Dr. Griger Zoltán. DE OEC Belgyógyászati Intézet, Klinikai Immunológia Tanszék

Átírás

1 Dr. Griger Zoltán DE OEC Belgyógyászati Intézet, Klinikai Immunológia Tanszék

2 Heterogén Poligénes Multifaktorialis A fiziológiás immuntolerancia zavara Idült lefolyás Eltérő prognózis Egyénre szabott terápia

3 Olyan gyógyszerek, kezelések alkalmazása, amelyek hatással bírnak az immunrendszerre Immunoszupresszánsok Immunstimulánsok Tolerogének A kezelés célja Az érintett szerv gyulladásának gátlása Az irreversibilis szervi károsodások megakadályozása A gyulladáshoz vezető kóros immunválasz szuppressziója

4 Az autoimmun betegségek patofiziológiájának jobb ismerete Immunterápiás célpontok a, A limfocita migráció és adhézió mediátorai b, A szöveti károsodásban résztvevő citokinek semlegesítése c, A saját antigén(nek) prezentálásában Autoreaktív T-sejtek aktivációjában Szervspecifikus Egy adott AG-AT Tolerizálás - Szisztémás Sok AG-AT Sok támadáspont Résztvevő komplex molekulák gátlása

5 Immunmodulációs lehetőségek az autoimmun betegségek kezelésében Konvencionális gyulladásgátlók Nem antigén specifikus immunszuppresszív szerek Szelektívebb hatású immunszuppresszív készítmények Nagydózisú intravénás gammaglobulin terápia Plazmaferezis, fotoferezis Biológiai terápia Tolerogén terápia Autoantigén-specifikus terápia Újabb immunmodulációs lehetőségek Haemopoietikus őssejt transplantatio

6 Nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAIDs) Phospholipase A2 Phospholipidek Arachidonsav Cyclooxygenáz x Nobel Díj: John Vane NSAIDs Gyulladás csökkentő Fájdalom csillapító Gastrointestinalis toxicitás Vese toxicitás Thrombocita funkció Prostaglandinok Gyulladás és fájdalom Gyomor nyálkahártya védelem Vese védelem COX 2 COX 1 COX 1 COX 1 and 2

7 Csoport Kémiai név Dózis Salycilate acetylsalycilic acid 1-3x500 mg Pyrazolidin derivatives Metamizol 1-3x500 mg Acetic acid derivatives Indometacin Aceclofenac Diclofenac 2-3x25-50 mg 2x100 mg 2x50-75 mg Enolic-acid derivatives Propionic acid derivatives Selective COX-2 inhibitors Egyéb Piroxicam Meloxicam Ibuprofen Ketoprofen Celecoxib Etoricoxib Nimesulide Phenilbutasone mg 1x15 mg 3-4x mg mg mg mg 2x100 mg 3x1 tbl.

8 NSAID hatása: Gyulladáscsökkentés, fájdalomcsillapítás Fvs funkciókat gátol, lizoszomális enzimek szintézisét gátolják Lázcsillapító Mellékhatások: Gastrointestinalis: hányinger, hányás, hasmenés, obstipáció, gyomor eroziók, GI vérzés (vékony és vastagbél is) Máj: toxikus hepatitis Vese: GFR csökken, intersticiális nephritis Hypertenzió Idegrendszer: fejfájás, tremor, depresszió, pszichózis Allergia: asthma, exanthema, urticaria Csontvelő depresszió, vérzés

9 Kötődés a receptorhoz Glükokortikoid-receptor komplex a GRE-hez (glucocorticoid response element) kapcsolódik, a lipocortin transzkripciója fokozódik. Gátolja az NF-kB, AP-1 által szabályozott transzkripciót, azaz számos citokin szintézisét (IL-2, - 3, -6, -8, TNF-alpha, selectinek) Phospholipase 2 gátlás a lipocortin szintézis indukciója által

10

11 Glucocorticoid hatások az immunsejteken a. Gátolja a leukocyták mozgását és belépését a gyulladásos területre b. Megváltoztatja a leukocyták, fibroblastok és endothel sejtek funkcióját c. Gátolja a gyulladásos folyamatban résztvevő humorális faktorok termelődését és hatását

