A probio(kumok legfontosabb, evidencián alapuló alkalmazásai a különböző terápiás területeken

Átírás

1 MMTT Kongresszus Mátraháza A probio(kumok legfontosabb, evidencián alapuló alkalmazásai a különböző terápiás területeken Wacha Judit dr. Semmelweis Egyetem ÁOK I.sz Sebésze= Klinika

2 A mikrobiom egy olyan komplex ökoszisztéma, mely részt vesz szervezetünk számos éleiani funkciójának szabályozásában Befolyásolja hogy létrejön-e a fogantatás hogy hogyan zajlik a terhesség egészségesen, időre születünk-e hogyan fejlődünk kialakulnak-e nálunk különféle krónikus betegségek, és arra is hatással van, hogy milyen ütemben öregszünk

3 Az életkor előrehaladtával a bélflóra összetétele megváltozik, ezzel párhuzamosan szerveink kapacitása is csökken. A diszbiózis okozta low grade inflammáció s(mulálja a korral járó betegségek kialakulását és progresszióját, ezáltal felgyorsítja a biológiai öregedés folyamatát. 3

4 A patogén Gram-negaGv baktériumok sejhalából származó lipopoliszacharidok (LPS) a bél nyálkahártyában található an(gén prezentáló sejtek felszínén lévő TLR4-hez kötődve beindítanak egy gyulladásos folyamatot, melynek során inflammatórikus citoknek szabadulnak fel. Leaky GUT Károsodik a bél barrier, fokozódik a permeabilitás, növekszik az endotoxin abszorpció. ak(válódik a gyulladásos kaszkád a kialakult krónikus, szubklinikus gyulladás fokozza a rizikót a különböző betegségek, műté( szövődmények kialakulására 4 Bastard et al. (2006); Bengmark (2004); Finch et Crimmins (2004); Taneja et al. (2004)

5 Patogén antagonizmus Bacteriocin termelés Toxin neutralizáció Probio=kumok A probio(kumok kompe(gv módon gátolják a patogének TLR4-hez kötődését, ezáltal protekgv hatásuk lehet számos krónikus szervi károsodás megelőzésében

6 Amit biztosan tudunk A bélﬂóra károsodása Ø Ø Ø Ø emésztési, felszívódási zavarokat, táplálkozási hiányállapotot eredményez, befolyásolja a szervezet immunrendszerének működését, a tes( és mentális fejlődést A bél korai, megfelelő baktériumokkal történő kolonizációja segí( a tápanyagok metabolizmusát, a nyálkahártya-barrier kialakulását, csökken( a bél-permeabilitást, az endotoxémia létrejö]ét kedvezően befolyásolja a bélbetegségek tüneteit erősí( az immunrendszert, védelmet nyújt az allergiás és a fertőző betegségek kialakulásával szemben. ü ü ü ü ü ü 6

7 Probio=cs in evidence based medicine Grade A recommenda=on (level 1A evidence) Treatment of acute infec(ous diarrhoea in children. Preven(on of an(bio(c associated diarrhoea. Preven(on of nosocomial and community acquired diarrhoea in children. Treatment of lactose malabsorp(on. Grade A recommenda=on (level 1B evidence) Preven(on of pouchi(s and maintenance of remission. Preven(on of postopera(ve infec(ons. Preven(on and management of paediatric atopic diseases. Grade B recommenda=on (level 2B evidence) Preven(on of travellers diarrhoea. Preven(on of sepsis associated with severe acute pancrea((s. Maintenance of remission of ulcera(ve coli(s. Lowering of blood cholesterol. BMJ.2003.Volume 80, Issue 947

8 A bél korai kolonizációja szerepet játszik az immunrendszer érésében 14 tanulmány metaanalízise igazolta, hogy a probio(kus kezelés csökken( az IgE mediált atópiás kórképek kialakulását (RR = 0.79) a]ól függetlenül, hogy a probio(kumot az anyák már a terhesség ala], vagy a gyermek életének korai időszakában alkalmazták Epidemiology (3): A probio(kumok kedvezően befolyásolják a kialakult atópiás kórképek súlyosságát (SCORAD score) is Clin Exp Allergy. 2008; 38(10):

