tartalmazhatnak. Különösen a bevonattal rendelkezõ tablettákat elõnyösen egyben történõ lenyelésre tervezik, így nem rendelkeznek törést elõsegítõ barázdával. A találmány szerinti tabletták lényeges, pl. a dózisra és a beadásra, az ellenjavallatokra, az elõvigyázatossági intézkedésekre, a drog kölcsönhatásokra és a nemkívánatos hatásokra vonatkozó információt tartalmazó használati utasítást is magában foglaló tárolóedénybe csomagolhatók. A találmány tárgyát képezi továbbá dopamin D 2 receptor agonista kezelést indikáló állapottal vagy rendellenességgel terhelt páciens kezelésére szolgáló eljárás, amelyben a páciensnek szájon át hidrofil polimerbõl és keményítõbõl álló mátrixban diszpergált vízoldékony pramipexolsót tartalmazó retard tabletta formájú gyógyászati készítményt adagolunk, amely tabletta szakítószilárdsága reprezentatív szilárd pontján mérve legalább kb. 0, kn cm 2. Elõnyösen a készítmény beadására legfeljebb napi egy alkalommal kerül sor. A találmány egy megvalósítási módjában az állapot vagy rendellenesség Parkinson-kór, vagy azzal kapcsolatos komplikáció. A találmány szerinti megoldás szempontjából megfelelõ napi dózisadagok 0,37, 0,, 0,7, 1,0, 1,, 3,0 vagy 4, mg pramipexol-dihidroklorid monohidrátot tartalmaznak. A találmány egy további megvalósítási módjában a találmány szerinti készítmény egy vagy több további droggal vagy prodroggal együtt, kombinált terápiában történõ beadására kerül sor. A kombinált terápia kife- 7
8 jezés olyan kezelési tervet jelent, ahol a találmány szerinti készítményben lévõ hatóanyag és egy második hatóanyag külön-külön vagy együttesen, egymást követõen vagy szimultán történõ beadására kerül sor, az említett terápiás hatóanyagok együttmûködésébõl eredõ jótékony hatás biztosítása céljából. Ilyen jótékony hatás lehet többek között a gyógyászati hatóanyagok farmakokinetikai vagy farmakodinámiás együttmûködése. A kombinált terápia lehetõvé teheti például egyik vagy mindkét hatóanyag monoterápia során általában alkalmazott adagjának csökkentését, csökkentve ezzel a magasabb dózisokkal kapcsolatos nemkívánatos hatások veszélyét vagy elõfordulási gyakoriságát. Alternatív módon, a kombinált terápia az egyes hatóanyagok monoterápiában alkalmazott dózisaival is fokozott terápiás hatást eredményezhet. Nem tartozik a kombinált terápia megnevezés alá, amikor két vagy több terápiás hatóanyag beadásával, különálló monoterápiás kezelési tervek keretében, esetlegesen és véletlenszerûen egymást követõ vagy szimultán kezelésre kerül sor. A találmány szerinti készítmények különösen alkalmasak kombinált terápiában történõ igénybevételre, fõként amikor a második hatóanyag naponta egyszer adandó vagy adható. A páciensek kényelme és együttmûködése szempontjából jelentõs elõnyt jelent, amikor a kombinált terápia összetevõi egy idõben és azonos gyakorisággal adagolhatók. Különösen így van ez idõs vagy memóriazavaroktól szenvedõ páciensek esetében. A kombinált terápia két összetevõje elkülönülõ dózisalakokban, vagy közös kiszerelésben, vagyis egyetlen dózisalakban egyaránt beadható. Egymást követõ adagolás vagy elkülönülõ dózisalakok beadása esetén a második hatóanyag bármely megfelelõ úton és bármely gyógyászati szempontból elfogadható dózisalakban beadható, így például a találmány szerinti készítményétõl eltérõ úton és/vagy dózisalakban. A találmány egy elõnyös megvalósítási módjában a kombinált terápia mindkét hatóanyagának kiszerelése együtt, egy dózisalakban történik. Példák 1. példa Hat különbözõ tétel kereskedelmi forgalomban beszerzett elõzselatinizált keményítõ szakítószilárdságát állapítottuk meg a fentiekben bemutatott háromtengelyû szakítószilárdság teszttel. A 0,8 szilárd frakciónál mért szakítószilárdság értékeket az 1. táblázatban mutatjuk be. 1. táblázat Elõzselatinizált keményítõ tételek 0,8 szilárd frakciónál mért szakítószilárdsága (háromtengelyû teszt eljárás) Tétel Szakítószilárdság (kn cm 2 ) 1 0, , Tétel Szakítószilárdság (kn cm 2 ) 3 0, ,119 0, ,236 Az elõzselatinizált keményítõk szakítószilárdságában jelentõs változatosságot tapasztaltunk, értéke 0,074 és 0,323 kn cm 2 között változott. A legalacsonyabb szakítószilárdsággal rendelkezõ 3 és 4 jelzésû tételek egyazon gyártótól származtak. A legmagasabb