12 Hydrocortison Predniso(lo)n Methylprednisolon Dexamethasone Betamethasone 25 mg 5 mg 4 mg 0,5-1 mg 0,5-0,75 mg

13 Kis dózis Közepes dózis Nagy dózis Nagyon nagy dózis Pulzus terápia 7,5 mg prednisone equivalens naponta >7,5 mg, de 30 mg prednisone equivalens naponta >30 mg, de 100 mg prednisone equivalens naponta >100 mg prednisone equivalens naponta 250 mg prednisone equivalen naponta 1 vagy néhány napig

14 Iatrogén Cushing sy Elektrolit eltérések: Na-retenció, hypokalaemia Hyperglycaemia, diabetes Hyperlipidaemia, atherosclerosis Elhúzódó sebgyógyulás Osteoporosis Avascularis combfej necrosis Gastrointestinalis ulceráció Cataracta, glaucoma Szteroid myopathia Pszichiátriai problémák (insomnia, depresszió, psychosis)

15

16 Cytosztatikus Folic acid antagonist: Methotrexate Purin antagonists: Azathioprin Mycophenolic acid Pyrimidin antgonist: leflunomide Alkylating agent: cyclophosphamide Nem-Cytosztatikus Calcineurin inhibitors Cyclosporin-A Tacrolimus Sirolimus Egyéb Antimalarial agents Sulfasalazine

17 Valószínűsíthető mechanizmus Logikai alap Folate gátlás Spermin és spermidin termelés gátlása A sejt redox állapotának befolyásolása Adenosin felszabadulás Gátolja a purin és pirimidin szintézist, ami az immunsejtek aktív osztódásához és proliferációjához szükséges Gátolja a polyamin formációt A makrofág és limfocita funkciók reverzibilis gátlása Az adenosin és az AMP katabolizmusának gátlása miatt hatásos endogén gyulladásos mediátorok felszabadítása Adagolás: po., sc., im. Dózis: mg/hét, hetente egy napon Mellékhatások: szédülés, hányinger, hepatotoxicitás; megelőzésére: folsav myeloszupresszió, tüdőinfiltrátumok, fibrózis Vérkép, májenzimek ellenőrzése rendszeresen

18 AZATHIOPRINE: prodrug, metabolizmusában fontos szerepet játszó enzimek Enzim Glutathione transferase Thiopurine methyltransferase Xanthine oxidase Hatás Az azathioprin hasítása 6- mercaptopurinra és imidazolra A 6-mercaptopurine metabolizálása A 6-mercaptopurine átalakítása 6-thiouric savra Hatás: Purin-analóg, aktív metabolitja gátolja a purin-szintézist Gátolja a T B NK sejtek funkcióját Gátolja az antitestek termelését és az IL-6 szintézist Adagolás: per os; Dózis: 1-3 mg/tskg Mellékhatások: Cytopenia, malignitás nagyobb rizikója, hepatotoxicitás, pancreatitis TPMP-deficiencia esetén jóval gyakoribbak (a populáció 10%-a) Gyógyszerinteractió: allopurinol, ACEI (leukopenia), warfarin Viszonylag biztonságos terhességben

19 MYCOPHENOLATE MOFETIL (MMF) Aktív forma: mikofenolsav antimetabolit, a de novo purin szintézis gátlása (Inosine monophosphate enzim szintézisének gátlásán keresztül) Gátolja a T és B sejt proliferációt Autoantitesttermelést Cytotoxikus T-sejteket Indikáció: szervtranszplantáció, SLE, lupus nephritis Mellékhatások: Cytopenia, hasmenés (új hatóanyag: (mycophenolate sodium) Ellenőrzés: vérkép

20 Alkiláló ágens aktív hatóanyaga a phosphorymide mustart + acrolein Hatás: alkilálja a guanint a DNS-en és RNS-n, gátolja a transzkripciót és a transzlációt Mellékhatások: hat a nyugvó és osztódó sejtekre is döntően a B-sejt funkciót, az autoantitestek termelését gátolja, de hat a T-sejtekre is lymphopenia, csontvelő szupresszió, fertőzések alopecia, Hányinger, hányás malignitás (összdózis!): Húgyúti daganatok, cervicalis intraepithelialis neoplázia (CIN): 13%-kal nő az incidenciája grammonként haemorrhagiás cystitis (prevenció: mesna: 2mercaptoethane sodium sulphonate, ami a toxikus metabolithoz kötödik, hidrálás), amenorrhoea (8 g cumulatív dózis 50%-ban okoz ovariumelégtelenséget), oligo/azoospermia fetotoxicitás terhességben Szűrés: tbc, CMV, HCV, HBV a kezelés előtt Adagolás: per os: mg/nap; iv. bolus: mg/testfelszín; 15 mg/tskg Per os forma toxikusabb, ovariális toxicitás

