(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP 0766 (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: A61K 9/26 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/FR 03/ () Elsõbbségi adatok: FR (72) Feltalálók: CHENEVIER, Phillippe, Montreal, Québec H2V 4K8 (CA); MARECHAL, Dominique, Laval, Québec H7H 2W8 (CA) (73) Jogosult: ETHYPHARM, St Cloud Cedex (FR) (74) Képviselõ: Kmethy Boglárka, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Nyújtott felszabadulású bevont részecskék és ezeket tartalmazó tabletták (7) Kivonat A találmány nyújtott felszabadulású bevont részecskékre, ezek elõállítási eljárására és ilyen bevont részecskéket tartalmazó multipartikuláris tablettákra vonatkozik. HU T2 A leírás terjedelme 14 oldal Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 1 HU T2 2 A találmány bevont részecskékre vonatkozik, közelebbrõl nyújtott felszabadulású bevont szemcsékre vagy granulátumokra, ezek elõállítási eljárására és az említett bevont részecskéket tartalmazó multipartikuláris tablettákra vonatkozik. A nyújtott felszabadulású multipartikuláris formák jól ismertek a technika állásában. Ezek a formák különösen egységformákban, így például multipartikuláris kapszulák vagy tabletták formájában vannak. Multipartikuláris tablettán olyan tablettát értünk, amely egyrészt tartalmaz legalább egy hatóanyagot tartalmazó részecskéket, amelyek egyenként be vannak vonva egy polimerfilmmel, amely a hatóanyag felszabadulását módosítja egy 8 24 órás periódusban, másrészt préselési segédanyagokat tartalmaz. A bevont részecskéket elõször a préselési segédanyagokkal elegyítik, és az elegyet ezután olyan módon préselik, hogy homogén egységes formát kapjanak. A préselési lépés során a polimerbevonat jelentõs erõhatásoknak van kitéve, amelyek olyanok, hogy a hatóanyag szivárgását és az összes hatóanyag azonnali hozzáférhetõvé válását eredményezõ repedések vagy törések keletkezhetnek. A polimerfilmnek tehát kellõképpen rugalmasnak és deformálhatónak kell lennie, hogy kibírja a préselést. A polimerfilm mechanikai tulajdonságainak és jellemzõinek értékeléséhez használhatunk olyan paramétereket, mint a szakítószilárdság vagy a százalékos nyúlás. Ezeket a mechanikai jellemzõket meghatározhatjuk a DIN 34 és az ISO/RI 184 számú szabványokban ismertetett eljárásokkal. Az akrilátpolimerek a polimerek egy családját alkotják, amelyek multipartikuláris tabletták létrehozásához megfelelõ deformációs tulajdonságokkal rendelkeznek. Az EP32374 számú szabadalmi bejelentésben a bejelentõ olyan szferodiokat ismertet, amelyek a magban vagy egy rétegben egy termoplasztikus segédanyagot tartalmaznak, amelynek állaga C¹on tésztaszerû-félszilárd, valamint egy rugalmas és deformálható filmet, amelynek nyúlási százaléka 0% vagy annál nagyobb, és amely akrilsav-észterek semleges kopolimereibõl áll, mint például az Eudragit NED márkanév alatt ismert polimer, amelynek nyúlási százaléka 0% és nyomószilárdsága 8 N/m 2. A közepes nyújtási paraméterekkel vagy nyomószilárdsággal rendelkezõ polimerek általában nem nyelik el a préseléssel kapcsolatos mechanikai erõket [International Journal of Pharmaceutics, 143, (1996)]. Számos publikációban a cellulózos polimereket törékenynek és kevésbé elasztikusnak írják le. Ilyen az etil-cellulóz esetei is, amelynek nyújthatósága általában 1%-nál kisebb, ami megnehezíti bevonószerként történõ alkalmazását tablettákhoz szánt részecskék elõállítására [Eur. J. Pharm. Biopharm., 43, 1 8 (1997)]. Etil-cellulóz-alapú szabad filmek vizsgálatai azt mutatják, hogy képlékenyítõszerek vagy a bevonófilmben oldódó szerek és bizonyos hõmérsékleti és nedvességi viszonyok között végzett érlelési periódus megvalósítása [Int. J. Pharm. 4, (1994)] adott esetben lehetõvé teszi a cellulózszármazék-alapú filmek tulajdonságainak javítását. Az FR számú dokumentumban egy viaszos anyag, mint például polioxietilénglikol alkalmazását ismertetik a tabletta segédanyagaként a törékeny részecskék védelmére. Ez a javítás azonban nem elegendõ. Egyébként a hatóanyag felszabadulási profilját közvetlenül befolyásolja a bevonófilm összetétele. Különösen elõnyös lenne olyan eszközzel rendelkezni, amely lehetõvé teszi szisztematikus alkalmazásukat bevonófilmek elõállítására összetételük módosítása vagy a hatóanyag-felszabadulásiprofil befolyásolása nélkül. A bejelentõ azt találta, hogy ez a cél elérhetõ, és lehetõvé vált olyan bevont részecskéket elõállítani, amelyek nyújtott felszabadulással és olyan bevonattal rendelkeznek, amely legalább egy cellulózos polimerbõl áll, és az ezekbõl a részecskékbõl álló multipartikuláris tabletta felszabadulási profilja megegyezik a bevont részecskék préselés elõtti profiljával, ahol a két felszabadulási profilt hasonló körülmények között (kioldóközeg, berendezés, eljárás) mérjük, azáltal, hogy a részecskéknek egy legalább egy, 2 0 C¹os olvadásponttal rendelkezõ termoplasztikus anyagon alapuló védõréteget adunk, amelyet a cellulózpolimer-alapú bevonatra viszünk fel. Két felszabadulási profilt akkor tekintünk hasonlónak, ha az egyes profilokra az egyes mintavételi idõpontokban mért értékek átlaga közötti különbség mintegy 1% vagy annál kisebb, és elõnyösen mintegy % vagy annál kisebb, vagyis a jelen esetben a bevont részecskékre a tablettázás elõtt kapott átlagérték és az ilyen részecskéken alapuló multipartikuláris tablettára kapott átlagérték közötti különbség ekkora. Ha a szóban forgó különbség 1%-nál nagyobb, akkor úgy tekintjük, hogy a felszabadulási profil szignifikánsan módosult. Ebbõl következik, hogy a találmány szerinti nyújtott felszabadulású bevont részecskék, amelyek egy hatóanyagot és legalább egy kötõanyagot tartalmazó magot és egy önmagában vett vagy egy képlékenyítõszerrel elegyített legalább egy cellulózpolimeren alapuló bevonófilmet tartalmaznak, azzal jellemezhetõek, hogy egy legalább egy olyan termoplasztikus anyagon alapuló védõbevonatot tartalmaznak, amelynek olvadáspontja mintegy 2 C és mintegy 0 C közötti és amelyet a legalább egy cellulózpolimeren alapuló bevonófilmre viszünk fel. A találmány szerinti részecskék szemcsékbõl vagy granulákból állnak az aktív mag elõállítási eljárástól függõen. A granulákat száraz vagy nedves granulálással állítjuk elõ, a szemcséket pedig a hatóanyag semleges magra történõ felvitelével. A részecske magja egy vagy több hatóanyagot tartalmaz az alábbiak közül: gyomor- és bélrendszeri nyugtatók, savlekötõk, fájdalomcsillapító szerek, gyul- 2