szakítószilárdsággal rendelkezõ 1, és 6 jelzésû tételek beszerzési forrása egy második gyártó volt. A 2 jelzésû, közepes szakítószilárdsággal rendelkezõ minta egy harmadik gyártó terméke volt. 2. példa Ugyanezen hat tétel elõzselatinizált keményítõminta szakítószilárdságát a következõ egyszerûsített teszttel is megállapítottuk. A keményítõtételekbõl /32 inch vagy (0,7 cm) átmérõjû, sík felszínû szerszámokkal felszerelt Carver présen (Model 3888, 1DT0000), 00, 00, 00 és 00 lbf (4,4, 6,67, 8,90 és 13,34 kn) nyomóerõvel, valamint 4 másodperces vagy 90 másodperces nyomási idõvel préselvényeket készítettünk. A 3 és 4 jelzésû tételek gyártójától származó további három tétel elõzselatinizált keményítõbõl (7, 8 és 9 jelzésû tételek) is préselvényeket állítottunk elõ, de csak 90 másodperces nyomási idõvel. A látszólagos sûrûség megállapítása érdekében megmértük minden egyes préselvény tömegét és vastagságát (az átmérõt a szerszáméval egyezõnek vettük). A keményítõ préselvények abszolút sûrûségét hélium-levegõ piknometriával állapítottuk meg. A szilárd frakciót a látszólagos és abszolút sûrûség hányadosaként számítottuk ki. A szakítószilárdságot a fentiekben leírt egyenlet segítségével T =2F/ DH az erõbõl és a préselvény méreteibõl számítottuk ki. A szakítószilárdság és a szilárd frakció közötti kapcsolatot mindegyik keményítõtétel esetében regresszió elemzéssel határoztuk meg, valamint meghatároztuk egy standardizált szilárd frakció (0,8) esetében a szakítószilárdságot. A kapott adatokat a 2. táblázatban mutatjuk be. 2. táblázat Elõzselatinizált keményítõ tételek 0,8 szilárd frakció mellett meghatározott szakítószilárdsága (a találmány szerinti egyszerûsített vizsgálati eljárás) Tétel Szakítószilárdság (kn cm 2 ) 4 s nyomási idõ 90 s nyomási idõ 1 0,3 0,6 2 0,227 0,191 8
9 2. táblázat (folytatás) Tétel Szakítószilárdság (kn cm 2 ) 4 s nyomási idõ 90 s nyomási idõ 3 0,092 0,08 4 0,134 0,096 0,316 0, ,333 0,242 7 nem vizsgált 0,087 8 nem vizsgált 0,088 9 nem vizsgált 0,172 Az egyszerûsített vizsgálatban (ebben a példában) 4 másodperces nyomási idõnél meghatározott szakítószilárdság és az 1. példában a háromtengelyû vizsgálati eljárással meghatározott szakítószilárdság közötti korrelációt az 1. ábrán mutatjuk be grafikusan. Az egyszerûsített vizsgálatban (ebben a példában) 90 másodperces nyomási idõnél meghatározott szakítószilárdság és az 1. példában a háromtengelyû vizsgálati eljárással meghatározott szakítószilárdság közötti korrelációt a 2. ábrán mutatjuk be grafikusan. Mindkét nyomási idõnél szoros korrelációt állapítottunk meg, ami az egyszerûsített tesztben 90 másodperces nyomási idõnél különösen nagymértékû volt. Kimutattuk, hogy a találmány szerinti egyszerûsített teszt alkalmas egy keményítõtétel szakítószilárdságának becslésére annak elõrejelzése érdekében, hogy az adott keményítõtétel alkalmas lesz¹e a találmány szerinti retard tabletta kiszerelés elõállítására. 3. példa A 3. táblázatban feltüntetett összetételû, szumanirol-maleát tartalmú, retard tablettákat állítottunk elõ. A tabletták mg¹ban kifejezett erõssége a szumanirol bázisra vonatkozik. 3. táblázat A 3. példában szereplõ szumanirol-maleát tabletták összetétele Összetevõ Tabletta erõsség (mg) 0, mennyiség (tömeg%) Szumanirol-maleát 0,23 0,4 0,9 1,8 3,6 3,6,4,9 HPMC type 28, 00 mpa s 3,00 3,0 3,0 3,0 3,0 3,00 3,0 3,0 Elõzselatinizált keményítõ 63,87 63,6 63,2 62,3,,0 8,2 2, Kolloid szilícium-dioxid 0, 0, 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 Magnézium-sztearát 0,0 0,0 0, 0, 0, 1,0 1,0 1,0 A síkosítószer (magnézium-sztearát) kivételével az összes összetevõt a csomók eltávolítása érdekében megszitáltuk, majd alacsony nyíróerejû ( low-shear ) keverõgéppel 24 ford/perc sebességgel, percig gondosan összekevertük. A síkosítószert ezután szitán keresztül a keverõgépbe töltöttük, majd az anyagokat további 2 percig kevertük. Az így nyert síkosított keverékbõl Kilian S0 tablettakészítõ gép alkalmazásával mg¹os, párna alakú tablettákat állítottunk elõ. 4. példa Az 1. és 2. példában vizsgált 1 6 jelzésû elõzselatinizált keményítõ tételekbõl a 3. példa szerintihez hasonló tablettákat állítottunk elõ. Meghatároztuk az egyes elõzselatinizált keményítõ tételekbõl nyerhetõ tabletták maximális