21 -ISOXAZOLE származék -De novo pirimidin szintézis gátlás (dihidroorotát reduktáz) -A proliferáló immunsejtek (pl. aktivált T-limfociták) proliferációja csökken -Az ineffektív proliferáció miatt limitált clonalis T-sejt expanzio jön létre -A B-sejtek proliferációjára is hat Adagolás: indukció: 100 mg 3 napig, majd, per os mg/nap Mellékhatások: Hypertenzió, cytopenia, hepatotoxicitás DHODH gén polimorfizmusa megnövekedett hatékonysággal járhat

22

23 CYCLOSPORIN-A Erős, szelektív, CD4+T helper sejt ellenes immunszuppresszív hatás 11 aminósavból áll, macrolid, neutralis, lipofil Immunofillinhez (cyclophylin) kötődik A CSA a T limfociták aktivációjakor a jelátviteli mechanizmusokat gátolja, a Ca kötő fehérjék, elsősorban a Calcineurin hatását blokkolja. Gátlódik az IL-2 termelődése, az IL-2R expressziója Indikáció: Posttranszplantációs szervkrejekció prophylaxisa (10-15 mg/kg) Indikáció: terápiarefrakter RA, lupus nephritis, uveitis, atopiás dermatitis, psoriasis, PM (2-5 mg/kg) Mellékhatások: nephrotoxikus, hypertenzió, gingiva hyperplasia, hepatotoxicitás

24 TACROLIMUS (FK506) Makrolid immunoszupresszáns, a Streptomyces tsukubaensisből izolált Célpont: calcineurin inhibitor Az IL-2 transzkripciót gátolja, Szintén gátolja az IL-3, IL-4 és IFN gamma termelést Indikáció: Posttranszplantációs szervkrejekció prophylaxisa Indikáció: Focalis glomerulosclerosis, atopiás dermatitis (lokális alkalmazás), Mellékhatása: nephrotoxikus, neurotoxikus

25 Sirolimus 31 aminósavból áll Nem gátolja a citokinek képződését, de megakadályozza a citokinek mediálta szignál transzdukciót. Eltérő hatásmechanizmus miatt kombinációs lehetőség a CSA-val Indikáció: Szervtranszplantáció Mellékhatások: Thrombocytopenia, anaemia, húgyúti fertőzések, proteinuria, opportunista fertőzések (Pneumocystis carinii)

26 5-ASA + SULFAPYRIDINE Hatás: T-B-sejt proliferáció gátlás gátolja a proinflammatórikus citokinek termelését Adagolás: per os. Dózis: mg/nap Mellékhatások: gastrointestinális: hányinger, hányás hasmenés: a gyógyszer abbahagyásának 2/3, myeloszupresszió, DRESS sy (drug reaction with eosinophylia and skin syndrome), Stevens Johnsons, TEN Monitorizálás: vérkép, máj, vesefunkció kezdetben kéthetente, majd háromhavonta Relatív biztonságos terhességben DRESS sy

27 Chloroquin, Hydroxychloroquin Hatás: gátolja az endoszomális toll-like receptor aktivációt Az innate immunintást modulálja A bőrben és a nyálkahártyában jól koncentrálódik Indikáció: RA, SLE, SCLE, DLE, serositis Mellékhatás: retinopáthia: reverzibilis és általában a kezelés első félévében jelentkezik. A szemfenék vizsgálata ezért eleinte sűrűbben, később félévente javasolt. A retinopathia kialakulását valószínűleg csökkenti, ha erős napsütésben a betegek napszemüveget viselnek. hányinger, pigmentazavarok neurológiai tünetek és vérképi eltérések Dózis: 1-2x250 mg Relatíve biztonsággal adható terhességben