3 1 HU T ladásgátló szerek, szívkoszorúér-tágítók, perifériás és agyi értágítók, fertõzés elleni szerek, antibiotikumok, vírusellenes szerek, parazitaellenes szerek, rákellenes szerek, anxiolitikumok, neuroleptikumok, központi idegrendszert stimuláló szerek, antidepresszánsok, antihisztaminok, hasmenés elleni szerek, hashajtók, étrend-kiegészítõk, immunszuppresszív szerek, koleszterinszint-csökkentõ szerek, hormonok, enzimek, görcsoldó szerek, antianginás szerek, szívritmust befolyásoló gyógyszerek, artériás magas vérnyomás kezelésére használt gyógyszerek, migrénellenes szerek, véralvadást befolyásoló gyógyszerek, epilepsziaellenes szerek, izomrelaxánsok, cukorbetegség kezelésére használt gyógyszerek, pajzsmirigy diszfunkciók kezelésére használt gyógyszerek, vizelethajtó szerek, étvágycsökkentõ szerek, asztmaellenes szerek, köptetõszerek, köhögéscsillapítók, nyáktermelést szabályozó szerek, dekongesztánsok, hipnotikumok, hányinger elleni szerek, vérképzõ szerek, húgysavcsökkentõ szerek, növényi kivonatok és kontrasztanyagok. Ezt a hatóanyagot, amely kezdetben por vagy mikrokristályos formájú, granulák elõállításához száraz állapotban, a semleges magokra történõ felvitelhez pedig oldat vagy szuszpenzió formájában használjuk vizes vagy szerves oldószerben. A magok elõnyösen kötõanyagot is tartalmaznak, ami lehetõvé teszi, hogy a hatóanyag pora vagy mikrokristályai és adott esetben a további összetevõk megkötõdjenek abból a célból, hogy elegendõen nagy méretû részecskéket kapjunk a bevonási mûvelet megkönnyítéséhez. A kötõanyagot közelebbrõl az alábbiak közül választjuk: cellulózalapú polimerek, akrilátpolimerek, povidonok, kopovidonok, poli(vinil-alkohol)¹ok, alginsavak, nátrium-alginát, keményítõ, gélesített keményítõ, szacharóz és származékai, guargumi, polietilénglikolok és ezek keverékei. A cellulózpolimerek közül elõnyösen az etil-cellulózt, a hidroxi-propil-cellulózt és a hidroxi-propil-metilcellulózt választjuk önmagukban vagy keverékként. Az akrilátpolimerek közül elõnyösen az ammoniometakrilát kopolimert, az akrilsav és a metakrilsav polimereit és kopolimereit, a poliakrilátokat és a polimetakrilátokat választjuk és önmagukban vagy keverékként alkalmazzuk. A kötõanyag olyan arányban van jelen, amely a bevonat nélküli magok tömegéhez viszonyítva mintegy 1 tömeg%¹ig, elõnyösen mintegy tömeg%¹ig terjedhet. A mag adott esetben hígítószert és antisztatikus anyagot is tartalmaz. A hígítószert közelebbrõl az alábbiak közül választhatjuk: cellulózszármazékok, elõnyösen mikrokristályos cellulóz, keményítõk önmagukban véve, laktóz, poliolok, és elõnyösen mannit. A mag is lehet egy keményítõ és szacharóz keverékébõl vagy pedig mikrokristályos cellulózból álló semleges mag. A hígítószer olyan arányban van jelen, amely a bevonat nélküli részecskék tömegéhez viszonyítva mintegy 9 tömeg%¹ig, elõnyösen mintegy 0 tömeg%¹ig terjedhet. Az a szerepe, hogy növelje a bevonandó részecskék össztömegét és egységes méretû részecskepopulációt biztosítson. Az antisztatikus anyagot közelebbrõl az alábbiak közül választhatjuk: kolloid szilícium-dioxid, amelyet például Aerosil márkanév alatt árusítanak, elõnyösen kicsapatott szilícium-dioxid, amelyet például Syloid FP244 márkanév alatt árusítanak, mikronizált vagy nem mikronizált talkum és ezek keverékei. Az antisztatikus anyag olyan arányban van jelen, amely a bevonat nélküli részecskék tömegéhez viszonyítva mintegy tömeg%¹ig, elõnyösen mintegy 3 tömeg%¹ig terjedhet. Az antisztatikus anyag fluidizációs levegõágy használata során fokozza az anyag fluidizálását, különösen porgranulálás esetén. A hatóanyagot tartalmazó magokat ezután bevonjuk egy elsõ bevonó kompozícióval. Az így kapott bevonófilm lehetõvé teszi a hatóanyag nyújtott felszabadulását. Legalább egy cellulózpolimerbõl áll önmagában véve vagy egy képlékenyítõszerrel együtt. A cellulózpolimerek közül elõnyösen az etil-cellulózt választjuk. Ezt a bevonófilmet ennek a polimernek egy oldószerrel alkotott oldata, szuszpenziója vagy kolloid diszperziója porlasztásával visszük fel folyamatos film képzésével, amely a felszín állapotából függetlenül elegendõ mennyiségben bevonja minden részecske teljes felületét ahhoz, hogy a hatóanyag nyújtott felszabadulását biztosítsa egy 8 24 órán át tartó idõtartamon keresztül. A bevonófilm 0%¹ig, elõnyösen %¹ig terjedõ mennyiségben van jelen a bevonandó magok tömegéhez viszonyított tömegnövekedésben kifejezve. A cellulózpolimer porlasztásához használt oldószer lehet a víz, egy szerves oldószer, mint például etanol, izopropanol, aceton vagy oldószerek elegye. A polimer ekkor oldat, szuszpenzió vagy diszperzió formájában van az oldószerben vagy az oldószerelegyben. Elõnyösen oldat formájában van egy szerves oldószerben, elõnyösen izopropanolban. A bevonókeverék adott esetben tartalmaz pórusképzõ szert, képlékenyítõszert, felületaktív anyagot, antisztatikus anyagot és síkosítóanyagot. A pórusképzõ adalék anyag lehetõvé teszi a hatóanyag felszabadulásának módosítását, különösen gyorsítását. Ennek az anyagnak oldhatónak kell lennie ¹ös vagy annál kisebb ph¹értékû közegben. Ezt választhatjuk például cukrok, poliolok, akrilsav vagy metakrilsav polimerei vagy kopolimerei, hidroxilezett cellulózszármazékok, povidonok és poli(vinil-alkohol)¹ok közül. A képlékenyítõszert trietil-citrát, acetil-butiril-citrát, triacetin, tributil-citrát, dietil-ftalát, polietilénglikolok, poliszorbátok, mono- és diacetilezett gliceridek és keverékeik közül választjuk. 3