keménységét. A kapott maximális keménységet összevetettük a vizsgált elõzselatinizált keményítõ tételek 2. példabeli egyszerûsített vizsgálattal, 90 másodperces nyomási 4 0 idõ mellett megállapított szakítószilárdságával. Az eredményeket a 3. ábrán mutatjuk be. A kimutatott korreláció alapvetõen lineáris volt. További vizsgálatokban különbözõ keménységû tablettákat alkalmaztunk bevonandó magként és megvizsgáltuk a nagy sebességû bevonatolási eljárásban mutatott kopásállóságukat. A legalább 24 SCU (kb. 17 kp) keménységû tablettamagok elfogadható ellenállást mutattak a kopással szemben. Amint a 3. ábrán látható, ez a fokú keménység legalább kb. 0,17 kn cm 2 szakítószilárdsága elõzselatinizált keményítõ alkalmazásával érhetõ el. A 3 és 4 jelzésû tételek nem voltak alkalmasak a fenti célra, mivel kevesebb mint kb. 0, kn cm 2 szakítószilárdsággal rendelkeztek és a belõlük készített tabletták maximális keménysége nem haladta meg a SCU¹t (kb. 14 kp¹ot).. példa A 4. táblázatban bemutatott összetételû retard pramipexol-dihidroklorid-tablettákat állítottunk elõ. 9
10 4. táblázat Az. példában szereplõ pramipexol-dihidroklorid-tabletták összetétele Összetevõ Mennyiség (mg) Pramipexol-dihidroklorid monohidrát 0,37 0,7 1, 3,0 4, 0,37 0,37 4, HPMC type 28, 00 mpa s , 7, Elõzselatinizált keményítõ 6, 6,1,4 3,9 2,4 1, 189,0 184,9 Kolloidális szilícium-dioxid 1,4 1,4 1,4 1,4 1,4 1,4 1,4 1,4 Magnézium-sztearát 1,7 1,7 1,7 1,7 1,7 1,7 1,7 1,7 Összesen 17 A tablettákat a 3. példában bemutatott eljárással, legalább kb. 0,17 kn cm 2 szakítószilárdságú elõzselatinizált keményítõ alkalmazásával állítottuk elõ. 6. példa Az. táblázatban bemutatott összetételû retard bevonatolt pramipexol-dihidroklorid-tablettákat állítottunk elõ.. táblázat A 6. példában szereplõ bevonatolt tabletták összetétele Összetevõ Mennyiség (mg) Pramipexol-dihidroklorid 0,37 monohidrát HPMC type 28, 00 mpa s 1,0 Elõzselatinizált keményítõ 6, Kolloidális szilícium-dioxid 1,4 Magnézium-sztearát 1,7 Mag összesen Etil-cellulóz-alapú bevonóanyag 7,88 (Surelease ) HPMC-alapú bevonóanyag 2,63 (Opadry ) Bevonat összesen, A tablettamagokat az. példában bemutatottal megegyezõ módon, legalább kb. 0,17 kn cm 2 szakítószilárdságú elõzselatinizált keményítõ alkalmazásával állítottuk elõ. A bevonóoldatot a következõk szerint készítettük el. Opadry HPMC-alapú anyag 6,004 grammját 6,682 g vízhez adtuk, majd ezekbõl 4 percen át tartó keveréssel HPMC-keveréket készítettünk. A HPMC-keverékhez ezután 72,04 g Surelease etil-cellulóz-alapú anyagot adtunk, majd további perces keveréssel kaptuk meg a bevonóoldatot. A bevonóoldatot 3% tömeggyarapodást eredményezõ mennyiségben juttattuk a tablettamagokra. Az így kapott bevonatolt tablettákat 12 inches (kb. cm¹es) Vektor LCDS-ben vagy 24 inches (kb. cm¹es) Thomas Accela-Coata bevonóüstben, legalább 70 C¹os ágyhõmérséklet mellett kb. percig keményítettük. A keményítés után a hõmérsékletet kb perces idõtartam alatt kb. 4 C¹os nyitási hõmérsékletre csökkentettük. 7. példa A 6. táblázatban bemutatott összetételû retard bevonatolt pramipexol-dihidroklorid-tablettákat állítottunk elõ. 6. táblázat A 7. példában szereplõ bevonatolt tabletták összetétele Összetevõ Mennyiség (mg) Pramipexol-dihidroklorid 0,37 monohidrát HPMC type 28, 00 mpa s 1,0 Elõzselatinizált keményítõ 6, Kolloidális szilícium-dioxid 1,4 Magnézium-sztearát 1,7 Mag összesen Etil-cellulóz-alapú bevonóanyag 8,4 (Surelease ) HPMC-alapú bevonóanyag 2,1 (Opadry ) Bevonat összesen, A tablettamagokat az. példában bemutatottal megegyezõ módon, legalább kb. 0,17 kn cm 2 szakítószilárdságú elõzselatinizált keményítõ alkalmazásával állítottuk elõ. A bevonóoldatot a következõk szerint készítettük el. Opadry HPMC-alapú anyag 4,801 grammját 3,041 g vízhez adtuk, majd ezekbõl 4 percen át tartó keveréssel HPMC-keveréket készítettünk. A HPMC-keverékhez ezután 76,819 g Surelease etil-cellulóz-alapú anyagot adtunk, majd további perces keveréssel kaptuk meg a bevonóoldatot. A 3% tömeggyarapodást eredményezõ bevonatolást és a bevont tabletták keményítését a 6. példában leírtakkal teljes mértékben megegyezõ módon végeztük. 8. példa A 7. táblázatban bemutatott összetételû retard bevonatolt pramipexol-dihidroklorid-tablettákat állítottunk elõ.