28 Intravénás immunglobulin kezelés (IVIG) Elsődleges indikáció: immunodeficiencia (szubsztitúció) Hatás: Szubsztitúció, bakteriosztatikus, antitoxikus Immunmoduláció, neutralizálja a kórokozókat Gátolja a phagocyta rendszert Gátolja az immunglobulin termelést (anti-idiotípus) Csökkenti az NK és ADCC aktivitást Másodlagos indikáció: ITP, Kawasaki betegség Vasculitis, myasthenia gravis, GBS Polymyositis, dermatomyositis, SLE 0.4 g/kg/nap Extrém költséges (5g= HUF) Mellékhatás: anaphylaxia (IgA tartalom), thromboembolia, komplementaktiváció a készítményben lévő aggregátumok miatt (láz, hidegrázás, hypotonia) Megelőzés: melegítés, lassú infúzió (5-8 óra!), kisebb dózis (0.4 g/tskg öt napon át)

29 Citokinekkel valamint azokat gátló anyagokkal történő kezelés. a) Vakcinakezelés b) Tolerancia kiváltása /autoantigénekkel és autoreaktív T-sejtekkel történő tolerizálás c) Citokin (elsősorban reguláló citokin) terápia d) Citokinek és különféle sejtmembrán molekulák (receptorok) elleni-, többnyire monoklonális antitestek, vagy egyéb gátló molekulák adása. e) Nagydózisú intravénás immunglobulin (IVIG) terápia f) Génterápia

30 Ag.spec.B-sejt aktivitás gátlás ADCC Co-stimuláció T-sejt aktiváció Tolerogen Anticitokin Nature Rev Rheumatol, 6, , 2010

31 Bázisterápia (Disease modifying antirheumatic drugs: DMARD) Metothrexate Leflunomid Antimalaric drugs Sulfasalazin Cyclosporin-A Biologiai terápia

32 MTX, Leflonomide AZA, CPH, CyA, SSZ, HCQ Empirikus Először a gyógyszer, majd a pathomechanizmus Több célpont Anti-TNF, Anti- IL6, anti-il1, anti- CD20, etc. Először a mechanizmus, majd a gyógyszer Egy célpont Tervezett gyógyszer

33 Sejtfelszíni markerek mint célpontok Citokin-ellenes kezelés Regulatív citokinek Gyulladásgátlás Plazmaferesis immunoadsorpcio I.v. IG Autológ csontvelő átültetés Tolerancia indukció Anti-CD4, anti-cd3, anti-cd20 (rituximab), anti-icam, CTLA-4-Ig (fúziós protein), anti- CD28 TNF-antagonisták (Infliximab, Etanercept, Adalimumab, IL-1 receptor antagonista), IL-6 antagonista IL-10, IL-4 Kortikoszteroidok; komplement, protease gátlás Nagy dózisú gammaglobulin Intenzív immunszuppresszió + autológ őssejt Szolubilis antigén adás / collagen T-sejt vakcináció T-sejt aktiváció gátlás (CTLA-4-Ig)

34 Biológiai készítmény Etanercept (Enbrel ) Adalimumab (Humira ) Infliximab (Remicade ) Az alkalmazás módja és dózis Indikáció 25 mg sc. 2 x hetente, 50 mg sc. hetente Monoterápia, kombinált terápia 40 mg sc. minden 2 hétben Monoterápia, kombinált terápia 3 mg/kg iv. minden 2-4 hétig, utána kitolják az időt 8 hétig, max. dózis 5-7 mg/kg minden 4 héten Kizárólag MTX-el kombinálva Certolizumab (Cimzia ) Golimumab (Simponi ) Rituximab (MabThera ) Abatacept (Orencia ) Tocilizumab (RoActemra ) Anakinra (Kineret ) 200 mg sc. minden 2 héten Monoterápia, kombinált terápia 50 mg sc. havonta Kizárólag MTX-el kombinálva 2 hetes kúra: 2x500/1,000 mg iv. további kúra minden 4-8 havonta lehetséges 8-10 mg/kg iv. (500mg (<60kg), 750mg ( kg), 1 g(>100kg)) a 0, 2, 4 héten, utána havonta 8mg/kg iv. havonta 100mg/nap sc. Iv: intravénásan, MTX: methotrexate, sc: subcutan MTX-el vagy anélkül MTX-el vagy anélkül Monoterápia, kombinált terápia MTX-el vagy anélkül

35 Anti-CD20 Anti-CD20 (h) Anti-CD22 BLys TACI IgG Rituximab Ocrelizumab Epratuzumab Belimumab Atacicept TACI: transmembran aktivátor calcium moduláló cyclophyllin ligand interactor

36 FOTOFEREZIS

37 Őssejtterápia