4 1 HU T A képlékenyítõszernek az a szerepe, hogy csökkentse a bevonófilm üvegesedési hõmérsékletét és javítsa annak mechanikai tulajdonságait. A képlékenyítõszert a polimer száraz tömegére vonatkoztatott tömegben kifejezve legfeljebb %, elõnyösen 1 és % közötti összarányban használjuk. A felületaktív anyagot anionos, kationos, nem ionos vagy amfoter felületaktív anyagok közül választjuk. Az adott esetben alkalmazott antisztatikus anyagot azért használjuk, hogy elkerüljük a sztatikus elektromossággal kapcsolatos problémákat. Ezt a szert a mikronizált vagy nem mikronizált talkum, a kolloid szilícium-dioxid (Aerosil 0), a kezelt szilícium-dioxid (Aerosil R972) vagy a kicsapott szilícium-dioxid (Syloid FP244) és ezek keverékei közül választjuk. Az antisztatikus anyagot legfeljebb mintegy tömeg%, elõnyösen 0 és 3 tömeg% közötti, elõnyösen mintegy 1 tömeg% alatti mennyiségben használjuk. A síkosítóanyagot magnézium-sztearát, sztearinsav, nátrium-sztearil-fumarát, mikronizált polioxi-etilénglikolok (mikronizált Macrogol 00), nátrium-benzoát és ezek keverékei közül választjuk. Egy opcionális polimerréteget vihetünk fel a mag és a funkcionális polimer film közé azért, hogy a hatóanyagot tartalmazó magot izoláljuk a hatóanyag nyújtott felszabadulását lehetõvé tévõ cellulózalapú polimerrétegtõl. Az opcionális réteget alkotó polimert választhatjuk ugyanazok közül a polimerek közül, mint amelyeket kötõanyagként alkalmazunk; közelebbrõl megegyezhet vagy különbözhet attól, amelyet a hatóanyagot tartalmazó magban kötõanyagként használunk. Ennek az opcionális rétegnek az az elõnye, hogy lehetõvé teszi a hatóanyag izolálását a nyújtott felszabadulást biztosító funkcionális polimertõl, ha összeférhetetlenség van a hatóanyag és a funkcionális polimer között, ha a hatóanyag instabil a funkcionális polimer felviteléhez használt oldat vagy szuszpenzió ph¹értékén, ha a hatóanyag jelentõs mértékben oldódik a funkcionális polimer felviteléhez használt oldószerben, ami a hatóanyag migrációját idézheti elõ a késleltetõ polimer filmben, megnehezítve a hatóanyag elnyújtott felszabadulásának elérését. A polimer alkalmazott mennyisége a hatóanyagot tartalmazó magok alkalmazott tömegéhez képest 1% és % közötti, elõnyösen 2% és % közötti tömegnövekedést jelent. A találmány szerint a hatóanyag nyújtott felszabadulását lehetõvé tévõ cellulózalapú polimerréteget egy azt védõ bevonattal vonjuk be. Ez a védõbevonat legalább egy, mintegy 2 C és mintegy 0 C közötti olvadási hõmérséklettel rendelkezõ termoplasztikus anyagon és adott esetben síkosítóanyagon alapul. A termoplasztikus anyagot részlegesen hidrogénezett olajok, méhviasz, karnaubaviasz, paraffinviaszok, szilikonviaszok, zsíralkoholok, C12 C18 zsírsavak, szilárd félszintetikus gliceridek, glicerin monoészterei, diészterei vagy triészterei, polioxi-etilénglikolok, polietoxilált glikozil-gliceriderek és ezek keverékei közül választjuk. A védõbevonatnak az a szerepe, hogy elnyelje a préselés miatti erõket, és kiküszöbölje a cellulózalapú polimerbõl álló bevonófilm amelynek funkciója a hatóanyag nyújtott felszabadulásának biztosítása deformációját, módosulását vagy törését. A termoplasztikus anyagot olyan mennyiségben használjuk, amely a bevonandó granulák tömegéhez viszonyítva 0%¹ig terjedõ tömegnövekedést, elõnyösen % és 0% közötti tömegnövekedést jelent. Elõnyösen feletti hidrofil/lipofil arányú (HLB) hidrofil segédanyagok közül választjuk oly módon, hogy ne módosítsa a hatóanyag felszabadulásának profilját. A védõbevonat tartalmazhat ezenkívül antisztatikus segédanyagot is. A találmány szerinti részecskék szemcseméret-eloszlása lehetõvé teszi alkalmazásukat multipartikuláris tabletták elõállításában. A részecskék mérete elõnyösen 700 m-nél kisebb úgy értve, hogy a részecskék legalább 0%¹a, elõnyösen legalább 70%¹a m és00 m közötti, és a részecskék kevesebb mint 1%-ának a mérete mnél kisebb. A részecskék méretét szokásos módszerekkel határozzuk meg, például kalibrált nyílásméretû szitasorozattal vagy lézer diffrakcióval. Az így elõállított nyújtott felszabadulású bevont részecskék a mechanikai tulajdonságaik révén különösen alkalmasak multipartikuláris tabletták kialakításához. A találmány szerinti multipartikuláris tablettára jellemzõ, hogy a találmány szerinti bevont részecskéken alapul, ahol a tabletta ezenkívül egy alábbi segédanyagokból álló keveréket is tartalmaz: egy szétesést elõsegítõ szer és/vagy egy duzzasztószer, legalább egy hígítószer, egy síkosítóanyag és adott esetben egy antisztatikus anyag, egy permeabilizáló anyag, édesítõszerek, aromák és színezékek. A szétesést elõsegítõ szert az alábbiak közül választjuk: térhálósított karboxi-metil-cellulóz-nátrium, amelyet a szaknyelvben kroszkarmellóznak neveznek, kroszpovidon és ezek keverékei. A duzzasztószert mikrokristályos cellulóz, keményítõk és módosított keményítõk közül választjuk. A hígítószert cellulózszármazékok, különösen mikrokristályos cellulóz, laktóz, poliolok és elõnyösen mannit közül választjuk. A síkosítóanyagot magnézium-sztearát, sztearinsav, nátrium-sztearil-fumarát, polioxi-etilénglikolok (mikronizált makrogol 00), nátrium-benzonát és ezek keverékei közül választjuk. A síkosítóanyag teljesen vagy részben diszpergálva van a préselési segédanyagok elegyében és/vagy a tabletta felszínére van porlasztva a préseléskor. 4