11 7. táblázat A 8. példában szereplõ bevonatolt tabletták összetétele Összetevõ Mennyiség (mg) Pramipexol-dihidroklorid 0,37 monohidrát HPMC type 28, 00 mpa s 1,0 Elõzselatinizált keményítõ 6, Kolloidális szilícium-dioxid 1,4 Magnézium-sztearát 1,7 Mag összesen Etil-cellulóz-alapú bevonóanyag 13,13 (Surelease ) HPMC-alapú bevonóanyag 4,38 (Opadry ) Bevonat összesen 17, A tablettamagokat az. példában bemutatottal megegyezõ módon, legalább kb. 0,17 kn cm 2 szakítószilárdságú elõzselatinizált keményítõ alkalmazásával állítottuk elõ. A bevonóoldatot a következõk szerint készítettük el. Opadry HPMC-alapú anyag,003 grammját 177,737 g vízhez adtuk, majd ezekbõl 4 percen át tartó keveréssel HPMC-keveréket készítettünk. A HPMC-keverékhez ezután 1,03 g Surelease etil-cellulóz-alapú anyagot adtunk, majd további perces keveréssel kaptuk meg a bevonóoldatot. A 3% tömeggyarapodást eredményezõ bevonatolást és a bevont tabletták keményítését a 6. példában leírtakkal teljes mértékben megegyezõ módon végeztük. Ezen elsõ keményítési lépést követõen a bevonatolást összesen kb. % tabletta tömeggyarapodást eredményezõ módon megismételtük, majd legalább 70 C¹os ágyhõmérséklet mellett kb. percig keményítettük. A keményítés után a hõmérsékletet kb. 8 perces idõtartam alatt kb. 4 C¹os nyitási hõmérsékletre csökkentettük. 9. példa A 8. táblázatban bemutatott összetételû retard bevonatolt pramipexol-dihidroklorid-tablettákat állítottunk elõ. 8. táblázat A 9. példában szereplõ bevonatolt tabletták összetétele Összetevõ Mennyiség (mg) Pramipexol-dihidroklorid 0,37 monohidrát HPMC type 28, 00 mpa s 1,0 Elõzselatinizált keményítõ 6, Kolloidális szilícium-dioxid 1,4 Magnézium-sztearát 1,7 Mag összesen Összetevõ Mennyiség (mg) Etil-cellulóz-alapú bevonóanyag 14,0 (Surelease ) HPMC-alapú bevonóanyag 3, (Opadry ) Bevonat összesen 17, A tablettamagokat az. példában bemutatottal megegyezõ módon, legalább kb. 0,17 kn cm 2 szakítószilárdságú elõzselatinizált keményítõ alkalmazásával állítottuk elõ. A bevonóoldatot a következõk szerint készítettük el. Opadry HPMC-alapú anyag 8,002 grammját g vízhez adtuk, majd ezekbõl 4 percen át tartó keveréssel HPMC-keveréket készítettünk. A HPMC-keverékhez ezután 128,032 g Surelease etil-cellulóz-alapú anyagot adtunk, majd további perces keveréssel kaptuk meg a bevonóoldatot. Az % összes tömeggyarapodást eredményezõ bevonatolást és a bevont tabletták keményítését a 8. példában leírtakkal teljes mértékben megegyezõ módon végeztük.. példa Az., 6. és 9. példa szerinti 0,37 mg¹os pramipexol-dihidroklorid-tabletták oldódási profilját a következõ körülmények mellett, standard in vitro USP oldódásvizsgálati eljárással határoztuk meg. Az oldóközeget (900 ml 0,0 M foszfátpuffer, ph=6,8) 37 C hõmérséklet és 0 ford/perc orsófordulatszám mellett USP 1 berendezéssel kevertük. A kapott adatokat a 4. ábrán mutatjuk be. Az. példa szerinti bevonat nélküli tabletta és a 6. példában szereplõ, 2% pórusképzõ anyagot magában foglaló, 3% bevonatot tartalmazó tabletta általános oldódási profiljai nagyon hasonlónak bizonyultak. Közelebbrõl megszemlélve azonban feltûnik, hogy az. példa szerinti bevonat nélküli tabletta gyorsabb kezdeti oldódást mutatott, aminek köszönhetõen az 1 órás és a 2 órás mintavételi idõpontokban a beoldódott anyag százalékos mennyisége magasabb volt, mint a 6. példában szereplõ bevonatolt tabletta esetében. Például az 1 órás idõpontban a 6. példabeli bevonatolt tabletta csak 11%¹os oldódást mutatott, míg az. példa szerinti bevonat nélküli tabletta oldódása %¹os volt. Hasonlóképpen, a két órás idõpontban a 6. példabeli bevonatolt tabletta legfeljebb %¹os oldódást mutatott, míg az. példa szerinti bevonat nélküli tabletta oldódása 24%¹os volt. A 9. példában szereplõ, % pórusképzõ anyagot magában foglaló, % bevonatot tartalmazó tabletta oldódási profilja a mind az. példa szerinti, mind a 6. példabeli tablettáénál sokkal lassabbnak bizonyult. 11. példa Az., 6. és 9. példában szereplõ retard vagy tartós kibocsátású (XR) 0,37 mg¹os tabletta kiszerelésû pramipexol azonnali kibocsátású (IR) pramipexol-dihidroklorid-tablettával végzett referencia-kezeléshez viszo- 11
12 nyított biohozzáférhetõségének, valamint a megváltozott abszorpciós profillal rendelkezõ, pl. ezekben a retard tablettákban kiszerelt pramipexol biztonságosságának megállapítása érdekében egészséges önkénteseken in vivo vizsgálatot végeztünk. 