9 A probio=kumok fokozzák a szervezet ellenállását a fertőzésekkel szemben An=bakteriális ak=vitásuk mul=faktoriális Csökken(k a ph-t An(bio(kus anyagokat, defensineket, bakteriocineket termelnek Kompe((v módon gátolják a kórokozók nyálkahártyához kötődését Védik a bélbarrier integritását Megakadályozzák a bakteriális transzlokációt Modulálják az immunválaszt Veterinary Medicine and Science "Probio(c in Animals"book Everlon Cid Rigobelo, ISBN , Published: October 3, 2012

10 Probio(kumok infektológiai alkalmazása Az immunrendszer mikróbák általi erősítése hatásos számos infektológiai kórkép megelőzésében (Berggren et al., 2011; Leyer et al., 2009; Pregliasco et al., 2008). Jól megválaszto] probio(kumok adásával (RCT N=624) 21 %-kal csökkent a fertőző hasmenések aránya 35 %-kal a nozokomiális légú( fertőzések 16%-kal a fertőzés okozta súlyos szövődmények 35 %-kal a súlyos akut alsó légú( fertőzések 24 %-kal a tüdőgyulladás 5%-kal a láz előfordulása PLoS ONE 2010, Vol 5, 8. e12164 An(bio(kum túlhasználat helye] : megelőzés??? 10

11 RCT-k adatait elemezve vizsgálták a tejsavtermelő baktériumok urogenitális fertőzések kezelésére és megelőzésére kifejtei hatását 2 tanulmány alapján az UTI gyógyulási mutatói laktobacillus kezelés melle] a 30. napon 60% (p = 0,004), illetve 88% (P <0,005) volt. 2 másik tanulmány alapján 35% (p = 0,004), ill 73% -os csökkentést tapasztaltak 1 éven belül a recidiva megelőzésében (P = 0,001). Hét tanulmány során azonban nem találták hatásosnak a kezelést. Az ellenmondó eredmények há]erében a vizsgála( protokollokban lévő egységesség hiánya (alkalmazo] törzs, csíraszám, kezelési idő különbözősége) állhat. Nem minden laktobacillusnak van probio4kus hatása!!! 11 Clin Ther. 2008;30(3):453-68

12 4 monokomponensű probio(kumot és Egy vagy több probio=kus törzset tartalmazzon a választoi probio=kus készítmény? 4 probio(kus keveréket vizsgáltak a húgyú( fertőzéseket okozó Escherichia colival és az Enterococcus faecalisal szemben A L. acidophilus volt a leghatékonyabb törzs az E. faecalissal, A L. fermentum az E. colival szemben. A Bio-Kult ( ) volt a leghatékonyabb keverék az E. faecalissal, A LGG, B. lac(s BB12 és a B. longum keveréke pedig az E. colival szemben. A keverékek nem voltak szignifikánsan hatékonyabbak, mint az egyes jól kiválasztoi törzsek, szemben az enterális fertőzésekkel, ahol a kombinált készítmények hatásosabbnak tűnnek Eur J Nutr , (6): Anaerobe. 2014;27:71-6. J Appl Microbiol (6):

13 AAD CDAD

14 Nozokomiális infekciók L. rhamnosus adásával csökkenthető a nozokomiális infekciók incidenciája Pediatrics. 2010;125: Kivédhető a kórházban akvirált és az an(bio(kum asszociált hasmenések (AAD) előfordulása, Megelőzhető a ven(lláció asszociált pneumonia (VAP) kialakulása Kialakult fertőzések esetén kevesebb az an(bio(kum igény, rövidebb a gyógyulás időtartama és a kórházi ápolási idő Am J Respir Crit Care Med. 2010;182(8):

15 Probio=kumok a sebészetben Nagy hasi műtéten átese] és májtranszplantált betegeknél, ahol a bakteriális infekció várható veszélye jelentős, probio(kum előzetes adásával csökkent a posztoperagv infekciók aránya, rövidebb ideig volt szükség an(bio(kum adására, májtranszplantációt követően csökkent a rejekció és a halálozás. Z Gastroenterol. 2002;40(10): Gut Microbes ;1(3): RCT 2511 beteg JPEN J Parenter Enterális Nutr február RCT 1374 fő J. Hosp Infect (2): RCT 733 beteg Eur J Clin Pharmacol. 2009; 65 (6): Megállapítható, hogy: A probio(kumok csökkenthe(k a posztoperagv fertőzések arányát és az an(mikrobiális rezisztencia megjelenését Sajnos azonban a jelentős klinikai variabilitás korlátozza az ajánlások erősségét. Ezzel szemben az akut pancrea((szben végze] Propatria vizsgálat tervezési hibák mia] nem volt sikeresnek tekinthető The Lancet, , , 15