5 1 HU T2 2 Az antisztatikus anyagot kolloid szilícium-dioxid, különösen Aerosil márkanéven forgalmazott szilícium-dioxid és elõnyösen kicsapott szilícium-dioxid, különösen a Syloid FP244 név alatt forgalmazott szilícium-dioxid, mikronizált vagy nem mikronizált talkum és ezek keverékei közül választjuk. A permeabilizáló anyagot különösen olyan szilícium-dioxidok közül választjuk, amelyek nagy affinitást mutatnak vizes oldószerek felé; ilyenek például a kicsapott szilícium-dioxid, ismertebb nevén Syloid, a maltodextrinek, a ¹ciklodextrinek és ezek keverékei. A permeabilizáló anyag lehetõvé teszi egy hidrofil háló kialakítását, amely megkönnyíti a nyál penetrációját, így hozzájárul a tabletta jobb széteséséhez. Az édesítõszert választhatjuk különösen aszpartám, kálium-aceszulfám, nátrium-szacharinát, neoheszpereidin-dihidrokalkon, szukralóz, monoammónium-glicirrizinát és keverékei közül. Az aromák és színezékek a gyógyszerészetben a tabletták elõállításánál szokásosan alkalmazott aromák és színezékek. A találmány szerinti multipartikuláris tablettákban a segédanyag-keverék aránya a bevont részecskékhez képest 0,4 és, elõnyösen 1 és tömegrész közötti, ahol a segédanyag-keverék az alábbiakat tartalmazza: 1 1%, elõnyösen 2 7 tömeg% szétesést elõsegítõ szer és/vagy duzzasztószer, 90%, elõnyösen a tabletta tömegéhez viszonyítva 70 tömeg% hígítószer, 0,02 2%, elõnyösen 0, 1 tömeg% síkosítóanyag a tabletta tömegére vonatkoztatva, 0, tömeg% permeabilizáló anyag a tabletta tömegére vonatkoztatva. Egy elõnyös megvalósítási módban a találmány szerinti multipartikuláris tabletta egy orodiszperzibilis tabletta, amely a nyállal való érintkezéskor a szájban másodpercnél rövidebb, elõnyösen másodpercnél rövidebb idõ alatt szétesik könnyen lenyelhetõ szuszpenziót képezve. A szétesési idõ az az idõtartam, amely eltelik a tabletta szájba történõ bevételekor a nyállal való érintkezés idõpontja és a nyállal érintkezésben lévõ tabletta rágás nélküli szétesésébõl eredõ szuszpenzió lenyelésének idõpontja között. A hígítószert a kötõanyag-tulajdonságokkal rendelkezõ oldható anyagok közül választjuk, amelyek 13¹nál kevesebb szénatomot tartalmazó poliolokból állnak, és vagy egy közvetlenül préselhetõ termék formájában vannak, amelyben a részecskék átlagos átmérõje 0 00 m vagy pedig por formájában vannak, amelyben a részecskék átlagos átmérõje 0 m-nél kisebb; ezeket a poliolokat elõnyösen az alábbiak közül választjuk: mannit, xilit, szorbit és maltit, amelyeket közvetlenül préselhetõ termék formájában használunk, míg abban az esetben, ha legalább két kötõanyag-tulajdonsággal rendelkezõ oldható hígítószer van, akkor az egyik közvetlenül préselhetõ formában van és a másik por formájában van, ahol a poliol ugyanaz lehet, és a közvetlenül préselhetõ poliol és a poliol por aránya 99/1 /80, elõnyösen 80/ / A találmány tárgya továbbá eljárás nyújtott felszabadulású bevont részecskék elõállítására. A szóban forgó eljárás a találmány szerint az alábbi lépéseket tartalmazza: nedves granulálással vagy semleges magokra történõ felvitellel egy hatóanyagot tartalmazó magot állítunk elõ, az így kapott magokat egy legalább egy cellulózalapú polimerbõl álló bevonókeverék porlasztásával bevonjuk, az így kapott bevont részecskéket egy termoplasztikus típusú segédanyag alapú védõbevonat-keverékkel bevonjuk, szárítjuk. E szerint a megvalósítási mód szerint az eljárás egymást követõ lépéseit végrehajthatjuk különbözõ berendezésekben vagy ugyanabban a berendezésben. Egy elsõ megvalósítási módban a hatóanyagot tartalmazó magokat granulálással állítjuk elõ az alábbi lépések szerint: a por vagy mikrokristályos formájú hatóanyagot szárazon keverjük, adott esetben a hígítószerrel és egy antisztatikus anyaggal, a kapott keveréket a kötõanyag oldatának porlasztásával granuláljuk, szárítjuk. A granuláláshoz elõnyösen nagy energiájú granulálót, bolygókeverõt vagy fluidizációs levegõágyat használunk. Fluidizációs levegõágyban végzett granulálás esetén a hatóanyagot és adott esetben a hígítószert és az antisztatikus anyagot tartalmazó port tesszük be a berendezésbe, majd úgy granuláljuk, hogy erre a porkeverékre egy legalább egy kötõanyagot tartalmazó segédanyagoldatot vagy szuszpenziót porlasztunk. Egy másik elõnyös megvalósítási mód szerint a granulálási lépés közben felvitt polimer és a bevonó lépés során alkalmazott polimer egyforma. Ebben az esetben a granulálási lépés a bevonó lépéstõl különbözõ paraméterekben tér el, mint például a segédanyagkeverék porlasztásának sebessége és a keverék porlasztási nyomása. Így a granulálási lépés során a segédanyag-szuszpenzió porlasztási sebessége nagyobb, mint a bevonó lépés során, míg a segédanyag-szuszpenzió porlasztási nyomása kisebb a granulálási lépés során, mint a bevonó lépés során. Gyakorlatban laboratóriumi méretekben egy fluidizált levegõágyas berendezésben például egy GLATT GPCG¹3 típusúban a segédanyag-keverék porlasztási sebessége a granulálási lépés során 1 g/perc és a porlasztási nyomás 1 2, bar. A bevonó lépés során a bevonószuszpenzió porlasztási sebessége 2 g/perc, míg a porlasztási nyomás 1, 3 bar. Elõnyösen a segédanyag-keverék %¹át porlasztjuk a granulálási lépés során, és a 0%-hoz fennmaradó részt porlasztjuk a bevonó lépés során. A hatóanyagot tartalmazó magok egy második elõnyös megvalósítási módjában ezeket semleges ma-

6 1 HU T2 2 gokra történõ felvitellel állítjuk elõ az alábbi lépések szerint: a semleges magokra a hatóanyag oldatát vagy szuszpenzióját porlasztjuk, amely tartalmazza a szolubilizált kötõanyagot, szárítjuk. Az így kapott magokat ezután különbözõ bevonókeverékek egymás utáni porlasztásával bevonjuk, majd szárítjuk. A cellulózszármazékból álló polimer bevonatot oldat, szuszpenzió vagy kolloid diszperzió formájában porlasztjuk. A termoplasztikus segédanyagot felvihetjük porlasztással, vizes vagy szerves oldószerrel készült oldat formájában. Egy bizonyos megvalósítási mód szerint a termoplasztikus hatóanyagot az olvadáspontjánál magasabb hõmérsékletre melegíthetjük, majd folyékony formában porlaszthatjuk oldószer nélkül. Ebben az esetben egy termosztáttal ellátott porlasztóeszközt alkalmazunk, amely lehetõvé teszi a csövek elzáródásának megakadályozását. A találmány szerinti eljárás minden lépését megvalósíthatjuk egy bevonatkészítõ turbinában, egy perforált turbinában vagy fluidizációs levegõágyban. A találmány szerinti eljárás egy elõnyös megvalósítási módjában az aktív mag és a bevonat elõállításának minden lépését fluidizációs levegõágyban hajtjuk végre. A fluidizációs levegõágy egy porlasztófejjel van felszerelve, amelynek a helyzete és a