2 3 Módszer A nyílt, négyutas, randomizált crossover elrendezésû vizsgálatot 18 és éves kor közötti egészséges férfiakon és nõkön végeztük. A vizsgálatot egyazon központban végeztük, ahol mindegyik páciens a kísérlet idõtartama alatt mind a négy kezelésben részesült. Összesen 12 alanyt választottunk be a kísérletbe. A pácienseknek egy éjszakán át tartó éhezésüket követõen szájon át 0,37 mg pramipexol-dihidroklorid monohidrátot adtunk be. A Mirapex tablettaként beadott IR kiszerelés esetében reggeltõl kezdõdõen nyolc órás idõközökkel három, 0,12 mg¹os dózisban egyenlõen elosztva adtuk be a napi adagot. Az., 6. és 9. példában bemutatott XR kiszerelések esetében a reggeli órákban egyetlen 0,37 mg¹os tablettát adtunk be. A farmakokinetikai (PK) jellemzõk megállapítása érdekében 48 órás periódusban sorozatos vérvételt végeztünk. Ugyanezen 48 órás periódus alatt a nemkívánatos hatások jelentkezését is lejegyeztük. A plazma pramipexol-koncentrációk mennyiségi meghatározását 0,0 ng/ml vizsgálati tartományban validált HPLC-MS/MS eljárással végeztük. Mindegyik futtatás során bioanalitikai kritériumoknak megfelelõ kalibrációs standardokat és minõségellenõrzést alkalmaztunk. A mintákat a vizsgálat elõtt nem hígítottuk, mivel koncentrációjuk a mennyiségi határértékeken belül volt. A pramipexol PK paramétereit nem kompartmentális eljárásokkal becsültük meg, a Kinetica (Innaphase) elnevezésû nem lineáris regressziós program alkalmazásával. A páciensek egyedi plazmakoncentrációs adatait és a vérvételek aktuális idõpontját alkalmaztuk az elemzésben. A korai idõpontokban mért, a mennyiségi meghatározás alsó küszöbértéke alatti plazmakoncentrációkat nullára módosítottuk, míg a végsõ fázisból származó ilyen értékeket kizártuk az elemzésbõl. Az in vivo pramipexol abszorpciós adatokat a Kinetica program dekonvolúciós rutinjával deriváltuk. Ennek az elemzésnek az elvégzéséhez a referencia kezelésbõl származó pramipexol adatokat elsõfajú abszorpciós egykompartmentes nyílt PK diszpozíciós modellre illesztettük. Erre az illesztésre alapozva 0,37 mg¹os intravénás bolusz adagra vonatkozó plazma pramipexol koncentrációkat szimuláltuk. Ezeket a szimulált pramipexol koncentrációkat alkalmaztuk ezután a dekonvolúciós rutinban. Az in vitro oldódás és annak függvényeként mûködõ in vivo abszorpció közötti lineáris összefüggés értékelésével mindegyik pramipexol XR kiszerelés esetében megvizsgáltuk az in vitro/in vivo korrelációt. Az ismételt napi adagolásból eredõ átlagos egyensúlyi koncentrációk elõrejelzését az egyes páciensek megfigyelt koncentráció/idõ adataiból az óránkénti koncentrációk interpolációjával, majd a szuperpozíció elve alapján, az adagolás 6. napjára vonatkozó koncentrációk becslésével végeztük el. A jelen vizsgálatban kapott, a korábbi vizsgálati eredményekkel egybehangzó becsült felezési idõk arra utalnak, hogy az egyensúlyi állapot a negyedik napra érhetõ el. Ebben a vizsgálatban megbecsültük az egyensúlyi helyzetre vonatkozó következõ paramétereket is: T max., C max., C min., AUC 0,C avg (AUC 0 24 /t) és FR [fluktuációs hányados, (C max. C min. )/C avg ]. Eredmények A 12 beválogatott páciens közül fejezte be a vizsgálatot. Két pácienst kizártak a referenciakezelés elõtt, ezért adataik nem szerepeltek a PK elemzésben. A 48 órás megfigyelési idõ alatt mért átlagos plazma pramipexol koncentrációkat az. ábra tartalmazza. A páciensek egyedi adataiból becsült PK értékeket a 9. táblázatban mutatjuk be. 9. táblázat PK paraméterek (átlag ±szórás) Paraméter IR tabletta (Mirapex ) XR tabletták. példa 6. példa 9. példa AUC 0 (ng.h/ml) 9,93±3,0 9,0±3,24 9,66±2,91 8,91±4, AUC 0 48 (ng.h/ml) 8,±2,63 7,76±2,83 7,±2,00 7,07±2,77 C max. (ng/ml) 0,433±0,083* 0,332±0,076 0,282±0,069 0,242±0,062 T max. (h),9±3,4* 6,2±2,0 12,0±,3,6±6,2 T 1/2 (h) 9,1±2,6 11,4±4,1 11,9±2,8 12,1±6,0 * a harmadik 0,12 mg¹os tabletta után elért érték. Az XR tablettákra vonatkozó (24 órás) átlagos kumulatív abszorpciós adatokat a. példából származó, kapcsolódó in vitro oldódási adatokkal együtt a. táblázat tartalmazza. 12
13 . táblázat XR tabletták in vitro oldódási és in vivo abszorpciós adatai Idõ (h). példa 6. példa 9. példa % old. (in vitro) % absz. (in vivo) % old. (in vitro) % absz. (in vivo) % old. (in vitro) % absz. (in vivo) 0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 1,6 11 3,3 2 0, ,1 13,2 7 0, ,2 34,0, , , ,9 8 7,8 4, , ,6 70 7,1 6 41, , 80 67,4 69 1, , ,2 8 64,8 Az 1., 2. és. példa szerinti XR tablettákra vonatkozó, a 7. táblázat adataiból származtatott in vitro/in vivo korrelációs grafikonokat a 3. ábrák tartalmazzák. Az egyensúlyi állapotbeli elõre jelzett koncentrációk alapján becsült PK paramétereket a 11. táblázat tartalmazza. 11. táblázat Egyensúlyi állapotbeli becsült PK paraméterek (átlag±szórás) Paraméter IR tabletta (Mirapex ) XR tabletták. példa 6. példa 9. példa T max. (h),4±1,9,6±1,3 8,0±2,8 C max. (ng/ml) 0,3±0,13 0,49±0, 0,48±0,14 0,41±0,14 C min. (ng/ml) 0,29±0,14 0,22±0,12 0,27±0,11 0,2±0, C avg (ng/ml) 0,±0,13 0,36±0,14 0,38±0,12 0,34±0, AUC 0 (ng.h/ml) 9,63±3,12 8,66±3,29 9,00±2,92 8,06±3,2 FR 0,66±0,22 0,87±0,31 0,61±0,18 0,62±0,4 A kísérletbõl kizárt pácienseknél nem súlyos kedvezõtlen esemény, ortosztatikus hipotenzió jelentkezett. A kedvezõtlen esemény jelentkezésekor mindkét páciens az 1. példabeli XR tablettával történõ kezelésben részesült. A vizsgálatban nem fordult elõ súlyos kedvezõtlen esemény. A leggyakrabban jelentett ilyen esemény az ortosztatikus hipotenzió volt, amelyet két eset kivételével átmenetiként értékeltek. Az egyes kezelések esetében jelentett egyedi nem súlyos fokú kedvezõtlen események számát a 12. táblázat tartalmazza. 12. táblázat A jelentett nem súlyos kedvezõtlen események száma IR tabletta (Mirapex ) XR tabletták. példa 6. példa 9. példa Páciensek száma Összes esemény Ortosztatikus hipotenzió Diszkusszió Az. ábrán bemutatott átlagos plazma pramipexol koncentrációs profilból egyértelmûen látható, hogy az., 6. és 9. példák szerinti tabletták az IR tablettához képest hatékonyan megnyújtották a pramipexol kibocsátását. Az. és 6. példa szerinti XR tabletták ab- 13
