A cukorbetegség eiológiája és patogenezise

Átírás

1 A cukorbetegség eiológiája és patogenezise Dr. Pánczél Pál med. habil. egyetemi docens Semmelweis Egyetem III.sz. Belgyógyászati Klinika

2

3 A normális pancreas és a Langerhans szigetek lobules intralobular duct islet vessel Islet of Langerhans Adapted from and available at: Accessed February 28, 2006.

4 A Langerhans sziget 200 µm ~ 3,000 sejt 75% béta-sejt 25% egyéb (A,D,PP) sejt Micrograph: Lelio Orci, Geneva

5 A béta-sejt 10 µm ~ 10,000 granulum Micrograph: Lelio Orci, Geneva

6 A szekréciós granulum 100 nm inzulin molekula Micrograph: Lelio Orci, Geneva

7 A szigetek sejtjei, ér-, ideg- és egymáshoz való közvetlen kapcsolatai ideg béta-sejtek egyéb sejtek extracellularis matrix venula arteriola Adapted from Halban PA. Nature Cell Biol. 2004;6:

8 A szénhidrátanyagcsere-zavar diagnosztikus kritériumai (WHO 1998, ADA 2004) Diagnózis Éhomi vérc. (mmol/l) OGTT 120 (mmol/l) Normális szénhidrát-anyagcsere 6,0 (ADA < 5,6) < 7,8 Kóros éhomi vércukorszint (IFG) 6,1-6,9 (ADA 5,6-6,9) < 7,8 Csökkent glükóztolerancia (IGT) < 7,0 7,8-11,0 Diabetes mellitus 7,0 11,1

9 A diabetes mellitus diagnosztikus kritériuma (WHO) Tünet (polyuria, polydipsia, fogyás, homályos látás) + 1 db random vércukorszint 11,1 mmol/l vagy éhomi vércukorszint 7,0 mmol/l vagy OGTT 120 vércukorszint 11,1 mmol/l

10 A diabetes mellitus diagnosztikus kritériuma (WHO) Tünetmentes esetben 2 db kóros eredmény szükséges (bármelyik 2, másik napon) Vénás plazma Laboratóriumi meghatározás

11 Gyakori hibák A cukorbetegség diagnózisa és kezelése kizárólag a glycosuria meghatározásán alapul. A diagnózis tesztcsíkkal meghatározott vércukorérték alapján történik. A glükóztolerancia-teszt (OGTT) elvégzése, holott a vércukorérték(ek) már bizonyították a diagnózist.

12 Szűrés legalább háromévente Életkor 45 év Túlsúly BMI 25 kg/m 2 Elsőfokú rokon cukorbeteg Kevés mozgás Korábbi IFG vagy IGT Korábbi GDM vagy 4000 g feletti újszülött Hypertonia HDL-koleszterin 0,9, triglicerid 2,8 mmol/l PCOS Cardiovascularis betegség (AMI!)

13 Cukorbetegség története Heterogenitás homogenitás A diagnózis a magas vércukorszint kimutatásán alapul A vércukorszint emelkedésnek számos oka lehet Paradigmaváltás ben: a cukorbetegség etiológiailag biztosan heterogén: 1-es és 2-es típusú cukorbetegség

14 DR3/DQ2 DR4/DQ8 DR2/DQ6 PTPN22, INS VNTR TNF-alfa -308 RAGE Insulitis ICA, GADA, A-IA2, IAA Citotoxikus T-sejt

15 DQ2 DQ8

16

17

18

19

20

21

22

23 12 éves gyermek, 4 éves kora óta 1TDM. Most vírusfertőzés és ketoacidosis miatt exitus. Még mindig insulitis, már egyetlen insulin pozitív sejt sincs a szigetekben. Mikrofotó: Illyés György

24 Mikrofotó: Illyés György

25 Mikrofotó: Illyés György

26 Mikrofotó: Illyés György

27 Mikrofotó: Illyés György

28 Mikrofotó: Pánczél Pál, Illyés György

29 Mikrofotó: Pánczél Pál, Illyés György

30 Mikrofotó: Pánczél Pál, Illyés György

31 Mikrofotó: Pánczél Pál, Illyés György

32 Mikrofotó: Illyés György

33 Mikrofotó: Pánczél Pál, Illyés György

34 Mikrofotó: Pánczél Pál, Illyés György

35 Mikrofotó: Pánczél Pál, Illyés György

36

37 Apa: HLA DR 3/3, DQ 2/2 1TDM Anya: HLA DR 3/16, DQ 2/5 eg. HLA DR 3/16, DQ2/5 Hományi Dóra, ICA JDFU GADA 1,8 3,1 26,7 18,2 57,3 56,3 45,8 38,1 59,3 IU/l A-IA2 7,1 IU/l C-peptid 2,18 1,92 3,3 2,83 3,2 4,6 5,7 4,6 1,6 ng/ml vércukor 4,2 4,2 3,8 3,8 4,5 4,4 4,7 5,1 16,1 mmol/l hba1c 6,1 5,6 5,7 5,9 5,2 5,6 5,4 5,8 13,5 % testsúly 53,7 56,5 66, ,3 69,9 kg testmagasság cm Év

38 Pánczél Pál: Kandidátusi disszertáció

39 2-es típusú diabetes mellitus

40 A 2-es típusú diabetes mellitus etiológiája Mi okozza?

41 NIDDM kis gyakorisággal fordul elő Londoni és berlini szegények körében 1900 előtt Eszkimókban Indiai falusi népességben Gazdag társadalmakban válság és háború idején Afrikai falusi népességben, tradicionális étrenden

42 NIDDM nagy gyakorisággal fordul elő Gazdag indiai emberek körében, Bengálban Pima indiánokban Zimbabwei szefárd zsidókban Japán sumó birkózókban Zuluföldi királyi családban

43 NIDDM-et precipitál Terhesség Cushing betegség Akromegália

44 NIDDM etiológiájában szerepel Pozitív családi anamnézis Kövérség A kor előrehaladta Tespedő életmód

45

46

47

48 A 2-es típusú cukorbeteg férfiak és nők is kövérebbek, a nem cukorbeteg népességnél

49

50 GLP1 GLP1 receptor Adenyl cyclase CAMP PKA -Zinc transporter Wolframin Ca transport -cyclin dependens kináz pathway: pancreas regener. - IGF2mRNS-hez kötődő protein Florez J.C.: Diabetologia, 2008, 51,

51 Mit tanultunk a 2TDM genetikájából? Az inzulinrezisztencia genetikai meghatározottsága minimális (PPAR gén), azt tehát főleg a környezeti tényező (életmód megváltozása okozza) Lényeges viszont a bétasejt-funkció örökletes determináltsága

52 A 2-es típusú diabetes patofiziológiája Mi működik rosszul a szervezetben?

53 Insulin rezisztencia Béta-sejt funkciózavar What goes wrong in T2DM? Insulin resistance (high glucose and insulin levels) and beta-cell failure.

54 Mi működik rosszul 2TDM-ben? A homeostasis elégtelensége.

55 Mi működik rosszul 2-es típusú cukorbetegségben?

56 Pánczél Pál: Kandidátusi disszertáció 1987.

57 Tehát Genetikailag fogékony egyénben Környezeti tényező behatása: az életmód jelentős mértékű megváltozása (túltáplálkozás, fizikai és szellemi inaktivitás) Az emberiség fenotípusának gusztustalan változása (E. Gale) Ezekből következnek: a környezeti tényező következtében insulin rezisztencia, amely a genetikalilag fogékony egyénben (bétasejtfunkciózavarra hajlamos) hyperglykaemiát, diabetest indukál. Ezekből következnek a terápiás lépések

58 Az emberiség fenotípusának gusztustalan megváltozása E. Gale

59 A BMI-vel párhuzamosan növekszik a 2TDM gyakorisága