porlasztás iránya megválasztható. A porlasztás módja a szakterületen jártas szakember terminológiája szerint bottom spray (alsó porlasztás), top spray (felsõ porlasztás) vagy tangential spray (tangenciális porlasztás). A porlasztás módjának megválasztása lehetõvé teszi, hogy szabályozzuk a részecskék növekedésének kinetikáját, és elkerüljük az összeragadás jelenségét, ami a hatóanyag vagy a porlasztott kötõ- vagy bevonókeverék természetével, valamint az eljárás különféle paramétereivel (hõmérséklet, például levegõnyomás, oldat áramlási sebessége) kapcsolatos. A találmány tárgyát képezi eljárás nyújtott felszabadulású bevont részecskéket tartalmazó multipartikuláris tabletták elõállítására. Ez az eljárás a találmány szerint az alábbi lépéseket tartalmazza: a fentiekben ismertetett eljárással kapott bevont részecskéket szárazon elkeverjük a préselési segédanyagokkal, az így kapott keveréket egységforma elõállítása céljából préseljük. A keverék préselését megvalósíthatjuk excentrikus vagy körforgó tablettapréssel. A kifejtett erõk a préselési lépés során kn és 0 kn között, elõnyösen kn és 1 kn között változhatnak. Az így kapott tabletták keménysége elõnyösen 1 és kp, még elõnyösebben 1 és kp közötti az Európai Gyógyszerkönyv (2.9.8) szerinti módszerrel mérve, ahol 1 kp 9,8 N¹nak felel meg A multipartikuláris tabletta keménységét elõnyösen úgy igazítjuk, hogy az Európai Gyógyszerkönyv szerinti módszerrel mérve 2%¹nál kisebb morzsalékonyságot kapjunk, megõrizve közben a bevont részecskékével azonos kioldódási profilt, másrészt oly módon, hogy a szájban másodperces vagy annál rövidebb, elõnyösen másodperc vagy annál rövidebb szétesési idõt érjünk el. A tabletták átmérõje 6 mm és 17 mm közötti lehet. Formájuk lehet kerek, ovális, hosszúkás, felszínük sima vagy konkáv, és lehetnek rajtuk bevésések. Orodiszpergábilis tabletták esetén használhatunk polo nyomófejeket vagyis olyan nyomófejeket, amelyek lehetõvé teszik kerek, sima és a két oldal közepén konkáv felszínt mutató tabletták elõállítását. A tabletták tömege elõnyösen 0,1 g és 2,0 g közötti. A találmány jobban megérthetõ a találmány szerinti bevont részecskék és multipartikuláris tabletták alábbi kiviteli példáiból. Ezek a példák csupán szemléltetõ jellegûek és a találmány elõnyös megvalósítási módjai, és nem jelentenek semmiféle korlátozást. 1. példa Hatóanyagként oxikodon HCl¹t tartalmazó, bevont granulák Granulálás 00 g oxikodon HCl¹t elegyítünk 1 g Syloid 244 FP¹vel (vagyis 3 tömeg% az oxikodon HCl tömegéhez képest). Egy bolygókeverõben a porkeveréket egy izopropanollal készült, 8 tömeg%¹os etil-cellulóz N7 nedvesítõ oldat segítségével granuláljuk. A képzõdött szemcséket szárítószekrényben 4 C¹on órán át szárítjuk, majd egy 0,9 mm átmérõjû szitán keresztül szitáljuk. Bevonás A bevonási mûveletet egy Würster-porlasztófejjel ( alsó porlasztás ) felszerelt GLATT GPCG¹3 típusú fluidizált levegõágyban végeztük. A kapott anyagot porlasztással vonjuk be ugyanazzal az oldattal, mint az elõzõ lépésben. 42 tömeg%-nak megfelelõ mennyiségû polimert viszünk fel a kiindulási be nem vont granulák tömegéhez viszonyított tömegnövekedésként számítva. Az E1 bevont részecskék szemcseméret-eloszlását az 1. táblázatban mutatjuk be. Szitanyílás 1. táblázat E1 >0,7 mm,7% 0,0 mm 0,7 mm 11,% 0,00 mm 0,0 mm 12,% 0,3 mm 0,00 mm 17,4% 0,180 mm 0,3 mm 2,8% 6

7 1 HU T táblázat (folytatás) 4. táblázat Szitanyílás E1 C1 C2 0,07 mm 0,180 mm 7,9% <0,07 mm 4,2% Granulátum/tabletta elméleti arány % % A tömeghozam 96,32 tömeg%. Az E1 bevont granulák összetételét a 2. táblázatban mutatjuk be. 2. táblázat Tömeg% Oxikodon HCl 6,46 Syloid 244FP 1,96 Etil-cellulóz N7 32, Izopropil-alkohol 2. példa Hatóanyagként oxikodon HCl¹t tartalmazó szájban diszpergálódó multipartikuláris tabletták Préselés Egy 8 mm átmérõjû POLO nyomófejjel felszerelt Manesty F3 press excenteres tablettázógépet használunk. Az 1. példa szerint kapott bevont granulákat elegyítjük a préselési segédanyagokkal. Kéttípusú tablettát készítünk, amelyeket C1¹nek, illetve C2¹nek jelölünk és különbözõ relatív arányban tartalmazzák az oxikodon HCl bevont granuláit. A C1, illetve C2 tabletták rendre 19,8, illetve mg oxikodon HCl¹t tartalmaznak a 3. táblázatban jelölt módon: 3. táblázat C1 C2 Összetevõk tömeg% tömeg% Oxikodon HCl bevont granulái 19,8,0 Mannit 0 33,2 37,3 Mannit 33,2 37,3 Kroszpovidon 9,8,0 Narancsaroma 1,0 1,0 Syloid 244FP 1,0 0,4 Magnézium-sztearát 2,0 2,0 Aszpartám 2 Összesen 0 0 A C1, illetve C2 tabletták a 4. táblázatban feltüntetett jellemzõket mutatják Tömeg (mg) 16,0 8,6 Keménység (kp) 1, 1, Morzsalékonyság nem határoztuk meg nem határoztuk meg Szétesési idõ a szájban 1 s 1 s Egy összehasonlító kioldódási profilt veszünk fel az 1. példa szerinti bevont granulákra (E1-gyel jelölve) és a C1 és C2 tablettákra az alábbi körülmények között: berendezés: USP II típusú a lapátok sebessége: 0 fordulat/perc térfogat: 900 ml hõmérséklet: 37,0 C±0, C detektálás: UV spektrofotométer, közvetlen mérés 244 nm¹en kioldóközeg: 0,01 N HCl (ph=2) A kapott eredményeket az. táblázatban foglaljuk össze:. táblázat Felszabadult oxikodon (tömeg%) Idõ (óra) E1 C1 C2 0, Következtetés Az. táblázatban összegyûjtött eredményekbõl azt a következtetést vonhatjuk le, hogy a préselés az etilcellulóz-film törését váltja ki, ami felgyorsítja a hatóanyag felszabadulását. Ebbõl az következik, hogy a bevonófilm mechanikai tulajdonságai nem megfelelõek a nyújtott felszabadulású szájban diszpergáló tablettaformává történõ préseléshez. 3. példa Hatóanyagként teofillint tartalmazó bevont szemcsék Semleges magokra történõ felvitel A mûveletet egy Würster-porlasztófejjel ( alsó porlasztás ) felszerelt GLATT GPCG¹3 típusú fluidizált levegõágyban végezzük. 0 g teofillint szuszpendálunk 0 g izopropanolban, amelyben elõzõleg feloldottunk 262, g kötõ- 7