14 szorpciója megközelítõleg egy órával késõbb kezdõdött el, míg a 9. példabeli XR tabletta beadása után kb. három óra elteltével lehetett csak kimutatható mennyiségû pramipexolt detektálni. A 9. táblázatban ismertetett derivált PK paraméterek, különösen a C max. ésat max. adatok arra utalnak, hogy az XR tabletták közül az. példa szerinti tabletta mutatta a leggyorsabb, a 9. példabeli tabletta pedig a leglassabb abszorpciót, ebben a tekintetben a 6. példa szerinti tabletta köztes értéket képviselt. Az. példa szerinti tablettával kapcsolatos kedvezõtlen események viszonylag magas elõfordulási gyakorisága arra utal, hogy a pramipexol viszonylag magas C max. értéket eredményezõ relatív gyors kibocsátása ebbõl a kiszerelésbõl károsan hatott a kiszerelés biztonságosságára. Másrészt a 6. és a 9. példában bemutatott tabletták legalább annyira kedvezõ biztonságossági profillal rendelkeztek, mint a naponta három alkalommal adagolt IR tabletta. Amint a 11. táblázatból látható, a kiszámított fluktuációs hányados szintén az. példa szerinti tabletta esetében volt a legnagyobb. A 6 8. ábrákon közzétettek alapján mindegyik kiszerelés esetében erõs korreláció mutatkozott az in vitro/in vivo adatokban. Meglepõ módon azonban az in vitro oldódási adatok alapján nem lehetett egyértelmûen elkülöníteni az. példabeli, bevonattal nem rendelkezõ tablettát a 6. példa szerinti, bevonatolt tablettától, kivéve, ahogy azt korábban már kiemeltük, a legkorábbi mintavételi idõpontokban. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Retard gyógyászati készítmény szájon át beadható tabletta formájában, amely vízoldékony pramipexolsót tartalmaz a következõket magában foglaló mátrixban diszpergálva: (a) hidrofil polimer, amely a következõkbõl álló csoportból választott: metil-cellulóz, hidroxi-propil-metilcellulóz, karmellóz-nátrium és karbomer, és (b) keményítõbõl álló préselt tabletta elõállítására alkalmas keményítõ, amely tabletta legalább 0, kn cm 2, elõnyösen 0,17 kn cm 2, még elõnyösebben pedig legalább 0,2 kn cm 2 szakítószilárdsággal rendelkezik 0,7 és 0,8 közötti szilárd frakció mellett, ahol a szakítószilárdság megállapítása háromtengelyû szakítószilárdsági teszttel történik. 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a keményítõ elõzselatinizált keményítõ. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, amelyben a keményítõ 2 7 tömeg%, elõnyösen 70 tömeg%, még elõnyösebben pedig 4 6 tömeg% mennyiségben van jelen. 4. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelyben a hidrofil polimer hidroxi-propil-metilcellulóz Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelyben a hidrofil polimer 70 tömeg%, elõnyösen tömeg%, még elõnyösebben pedig 3 0 tömeg% mennyiségben van jelen. 6. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelyben a só oldhatósága legalább 0 mg/ml, elõnyösen legalább 0 mg/ml. 7. Az 1. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amelyben a só pramipexol-dihidroklorid. 8. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely 0,1 mg, elõnyösen 0,2 6 mg, még elõnyösebben pedig 0,3 mg mennyiségû pramipexolt tartalmaz tablettánként, pramipexol-dihidroklorid monohidrát ekvivalensként kifejezve. 9. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti készítmény, ahol a tabletta bevonatot is tartalmaz.. A 9. igénypont szerinti készítmény, amelyben a bevonat kibocsátást szabályozó réteg. 11. A. igénypont szerinti készítmény, amelyben a kibocsátást szabályozó réteg mennyisége a tabletta 1 tömeg%¹a. 12. A 9. igénypont szerinti készítmény, amelyben a bevonat nem funkcionális bevonat. 13. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelynek magja 0,37, 0,7, 1,, 3 vagy 4, mg pramipexol-dihidroklorid monohidrátot tartalmaz a következõket magában foglaló mátrixban diszpergálva: (a) a tabletta 3 0 tömeg%¹át kitevõ HPMC type 28, (b) a tabletta 4 6 tömeg%¹át kitevõ, a keményítõt tartalmazó préselt tabletta elõállítására alkalmas elõzselatinizált keményítõ, amely legalább 0, kn cm 2, háromtengelyû szakítószilárdsági teszttel megállapítható szakítószilárdsággal rendelkezik 0,80 szilárd frakció mellett, és amely mag lényegében be van zárva a tabletta 2 7 tömeg%¹át kitevõ bevonatba, amely bevonat etilcellulóz-alapú hidrofób vagy vízben oldhatatlan komponenst és egy HPMC-alapú pórusképzõ komponenst tartalmaz az etil-cellulóz-alapú komponens tömeg%-ában. 14. Az igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény alkalmazása páciens dopamin D 2 receptor agonista igénybevételét indikáló állapotának vagy rendellenességének kezelésre szolgáló, szájon át beadandó gyógyszer elõállítására.. A 14. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a készítmény beadására naponta egynél nem többször kerül sor. 16. A 14. vagy. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az állapot vagy rendellenesség Parkinson-kór vagy azzal kapcsolatos komplikáció. 17. Az igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény dopamin D 2 receptor agonista alkalmazását indikáló állapottal vagy rendellenességgel rendelkezõ páciens gyógykezelésére, ahol a készítmény szájon át adandó be. 14