16 Probio=kumok a mul=rezisztens kórokozókkal szemben nyálkahártyakárosodást A L. plantarum kivédi az Enteropatogén A L. plantarum felülúszója képes gátolni a Pseudomonas által kiválto] BMC Microbiol. 2009, 9: 63. Wound Repair aeruginosat A L. plantarum muta]a a legmagasabb gátlási ak(vitást MRSA ellen hatékonyan befolyásolta a vancomycin-rezisztens ellen in vitro. Gut (7): Regen. 2012;20(4): Enterococcus (VRE) fertőzés kimenetelét vesebetegekben (RCT Med J Aust.2007, 186 (9): A L. casei gátló ak(vitást fejt ki a Shirota baktérium (ESBL) fertőzésekben J Med mul(rezisztens Shirota baktérium (ESBL) okozta kórházi De a rendelkezésre álló bizonyítékok még nem elégségesek, ezért kri=kus állapotú betegeken ru(nszerű alkalmazásuk még nem ajánlható.

17 A bélflóra összetételében mennyiségi és minőségi különbségek észlelhetők egészséges és beteg, sovány és kövér, diabéteszes és nem diabéteszes egyének közö]. A diszbiózis szervi károsodásokhoz vezet 17 Obes Rev. 2011;12(4):272-81

18 A bélbaktériumok összetételének kóros irányú megváltozása hozzájárul a testsúly, az inzulinérzékenység, a glükóz- és lipidanyagcsere kedvezőtlen alakulásához, ezáltal a metabolikus szindróma, az atheroszklerózis és a zsírmáj (NASH) létrejö]éhez, fokozódik a kardio- és cerebro-vaszkuláris betegségek rizikója. Lipids Health Dis. 2011; 10: 126.

19 Egyes jótékony bélbaktériumok Enzimeket termelnek, befolyásolják a tápanyagból történő energiakinyerést 19 képesek kontrollálni a vércukorszintet, a hasnyálmirigy inzulin-termelését a máj glikogén lebontását, szabályozzák a glükóz felszívódást, csökken(k az inzulinrezisztenciát Hatással vannak a zsíranyagcserére gátolják a koleszterin szintézisben szereplő enzimeket, csökken(k a koleszterin-termelést segí(k a koleszterin székle]el való kiürülését gátolják a koleszterin visszaszívódását a szervezetbe befolyásolják az epesók újrahasznosulását Képesek számos vitamin szintézisére. (B1, B6, B12, K-vitamin, niko(nsav, fólsav) A ph-eltolódás elősegí( a vastagbélben az ásványi anyagok passzív diffúzióval történő felszívódását: a Ca2 +, Mg2 +, Fe2+ és Zn2 + biohasznosulását. Pro- és an(inflammatorikus citokintermelés révén befolyásolják a bél permeabilitását, csökken(k az LPS endotoxémiát és a mikroinflammáció létrejö]ét, mindezek által csökken(k az elhízás, a zsírmáj, a hipertónia és a kardiovaszkuláris szövődmények kialakulásának kockázatát Jól alkalmazhatók a metabolikus szindróma megelőzésében és adjuváns kezelésében Obes Rev.2011;12(4):272-81

20 Effect of Probio=cs on Glycemic Control: A Systema=c Review and Meta-Analysis of RCT-s The image cannot be displayed. Your computer may not have enough memory to open the image, or the image may have been corrupted. Restart your computer, and then open the file again. If the red x still appears, you may have to delete the image and then insert it again.

21 Májbetegség és a bélflóra Cirrhosisos betegeket egészségesekkel összehasonlítva szignifikáns eltérés észlelhető (P <0,05) a bélflóra összetételében. Akt Microbiol (1): A probio=kumok ammóniacsökkentő hatása előnyös a hepa(kus enkefalopá(a kezelésében J Hepatol 1995;23:39 Hepatology 2004;39:1441 DDS 2007;52:3259 Az endotoxémia mérséklése az alkoholos, és a nem alkoholos májkárosodásoknál a májfunkciók javításában hozhat eredményt a zsírmáj, A gyulladásos folyamat gátlása késlelte= a fibrózis, cirrhózis és a karcinogenezis létrejö]ét. World J Gastroenterol 2010; 16(4): World J Gastroenterol ;17(24):2890-6