8 1 HU T2 2 anyagként használt PVP K29¹et (17 tömeg%¹a a teofillin tömegéhez képest), vagyis poli(vinil-pirrolidon) vagy povidon K29¹et, ahol a K érték a povidonok átlagos molekulatömegét fejezi ki, amelyet a vízben mért relatív viszkozitásból számolnak és az Európai Gyógyszerkönyvben ( és fejezet) definiálnak. A fluidizált levegõágyba bemérünk 0 g keményítõbõl és szacharózból álló semleges magot, amelyek mérete m nagyságrendû. A semleges magokra porlasztjuk a fentiekben említett teofillint tartalmazó alkoholos szuszpenziót. Etil-cellulóz N7¹tel történõ bevonás A mûveletet egy Würster-porlasztófejjel ( alsó porlasztás ) felszerelt GLATT GPCG¹3 típusú fluidizált levegõágyban végezzük. 0 g elõzõ lépésben kapott szemcsét vonunk be az 1. példában ismertetett módon elõállított, izopropilalkohollal készült etil-cellulóz N7 oldat porlasztásával, amely tartalmaz még mikronizált talkumot is, a polimer száraz tömegére vonatkoztatva tömeg%-nak megfelelõ mennyiségben. tömeg%-nak megfelelõ mennyiségû polimert viszünk fel a be nem vont szemcsék tömegéhez viszonyított tömegnövekedésként számolva. A kapott bevont és E2¹vel jelölt részecskék szemcseméret-eloszlását a 6. táblázatban mutatjuk be. Szitanyílás 6. táblázat E2 >0,00 mm 6,6% 0,42 mm 0,00 mm 46,2% 0,3 mm 0,42 mm 38,2% 0, mm 0,3 mm 9,0% Külsõ védõbevonás A mûveletet egy Würster-porlasztófejjel ( alsó porlasztás ) felszerelt GLATT GPCG¹3 típusú fluidizált levegõágyban végezzük. Az elõzõ lépésben kapott E2 bevont szemcséket egy PEG 00 vizes oldat porlasztásával vonjuk be, amely ezenkívül tartalmaz még a PEG száraz tömegéhez viszonyítva tömeg%-nak megfelelõ mikronizált talkumot is. A védõbevonatot tömeg%-nak megfelelõ mennyiségben visszük fel az E2 szemcsék tömegéhez viszonyított tömegnövekedésként számolva. Az E2 szemcsékre felvitt védõbevonással kapott E3 bevont részecskék szemcseméret-eloszlását a 7. táblázatban mutatjuk be. Szitanyílás 7. táblázat E3 >0,00 mm 1,8% 0,42 mm 0,00 mm 41,2% Szitanyílás E3 0,3 mm 0,42 mm 38,4% 0, mm 0,3 mm 4,6% Egy összehasonlító kioldódási profilt veszünk fel az E2 és E3 bevont szemcsékre az alábbi körülmények között: berendezés: USP II típusú a lapátok sebessége: 0 fordulat/perc térfogat: 900 ml hõmérséklet: 37,0 C±0, C detektálás: UV spektrofotométer, közvetlen mérés 272 nm¹en kioldóközeg: 0,01 N HCl (ph=2) A kapott eredményeket a 8. táblázatban foglaljuk össze: 8. táblázat Idõ (óra) E2 E Következtetés A 8. táblázatban összefoglalt eredmények vizsgálatából az következik, hogy a védõbevonat felvitele az E2 bevont szemcsékre nem módosítja szignifikáns módon a kioldódási profilt. 4. példa Hatóanyagként teofillint tartalmazó szájban diszpergálódó tabletták Préselés Egy 12 mm átmérõjû POLO nyomófejjel felszerelt Manesty F3 press excenteres tablettázógépet használunk. A 3. példa szerint elõállított bevont szemcséket préselési segédanyagokkal elegyítjük a 9. táblázatban bemutatott két összetétel szerint, és így préselés után C3 és C4 tablettákat kapunk. 9. táblázat C3 C4 Összetevõk tömeg% tömeg% E2 vagy E3 bevont teofillines 3 3 szemcsék Mannit 0 26, 26, Mannit 26, 26, Kroszpovidon,0,0 8

9 1 HU T2 2 C3 C4 Összetevõk tömeg% tömeg% Aroma Syloid 244FP 0, 0, Magnézium-sztearát 1,0 1,0 Aszpartám A C3 és C4 szájban diszpergálódó multipartikuláris tabletták jellemzõit a. táblázatban mutatjuk be.. táblázat Jellemzõk C3 C4 A tabletta hatóanyagtartalma (mg) 9. táblázat (folytatás) A tabletta tömege (mg) 88,0 622,0 Keménység (kp) 3,8 3,1 Morzsalékonyság (%),6 0, Szétesési idõ a szájban (másodperc) 29 3 Egy összehasonlító kioldódási profilt veszünk fel a 3. példában ismertetett körülmények között, az E2, illetve E3 bevont szemcséket tartalmazó C3, illetve C4 multipartikuláris szájban diszpergálódó tablettákra. A kapott eredményeket a 11. táblázatban mutatjuk be. 11. táblázat Idõ (óra) C3 (E2) C4 (E3) 1 1 (12) 16 () 2 67 (21) 24 (16) 4 83 (36) 43 (34) 6 91 (48) (49) 8 9 (7) 63 () 98 (63) 69 (68) Következtetés A 11. táblázatban összefoglalt eredmények vizsgálatából arra a következtetésre juthatunk, hogy a védõbevonat szignifikáns módon javítja az etil-cellulóz N7 film mechanikai tulajdonságait a préseléssel szembeni ellenállás vonatkozásában.. példa Hatóanyagként teofillint tartalmazó szájban diszpergálódó tablettákat állítunk elõ Préselés Egy 12 mm átmérõjû POLO nyomófejjel felszerelt Manesty F3 press excenteres tablettázógépet használunk A 3. példa szerint kapott E3 bevont szemcséket préselési segédanyagokkal elegyítjük a 12. táblázat útmutatásai szerint, így C¹tel jelzett multipartikuláris tablettákat kapunk. Összetevõk 12. táblázat C tömeg% E3 bevont teofillines szemcsék Mannit 0 32,8 Mannit 32,8 Kroszpovidon,0 Aroma 1,0 Syloid 244FP 0, Magnézium-sztearát 1,0 Aszpartám 2,0 A C szájban diszpergálódó multipartikuláris tabletták a 13. táblázatban szereplõ jellemzõkkel rendelkeznek: 13. táblázat A tabletta hatóanyag-tartalma (mg) C 2,mg Tömeg (mg),0 Keménység (kp) 2, Morzsalékonyság (%) 0,6 Szétesési idõ a szájban (másodperc) Egy összehasonlító kioldódási profilt veszünk fel a 3. példában ismertetett körülmények között, az E3 bevont szemcsékre és az említett bevont szemcséket tartalmazó C szájban diszpergálható multipartikuláris tablettákra. A kapott eredményeket a 14. táblázatban foglaljuk össze: Idõ (óra) 14. táblázat 26 C (E3) 1 21 (12) 2 (21) 4 43 (36) 6 2 (48) 8 (7) 6 (63) 9