15 HU T2 Int. Cl.: A61K 31/428
16 HU T2 Int. Cl.: A61K 31/428 16
17 HU T2 Int. Cl.: A61K 31/428 17
18 HU T2 Int. Cl.: A61K 31/428 Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest
(11) Lajstromszám: E 006 017 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000006017T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 017 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 760778 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 008 405 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000008T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 77970 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 758 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU0000078T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 78 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 766 (22) A bejelentés napja: 03.
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 007 583 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000007583T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 583 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 743056 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000003868T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 73619 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 510 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU0000010T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 10 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 769233 (22) A bejelentés napja: 2004.
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 003 081 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU0000081T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 081 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 816664 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 003 189 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000003189T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 189 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7082 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 004 563 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000463T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 63 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 749820 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 004 708 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000004708T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 708 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 797 (22) A bejelentés napja: 0.
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 976 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000976T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 976 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 728268 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 008 506 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000806T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 06 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 82 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 004 361 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000004361T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 361 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 717030 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 012 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000012T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 012 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 0124 (22) A bejelentés napja: 03.
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 006 281 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000006281T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 281 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 722791 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 004 718 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000004718T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 718 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 79161 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 006 674 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000006674T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 674 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7326 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 409 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000009T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 9 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 791698 (22) A bejelentés napja: 03.