22 A patogének által termelt bakteriális metabolitok (fenolok, indolok és aminok) hozzájárulnak az urémiás toxicitás kialakulásához, fokozzák Krónikus vesebetegség, vesekövesség a krónikus veseelégtelenség, a szív-és érrendszeri betegségek, valamint a csont-és ásványianyag-rendellenességek progresszióját. Egyes bélbaktériumok (Oxalobacter formigenes, L. acidophilus, L. plantarum, L. brevis, S. thermophilus, B, infan(s) az oxalát bontását végző enzimeket termelnek, ezáltal segí(k a húgyú( kőképződés megelőzését. A L.casei Shirota a CN-koncentrációt legalább 10% -kal képes csökkenteni. Kidney Interna(onal (2009) 76, S12 S19; Nutr Hosp (3): Adv Appl Microbiol. 2010;72:63-87 Urol Res.2005, 33 (5) :372-5 Kidney Int (3) :

23 A probio=kumok által kiváltoi an=inflamma=kus válasz kedvező hatású lehet a krónikus mozgásszervi betegségekben A TNF-gátlás kedvező hatása jól ismert az RA kezelésében. A L.rhamnosus adása melle] csökkent a RA ak(vitási indexe (p = 0.15) Szignifikánsan emelkede] a szérum IL-1β szint (p = 0.07) Tendenciaszerű kedvező változás következe] be az IL-6, TNF-α, MPO, IL-10 és 1L-12 szérum szintekben is. A L.casei rhamnosus enyhí( az RA tüneteit és csökken( a gyulladásos citokinek mennyiségét. (P <0,05) A L. reuteri szignifikánsan emeli a szérum 25-hidroxi-D szintjét a placebóhoz képest (P =0.003). PLoS One. 2014,9(9):e Obes Rev. 2011;12(4): Nutri(on. 2014;30(4): Med Sci Monit. 2011;17(6): Scand J Rheumatol. 2003;32(4): Int J Rheum Dis :

24 EVIDENCIA, HOGY AZ EGYES MIKROORGANIZMUSOK VÉDŐ SZEREPET TÖLTENEK BE A KARCINOGENEZIS FOLYAMATÁBAN. a probio(kumok gátolhatják azon baktériumokat, melyek a prekarcinogéneket karcinogénekké alakítják direkt módon képesek gátolni a sej]ranszformációt néhány baktérium megkö(, vagy inak(válja a karcinogéneket Orrhage et al. 1994, Rowland and Grasso 1975 A bélbaktériumok befolyásolják a gyógyszerek biotranszformációját, ezáltal a hatásosságát és toxicitását is. PNAS(USA)2009;106: Interna(onal Journal of Pharmaceu(cs 2008;363:

25 Az emberi mikrobióta neuromodulátor hatása révén a vagus idegen át befolyásolja az idegrendszer működését Hat a kognigv viselkedésre, a személyiség, a hangulat, az alvás, az étkezési magatartás, a különböző neuropszichiátriai betegségek, valamint az érzelmi zavarok alakulására Csökken= a stressz által kiváltoi kor=koszteron termelést és modulálja a szorongással, depresszióval kapcsolatos viselkedést 25 Dialogues Clin Neurosci. 2011;13(1):55-62

26 Eﬀect of Probio=c Supplementa=on on Cogni=ve Func=on and Metabolic Status in Alzheimer's Disease: A Randomized, Double-Blind and Controlled Trial Front. Aging Neurosci.,10 Nov 2016 h]ps://doi.org/ /fnagi Azonosítani kell a ténylegesen pszichoakpv baktériumokat, ami új perspekpvát jelenthet a pszichiátria területén Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2):G211-20

27 Probio=cs will be to medicine in the 21st century what an=bio=cs and microbiology were in the 20th (Dr. Michael L. McCann) Felismerve, hogy a diszbiózis okozta alacsonyszintű gyulladás számos betegség, kialakulásában szerepet játszik, a gyulladás megelőzésének széleskörű egészségügyi következményei vannak Az probio=kumok az immunrendszer modulálása révén jó alternapvát jelenthetnek ezen betegségek megelőzésében és kiegészítő kezelésében. Sok a bíztató ígéret, de további összehangolt klinikai vizsgálatokra van szükség az indikációhoz kötöi hatékony törzs/kombináció kiválasztásához, a javasolható dózis és kezelési időtartam meghatározásához 27