10 1 HU T2 2 A C szájban diszpergálódó multipartikuláris tabletták összehasonlító kioldódási profilját vesszük fel különbözõ kioldóközegekben, amelyeknek ph¹értéke rendre 1,2, 4,, illetve 6,8. A kapott eredményeket a 1. táblázatban foglaljuk össze. 1. táblázat Idõ (óra) ph=1,2 ph=4, ph=6,8 1 (21) () (43) (2) () 62 (6) Következtetés A 1. táblázatban összefoglalt eredmények alapján arra a következtetésre juthatunk, hogy a védõbevonat szignifikáns módon javítja az etil-cellulóz N7 film mechanikai tulajdonságait a préseléssel szembeni ellenállás tekintetében. Azt is megállapíthatjuk, hogy a kapott profilok függetlenek annak a közegnek a ph¹értékétõl, amelyben a kioldást végezzük. 6. példa Abból a célból, hogy vizsgáljuk a préseléssel szemben ellenállás tekintetében lévõ különbségeket egyrészt a cellulózalapú polimerek, másrészt az akrilátpolimerek között, ugyanazt a vizsgálatot végezzük el, mint a 3. és 4. példában, bevonópolimerként Eudragit NED márkanéven ismert és a RÖHM cég által forgalmazott poliakrilát alkalmazásával. Bevonás Eudragit NED-vel A bevonási mûveletet egy Würster-porlasztófejjel ( alsó porlasztás ) felszerelt GLATT GPCG¹3 típusú fluidizált levegõágyban végezzük. A 3. példában a semleges magokra történõ felvitel után kapott szemcsék 70 g¹ját vonjuk be tömeg%- osra hígított vizes Eudragit NED diszperzió porlasztásával, amely ezenkívül mikronizált talkumot is tartalmazott a polimer száraztömegére vonatkoztatva tömeg%-nak megfelelõ mennyiségben. tömeg%-nak megfelelõ mennyiségû polimert viszünk fel a bevonandó szemcsék tömegére vonatkoztatott tömegnövekedésként számolva. A bevonás végén egy kiegészítõ lépést hajtunk végre a film érlelésére C¹on 2 órán át. Így az E4¹gyel jelzett részecskéket kapjuk, amelynek szemcseméret-eloszlását a 16. táblázatban adjuk meg Szitanyílás 16. táblázat E4 >0,00 mm,6% 0,42 mm 0,00 mm 46,2% 0,3 mm 0,42 mm 26,4% 0, mm 0,3 mm 6,8% A védõbevonat felvitele A mûveletet egy Würster-porlasztófejjel ( alsó porlasztás ) felszerelt GLATT GPCG¹3 típusú fluidizált levegõágyban végezzük. Az elõzõ lépésben kapott E4 bevont szemcséket egy PEG 00 vizes oldat porlasztásával vonjuk be, amely ezenkívül tartalmaz még a PEG száraz tömegéhez viszonyítva tömeg%-nak megfelelõ mikronizált talkumot is. A védõbevonatot tömeg%-nak megfelelõ mennyiségben visszük fel az E4 szemcsék tömegéhez viszonyított tömegnövekedésként számolva. Így E bevont részecskéket kapunk, amelyeknek szemcseméret-eloszlását a 17. táblázatban mutatjuk be. Szitanyílás 17. táblázat E >0,0 mm 4,2% 0,00 mm 0,0 mm 23,6% 0,42 mm 0,00 mm 43,2% 0,3 mm 0,42 mm 24,2% 0, mm 0,3 mm 4,8% Egy összehasonlító kioldódási profilt veszünk fel az E4 és E bevont szemcsékre a 3. példában ismertetett körülmények között. A kapott eredményeket a 18. táblázatban foglaljuk össze. 18. táblázat Idõ (óra) E4 E Következtetés A 18. táblázatban összegyûjtött adatokból kitûnik, hogy egy védõbevonat felvitele az E4 szemcsékre nem befolyásolja szignifikáns módon a kioldódási profilt.

11 1 HU T példa Hatóanyagként teofillint tartalmazó szájban diszpergálódó multipartikuláris tabletták Préselés Egy 12 mm átmérõjû POLO nyomófejjel felszerelt Manesty F3 press excenteres tablettázógépet használunk. A 6. példa szerint kapott E4 és E bevont szemcséket préselési segédanyagokkal elegyítjük a 19. táblázatban megadott összetétel szerint, és így C6, illetve C7 tablettákat kapunk, amelyek megfelelnek az E4, illetve E bevont szemcséknek. 19. táblázat C6 tömeg% C7 tömeg% Bevont teofillines szemcsék 3 3 Mannit 0 26, 26, Mannit 26, 26, Kroszpovidon,0,0 Aroma Syloid 244FP 0, 0, Magnézium-sztearát 1,0 1,0 Aszpartám A C6, illetve C7 tabletták jellemzõit a. táblázatban foglaljuk össze.. táblázat C6 C7 A tabletta hatóanyag-tartalma 0 70 (mg) Tömeg (mg) 680,0 83,0 Keménység (kp) 4,2 3,3 Morzsalékonyság (%) 0,8 0, Szétesési idõ a szájban (másodperc) 14 3 Egy összehasonlító kioldódási profilt veszünk fel a 3. példában ismertetett körülmények között a C6, illetve C7 szájban diszpergálódó multipartikuláris tablettákra, amelyek rendre az E4, illetve E bevont szemcséket tartalmazzák. A kapott eredményeket a 21. táblázatban foglaljuk össze. 21. táblázat Idõ (óra) C6 (E4) C7 (E) 1 46 (34) 48 () 2 6 (49) 66 (7) Idõ (óra) C6 (E4) C7 (E) 4 82 (66) 83 (74) 6 90 (7) 92 (84) 8 94 (81) 98 (90) 97 (86) 0 (94) Következtetés A 21. táblázatban összefoglalt adatokból következik, hogy a védõbevonat nem javítja az Eudragit NED-vel képzett film amely már rugalmas és deformálható mechanikai tulajdonságait. Ezt az E4, illetve E bevonatszemcséket tartalmazó C6, illetve C7 szájban diszpergálódó tabletták kioldódási profiljai között megfigyelt kismértékû eltérés bizonyítja. 8. példa Préselés Egy 12 mm átmérõjû POLO nyomófejjel felszerelt Manesty F3 press excenteres tablettázógépet használunk. A 6. példa szerint kapott E bevont szemcséket préselési segédanyagokkal elegyítjük a 22. táblázatban megadott összetétel szerint, ahol a kapott multipartikuláris tablettákat C8¹cal jelöljük. 22. táblázat C8 tömeg% E bevont teofillines szemcsék Mannit 0 32,8 Mannit 32,8 Kroszpovidon,0 Aroma 1,0 Syloid 244FP 0, Magnézium-sztearát 1,0 Aszpartám 2,0 A C8 szájban diszpergálódó multipartikuláris tabletták jellemzõit a 23. táblázatban foglaljuk össze. 23. táblázat A tabletta hatóanyag-tartalma (mg) C8 Tömeg (mg) 80,0 Keménység (kp) 2,7 Morzsalékonyság (%) 0,4 Szétesési idõ a szájban (másodperc) 27 11

12 1 HU T2 2 Egy összehasonlító kioldódási profilt veszünk fel a 3. példában ismertetett körülmények között az E bevont szemcsékre és az E bevont szemcséket tartalmazó C8 szájban diszpergálódó tablettákra. A kapott eredményeket a 24. táblázatban foglaljuk össze: Idõ (óra) 24. táblázat C8 (E) 1 4 () 2 6 (7) 4 8 (74) 6 9 (84) 8 0 (90) 0 (94) Ezenkívül még egy összehasonlító kioldódási profilt veszünk fel a C8 szájban diszpergálódó multipartikuláris tablettákra három kioldóközegben, amelyek ph¹értéke rendre 1,2, 4,, illetve 6,8. Az eredményeket a 2. táblázatban mutatjuk be. 2. táblázat Idõ (óra) ph=1,2 ph=4, ph=6,8 1 (4) (6) (8) (9) (0) 0 99 (0) 0 0 Következtetés A 2. táblázatban összefoglalt eredményekbõl kitûnik, hogy a kioldódási profilt nem módosítja jelentõs módon a préselés, és hogy a kapott profilok függetlenek annak a közegnek a ph¹jától, amelyben a kioldást végezzük. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Multipartikuláris tabletta, amely tartalmaz: egy szétesést elõsegítõ szert és/vagy egy duzzasztószert, legalább egy hígítószert, egy síkosítóanyagot, és adott esetben egy antisztatikus anyagot, egy permeabilizáló anyagot, édesítõszereket, aromákat és színezékeket, azzal jellemezve, hogy az alábbiakat tartalmazó nyújtott felszabadulású bevont részecskéken alapul: egy hatóanyagot és legalább egy kötõanyagot tartalmazó mag, egy bevonófilm, amely legalább egy cellulózalapú polimerbõl áll önmagában vagy egy képlékenyítõszerrel elegyítve és egy legalább egy termoplasztikus anyagon alapuló védõbevonat, amelynek olvadási hõmérséklete mintegy 2 C és mintegy 0 C közötti és amelyet a legalább egy cellulózalapú polimeren alapuló bevonófilmre viszünk fel, ahol a termoplasztikus anyagot az alábbiak közül választjuk: részleges hidrogénezett olajok, méhviasz, karnaubaviasz, paraffinviaszok, szilikonviaszok, zsíralkoholok, C12 C18 zsírsavak, félszintetikus szilárd gliceridek, glicerin monoészterei, diészterei vagy triészterei, polioxi-etilénglikolok, polietoxilált glikozil-gliceriderek és ezek keverékei. 2. Az 1. igénypont szerinti multipartikuláris tabletta, azzal jellemezve, hogy a nyújtott felszabadulású bevont részecskék védõbevonatát olyan segédanyagok közül választjuk, amelyek hidrofil/lipofil aránya (HLB) ¹nél nagyobb. 3. Az 1. és 2. igénypont bármelyike szerinti multipartikuláris tabletta, azzal jellemezve, hogy tartalmaz kötõanyagot, permeabilizáló anyagot, édesítõszereket, aromákat és színezékeket, és hogy a bevont részecskék védõbevonata tartalmaz egy antisztatikus anyagot és egy síkosítóanyagot. 4. Az 1 3. igénypontok bármelyike szerinti multipartikuláris tabletta, azzal jellemezve, hogy a segédanyagkeverék aránya a bevont részecskékhez viszonyítva 0,4, elõnyösen 1 tömegrész.. Az 1 4. igénypontok bármelyike szerinti multipartikuláris tabletta, azzal jellemezve, hogy a szájban a nyállal történõ érintkezéskor másodpercnél rövidebb, elõnyösen másodpercnél rövidebb idõ alatt szétesik, könnyen lenyelhetõ szuszpenziót képezve. 6. Az. igénypont szerinti multipartikuláris tabletta, azzal jellemezve, hogy legalább egy szétesést elõsegítõ szert, hígítószert, síkosítóanyagot és adott esetben duzzasztószert, permeabilizáló anyagot, édesítõszereket és aromákat tartalmaz. 7. Az. és 6. igénypont bármelyike szerinti multipartikuláris tabletta, azzal jellemezve, hogy a hígítószert a kötõanyag-tulajdonságokkal rendelkezõ oldható anyagok közül választjuk, amelyek 13¹nál kevesebb szénatomot tartalmazó poliolokból állnak, és vagy egy közvetlenül préselhetõ termék formájában vannak, amelyben a részecskék átlagos átmérõje 0 00 m, vagy pedig por formájában vannak, amelyben a részecskék átlagos átmérõje 0 m-nél kisebb, ahol ezt a poliolt elõnyösen az alábbiak közül választjuk: mannit, xilit, szorbit és maltit, amelyeket közvetlenül préselhetõ termék formájában használunk, míg abban az esetben, ha legalább két kötõanyag-tulajdonságokkal rendelkezõ oldható hígítószer van, akkor az egyik közvetlenül préselhetõ formában van és a másik por formájában van, ahol a poliol ugyanaz lehet, és a közvet- 12

13 1 HU T2 2 lenül préselhetõ poliol és a poliol por aránya 99/1 /80, elõnyösen 80/ / Az 1 7. igénypontok bármelyike szerinti multipartikuláris tabletta, azzal jellemezve, hogy a bevont részecskék legalább egy hatóanyagot tartalmaznak az alábbiak közül: gyomor- és bélrendszeri nyugtatók, savlekötõk, fájdalomcsillapító szerek, gyulladásgátló szerek, szívkoszorúér-tágítók, perifériás és agyi értágítók, fertõzés elleni szerek, antibiotikumok, vírusellenes szerek, parazitaellenes szerek, rákellenes szerek, anxiolitikumok, neuroleptikumok, központi idegrendszert stimuláló szerek, antidepresszánsok, antihisztaminok, hasmenés elleni szerek, hashajtók, étrend-kiegészítõk, immunszuppresszív szerek, koleszterinszint-csökkentõ szerek, hormonok, enzimek, görcsoldó szerek, antianginás szerek, szívritmust befolyásoló gyógyszerek, artériás magas vérnyomás kezelésére használt gyógyszerek, migrénellenes szerek, véralvadást befolyásoló gyógyszerek, epilepsziaellenes szerek, izomrelaxánsok, cukorbetegség kezelésére használt gyógyszerek, pajzsmirigy-diszfunkciók kezelésére használt gyógyszerek, vizelethajtó szerek, étvágycsökkentõ szerek, asztmaellenes szerek, köptetõszerek, köhögéscsillapítók, nyáktermelést szabályozó szerek, dekongesztánsok, hipnotikumok, hányinger elleni szerek, vérképzõ szerek, húgysavcsökkentõ szerek, növényi kivonatok és kontrasztanyagok. 9. Az 1 8. igénypontok bármelyike szerinti multipartikuláris tabletta, azzal jellemezve, hogy a bevont részecskék összetételébe foglalt kötõanyagot az alábbiak közül választjuk: cellulózalapú polimerek, akrilátpolimerek, povidonok, kopovidonok, poli(vinil-alkohol)¹ok, alginsavak, nátrium-alginát, keményítõ, gélesített keményítõ, szacharóz és származékai, guargumi, polietilénglikolok és ezek keverékei Az 1 9. igénypontok bármelyike szerinti multipartikuláris tabletta, azzal jellemezve, hogy: a bevont részecskék magja tartalmaz egy hígítószert és egy antisztatikus anyagot, a bevont részecskék által hordozott cellulózalapú polimer az etil-cellulóz, a bevont részecskék bevonófilmje tartalmaz egy pórusképzõ anyagot, egy képlékenyítõszert, egy felületaktív anyagot, egy antisztatikus anyagot és egy síkosítóanyagot, és a mag és a bevont részecskék által hordozott funkcionális polimer film közé egy polimerréteg van felvive. 11. Az 1. igénypontok bármelyike szerinti multipartikuláris tabletta, azzal jellemezve, hogy a bevont részecskék átmérõje m 700 m úgy, hogy a részecskék legalább 0%-ának, elõnyösen legalább 70%-ának átmérõje m 00 m ésarészecskék legfeljebb 1%-ának átmérõje m-nél kisebb. 12. Eljárás az igénypontok bármelyike szerinti multipartikuláris tablettában lévõ bevont részecskék elõállítására, azzal jellemezve, hogy az alábbi lépéseket tartalmazza: elõállítunk nedves granulálással vagy semleges magokra történõ felvitellel egy hatóanyagot tartalmazó magot, az így kapott magokat bevonjuk egy legalább egy cellulózalapú polimert tartalmazó bevonókeverék porlasztásával, az így kapott bevont részecskéket bevonjuk egy termoplasztikus típusú segédanyagot tartalmazó, szerves oldószertõl mentes vizes oldószerben oldott védõ bevonókeverék porlasztásával, szárítjuk. 13

14 Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest