Receptor Tyrosine-Kinases

Átírás

1

2 Receptor Tyrosine-Kinases

3 MAPkinase pathway PI3Kinase Protein Kinase B pathway

4 PI3K/PK-B pathway Phosphatidyl-inositol-bisphosphate...(PI(4,5)P 2...) Phosphatidyl-inositol-3-kinase (PI3K) Protein kinase B (Akt) Phosphatidylinositol-3-Phosphate dependent kinase (PDK1)

5 Ser-P GLUT4 in: PK-B Adipocytes Muscle cells Inhibition of insulin signalling: PTEN, SHIP2 PTP1β IRS Ser-P

6 Májsejtekben: PPP Malic enzyme FAoxidation Piros: glukonogenezis kulcsenzimeinek transzkripcióját inzulin gátolja (FoxO- P gátolt), Kék: glikolízis és lipogenezis kulcsenzimeinek transzkripcióját inzulin indukálja (SREBP1c), Zöld: PK-B inaktiválja GSK3-t, így az nem inaktiválja a glikogénszintázt és az ATP-citrát liázt.

7

8 3. téma: IRS-1 és IRS-2 knock out egerek Növekedési görbék. Kontroll, IRS-1 k.o. Heterozigota, IRS- 1 k.o. Homozigota egerek.

9 IRS-1 k.o. egerek glukózanyagcseréje: Éhgyomri vércukor Plazma inzulin Glukóz tolerancia teszt (intraperitoneális)

10 Inzulin-indukált hipoglikémia Inzulin-stimulált glukózfelvétel az adipocitákban

11 Figs 3, 4: Kimutatják, hogy az IRS-1 hiányában is megtörténik az inzulin receptor foszforilációja, és a PI3K aktivációja, de az inzulin hatását a receptorról a PI3K-ra egy alternatív fehérje közvetíti, ezt IRS-2-nek nevezik el. Következtetések: Az IRS-1 szerepet játszik a növekedésben. IRS-1 hiányában az egerek glukóztoleranciája csökken, inzulin rezisztenciát mutatnak, de nem cukorbetegek. Nem csak egy IRS van, létezik IRS-2 is.

12 IRS-2 knock out egerek tulajdonságai: Növekedési görbék. Vad típus (WT), IRS-2 k.o. heterozigota és IRS-2 k.o. homozigota.

13 Éhgyomri vércukorszint Plazma inzulinszint

14 Glukóz tolerancia teszt (intraperitoneális) Inzulin-indukált hipoglikémia

15 Máj glukóztermelésének gátolhatósága inzulinnal

16 Hasnyálmirigy β-sejttömeg vad típusban, IRS-1 k.o., ill. IRS-2 k.o. egerekben Következtetések: IRS-2 hiányban a növekedés zavartalan. Az IRS-2 k.o. egerek cukorbetegek (emelkedett éhgyomri vércukorszint). Hasnyálmirigy β-sejttömeg a vad típushoz képest kompenzatorikusan emelkedett az IRS-1 k.o. egerekben (inzulin rezisztens, de nem cukorbeteg), és csökkent az IRS-2 k.o. egerekben (cukorbeteg).

17 4. Hasnyálmirigy β-sejtek szerepe A, inzulin szekréció mechanizmusa B, β-sejtek adaptációja inzulin rezisztenciában β-sejtek proliferációja fokozódik, apoptózisuk csökken (IRS-2 szerepel ebben) összességében a β-sejttömeg nő, és egy sejt inzulintermelése is nő, tehát fokozott inzulintermelés igyekszik az inzulin rezisztencia ellenére is biztosítani az inzulinhatásokat C, β-sejtek elvesztése II.típusú DM-ban -Főként β-sejt apoptózis miatt a β-sejttömeg lecsökken, a Langerhans szigetek morfológiája amiloid degenerációt mutat, az inzulin termelés lecsökken, és kialakul a cukorbetegség -Mi vezethet a β-sejtek apoptózisához? Pl. IRS-2 degradáció hosszan fennálló hiperglikémia, hiperlipidémia, gyulladásos citokinhatás miatt megszűnik a túlélési szignál IRS-2 nem csak az inzulin célsejtekben fontos az inzulin hatások kialakulásához, de a hasnyálmirigy β-sejtpopuláció fenntartásához is

18 4. Pancreas β-sejtek szerepe Islet cells: ca. 1 % of total pancreas Ca. 70 % of islet endocrine cells is β-cell More and larger islets, with more (up to 90 %) and larger β- cells/islets Less and disorganized islets, with less β-cells/islets and amyloid plaques Fig.1. from: p380-

19 β-cell adaptation in insulin resistance serkentő gátló GLP-1:Glucagonlike peptide, an incretin* IRS-2 : túlélési jel, IRS-2 szignál tompítása apoptózishoz vezet Serkentő (DE: FFA hosszú távon gátol!)

20

21 5. Inzulin rezisztencia és mitokondriális működési zavar A, h.cs.izomsejtben, májban v. B, pancreas β-sejtekben Skeletal muscle cell

22 Mitochondrial loss (decreased PGC-1α expression in obese, type 2 DM, less type I (oxidative) muscle fiber) OR Mitochondrial dysfunction leads to impaired β-oxidation and hence, accumulation of fatty acyl-coa, DAG. Fatty acids cause insulin resistance in skeletal muscle by directly inhibiting insulin-induced glucose uptake (see Fig.1.). Similarly, fatty acyl-coa, or DAG accumulation in hepatocytes can also lead to decreased insulin signalling, and insulin resistance.

23 B, mitokondriális működési zavar a pancreas β-sejtekben pl. UCP-2 génexpresszió fokozódása

24

25 6. Elhízás és II. típusú diabetes : szabad zsírsavak, adipokinek Keringő szabad zsírsavak hatásai az egyes szervek szénhidrát anyagcseréjére: Glukóz felvétel ( GLUT4), Normálisan inzulin gátolja Glukoneogenezis UCP-2 : inzulin szekréció glukóz érzékenysége Glukóz felvétel ( GLUT4), Glikogénszintézis

26 FFA szerepe: 1, emelkedett szabad zsírsavszint hatására csökken az izmok glukózfelvétele Mech: AcilKoA npkc IRS Serfoszforiláció inzulin szignál GLUT4 2, β-sejtekben akut hatásként fokozza az inzulin szekréciót, de hosszú távon gátolja az inzulintermelést

27 ! Different cell types in adipose tissue

28 Adipokines Antiinflammatory Pro-inflammatory

29

30

31 TNFa-deficiens egerek zsírdús diéta hatására ugyanúgy elhíznak, mint normál társaik p610

32 Normál vércukorszintek Emelkedett plazma inzulin inzulin rezisztencia jele, ez TNFα-deficienciában nem alakul ki

33 Kövér egerek: csökkent glukóz tolerancia normál tompult megőrzött Inzulin hatására kialakuló hipoglikémia TNFα-deficiens egerek elhízásuk ellenére sem lesznek inzulin rezisztensek, ill. cukorbetegek