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 008 561 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000861T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 61 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 718443 (22) A bejelentés
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 006 749 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000006749T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 749 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 818248 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Gaboxadol depresszió és más emocionális rendellenességek kezelésére
!HU000008147T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 73896 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 509 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU0000009T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 09 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 774961 (22) A bejelentés napja: 2004.
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000006819T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7669 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 007 989 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000007989T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 989 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 72699 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 006 900 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000006900T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 900 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 737113 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 006 710 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU0000067T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 7 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 731277 (22) A bejelentés napja: 04.
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 115 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU0000011T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 11 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 21 (22) A bejelentés napja: 0. 06.
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 397 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000397T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 397 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 81106 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 003 697 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000003697T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 697 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7987 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 003 780 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000003780T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 780 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 701 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 007 802 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000007802T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 802 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 79176 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 006 385 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000638T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 38 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 7498 (22) A bejelentés napja: 06.
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000007328T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 797669 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000007003T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 7882 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 744 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000005744T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 744 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 775757 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 007 545 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000007545T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 545 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 08 021581 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000008464T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 787786 (22) A bejelentés
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 006 202 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000006202T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 202 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 764089 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 004 779 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000004779T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 779 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 299 (22) A bejelentés napja: 0.
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 003 764 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000003764T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 764 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 76838 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 007 121 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: H01B 1/00 (2006.01)
!HU000007121T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 121 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 2 (22) A bejelentés napja: 06.
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 008 649 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000008649T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 649 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 010447 (22) A bejelentés
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 004 339 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000004339T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 339 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 722232 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 647 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000647T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 647 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 721199 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 006 148 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000006148T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 148 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 839331 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 784 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000784T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 784 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 71341 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 111 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000111T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 111 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 2919 (22) A bejelentés napja: 2006..
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 006 691 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: E01C 13/08 (2006.01)
!HU000006691T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 691 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 4291 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 248 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 2b. ábra
!HU00000248T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 248 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 774803 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 217 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000217T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 217 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 777132 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 008 546 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000846T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 46 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 780262 (22) A bejelentés
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 006 028 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU0000028T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 028 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 700 (22) A bejelentés napja: 03.
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 007 022 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000007022T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 022 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 733575 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 008 158 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000008158T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 158 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 746205 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 006 365 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000636T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 36 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 748062 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 387 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Eljárás és berendezés víz sótalanítására nyomásesés-kiegyenlítéssel
!HU00000387T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 387 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 810387 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 006 488 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000006488T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 488 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 7123 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 004 485 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000004485T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 485 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 783825 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 006 687 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000006687T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 687 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 292408 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 004 597 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000004597T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 597 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 716248 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 004 142 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000004142T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 142 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 72816 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 008 345 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000834T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 34 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 802442 (22) A bejelentés
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 006 775 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000677T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 77 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 702219 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 004 607 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000004607T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 607 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 011519 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 036 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000036T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 036 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7113 (22) A bejelentés napja: 04.
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 827 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A61F 7/10 (2006.01) 4. ábra
!HU00000827T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 827 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 291272 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 008 651 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000008651T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 651 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 765355 (22) A bejelentés
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 004 141 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000004141T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 141 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal (21) Magyar ügyszám: E 05 801577 (22) A bejelentés napja: 2005. 10. 20. (96) Az európai bejelentés
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 334 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra
!HU000005334T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 334 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 829382 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 003 398 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1a. ábra
!HU000003398T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 398 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 811249 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 008 195 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000819T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 19 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 727742 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 418 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000005418T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 418 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 743779 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 008 447 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000008447T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 447 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 749 (22) A bejelentés
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 004 901 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000004901T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 901 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 763266 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 008 402 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000008402T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 402 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 783960 (22) A bejelentés
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 540 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000005540T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 540 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 105996 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 003 815 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000381T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 81 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7948 (22) A bejelentés napja: 04.
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 004 670 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: B66B 23/02 (2006.01)
!HU000004670T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 670 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 106318 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 007 869 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000007869T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 869 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 7464 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 006 292 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000006292T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 292 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 771124 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 265 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU0000026T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 26 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 731889 (22) A bejelentés napja: 0.
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 006 537 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000637T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 37 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 708911 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 007 803 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000007803T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 803 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 706613 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 422 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1A. ábra
!HU000005422T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 422 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 020041 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 004 707 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000004707T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 707 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 762926 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 007 276 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra
!HU000007276T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 276 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 023139 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 004 026 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000004026T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 026 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 112946 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 004 311 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000004311T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 311 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 729 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 007 013 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000007013T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 013 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 74139 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 006 740 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU0000067T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 7 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 293297 (22) A bejelentés napja: 03.
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 770 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000770T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 770 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 727304 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 003 010 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra
!HU000003010T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 010 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 782482 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 009 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A47J 31/40 (2006.01)
!HU000005009T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 009 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 021062 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 007 263 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000007263T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 263 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 830025 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 007 331 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000007331T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 331 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 002063 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 005 200 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU00000200T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 200 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 718242 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 004 338 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra
!HU000004338T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 338 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 746324 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 004 865 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000004865T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 865 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 722520 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 007 324 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA
!HU000007324T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 324 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 748539 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben(11) Lajstromszám: E 003 733 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra
!HU000003733T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 733 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 700353 (22) A bejelentés napja:
Részletesebben