STEIN -LEVENTHAL - POLYCYSTÁS OVÁRIUM - METABOLIKUS X-SZINDROMA A SERDÜLŐKORBAN

Átírás

1 STEIN -LEVENTHAL - POLYCYSTÁS OVÁRIUM - METABOLIKUS X-SZINDROMA A SERDÜLŐKORBAN DR. LEHOTZKY HELGA SZEGEDI TUDOMÁNYEGYETEM, SZÜLÉSZETI ÉS NŐGYÓGYÁSZATI KLINIKA SZÉKELYUDVARHELY MÁRCIUS

2 A PCOS PATOGENEZISE ANDROGÉN HATÁS acne, hirsutismus, alopecia, (SDM) OBESITAS acromegalia gigantizmus VÉRZÉSZAVAR (anovuláció) infertilitás: oligo-raromenorrhoea, secunder amenorrhoea (SMD) INZULINREZISZTENCIA acanthosis nigricans

3 IRODALMI ÁTTEKINTÉS I. 1921: ACHARD C., THIERS J. Le virilisme pilaire et son association a l insuffisance glycolytique (diabete des femmes a barbe). Bull Acad Natl Med (Paris) 86: : STEIN I., LEVENTHAL M. Amenorrhoea assotiated with bilateral polycystic ovaries. Am J Obstet Gynecol 29: : KIERLAND R.R., LAKATOS I., SZÍJÁRTÓ L. Acanthosis nigricans: An analysis of data in 22 cases and a study of its frequency in necropsy material. J Invest Dermatol 9: : GYŐRY G., LÁSZLÓ J. Histomorphologically detectable changes in surgically treated ovaries in Stein-Leventhal syndrome. Arch Gynäkol 202:

4 IRODALMI ÁTTEKINTÉS II. 1980: BURGHEN G.A. et al. Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in polycistic ovarian disease. J Clin Endocrinol Metab 50: : REAVEN G.M.: Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 37: : BAILEY J.: Biguanides and NIDDM. Diab Care 15: : DUNAIF A., THOMAS A.: Current concepts in the polycystic ovary syndrome. Annu Rev Med 52: : The Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group: Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 81:

5 TÜNETEK INFERTILITÁS OLIGO-RAROMENORRHOEA SERDÜLŐKORI DYSFUNKCIONALIS MÉHVÉRZÉS (29%) SZEKUNDER AMENORRHOEA (51%) ANDROGÉN FOKOZOTT HATÁS (69%) OBEZITÁS (50%) FÉRFIAS TÍPUSÚ HÍZÁS INZULINREZISZTENCIA: KÖVÉR BETEGEK 60-70%-BAN GLÜKÓZINTOLERANCIA (IGT) METABOLIKUS X - SYNDROMA

6 METABOLIKUS RENDELLENESSÉGEK INZULINREZISZTENCIA az izom-, máj- és zsírszövetben, és a PETEFÉSZKEKBEN INZULINRECEPTOROK: szerin autofoszforilaciója, tirozin citochrom P450c17α, hydroxy-liáz HYPERINZULINAEMIA (kompenzatorikus): májban SHBG, petefészekben ANDROGEN GLÜKÓZINTOLERANCIA (40%) PANCREAS ß SEJTJEINEK KIMERÜLÉSE: INZULINTERMELÉS

7 AZ INZULIN RECEPTOR MŰKÖDÉSE ÉS DEFEKTUSA Dunaif A, Endocrine Reviews 1997

8 AZ INZULINRECEPTOR DEFEKTUSÁNAK KÖVETKEZMÉNYEI INZULINREZISZTENCIA citokrom P α hidroxiláz és hidroxy-liaz aktivitás Hyperinsulinaemia Pancreas β-sejtek kimerülése petefészek máj zsírszövet izom Glükóz intolerancia Androgén SHBG LH/FSH Irreguláris menses Androgén típusú elhízás Glükózúria Manifeszt 2-es típusú DM

9 A ZAVART GLÜKÓZ METABOLISMUS DIABETESHEZ VEZETŐ ÚTJA

10 POLYCYSTAS OVARIUM SYNDROMA (PCOS) Klinikai kép Hirsutismus Obesitas Infertilitás Oligo-amenorrhoea Ultrahang lelet 8-10 cysta (<10 mm) Hyperechogen stroma Hormon és biokémiai értékek LH/FSH Androgenek Estron Insulin and insulin rezisztencia Inhibin 5α-reductase aktivitás 5α-metabolitok SHBG

11 A PCOS DEFINICIÓJA Rotterdam consensus workshop 2003 Fertil Steril 2004, 81, 19 A hyperandrogenaemia klinikai vagy biokémiai jelei Oligomenorrhoea és/vagy anovulatio PCO ultrahang jele (12-nél több 2-7 mm folliculus, volumen>10 cm3, ovarialis stroma aránya >0,34) A fenti kritériumok közül 2 megléte PCOS-t jelent Egyéb okok kizárása

12 INSULINREZISZTENCIA (IR) HYPERISULINAEMIA PCOS-ban Igazolása nem diagnosztikus kritérium (Rotterdam konf.) A metabolikus syndroma (syndrome XX) igazolása a gyakorlati jelentőségű (Rotterdam konf.) IR a PCOS-ban 50-70%-ban kimutatható (glükóz/insulin arány, HOMA IR index) Az IR mind a kövér, mind a sovány PCOS betegekben kimutatható Az IR patomechanizmusában az insulin receptor szerin foszforilációja játszik szerepet, a hyperandrogenaemiában viszont a P450c17 cytochrom szerin foszforilációja szerin foszforilációs hipotézis

13 INSULIN ÉRZÉKENYSÉG PCOS-ban Norm Nem PCOS kövér PCOS sovány PCOS kövér Insulin érzékenység

14 A STEROID HORMONOK SZINTÉZISE 4 5

15 A HYPERINSULINAEMIA HATÁSAI PCOS-ban OVARIALIS hatásai Atipikus IGF receptoron hat IGF-I receptor up-regulációja IGF-bp szint csökkentése Szinergista az IGF-I-el és LH-val az androgen szintézisben HYPOPHYSEALIS hatása anovulatio ENDOMETRIALIS hatása implantatio gátlása

16 PCOS AZ ÉLET SORÁN Anamnézis Panaszok Későbbi gondok Alacsony születési súly korai pubarche obesitas ciklus zavarok acne, hirsutismus infertilitás, terhességi komplikációk 2-es typ. DM cardiovasc. rizikó Születés pubertás adolescencia reproduktív kor öregedés

17 A PCOS KÖVETKEZMÉNYEI Hyperandrogenaemia tünetei Metabolikus és cardiovascularis abnormalitások Syndrome XX (obesitas, IGT, triglicerid, LDL, HDL,2-es typ.dm) Hypertónia, coronaria betegség Reproduktív zavar Endometrium carcinoma rizikó Obstruktív alvási apnoe

18 Az IGT, METABOLIKUS SYNDROMA és a 2-es TÍPUSÚ DM RIZIKÓJA PCOS-ban IGT 30-40%-ban Metabolikus syndroma rizikója 4,4-szeres A gestatios diabetes gyakoribb IGT irányába a konverzios ráta magas (16%/év) 5-10-szeres rizikó 2-es typ DM szempontjából (prediktív a DM családi előfordulása és az elhízás) IGT 2TDM konverzios ráta 10%/év is lehet Postmenopausaban 15% 2-es typ. DM

19 A PCOS ELŐFORDULÁSA 2-es TYPUSÚ DM BETEGEKNÉL Premenopausaban 2-es typ. DM esetén: 82%-ban PCO, 26-52%-ban PCOS igazolható 1-es typ DM esetén is gyakoribb a PCOS (18%) Diabeteses nőknél reproduktív endokrinológiai abnormalitásokkal is számolni kell (korai vetélés, koraszülés, intrauterin elhalás, toxaemia? )

20 A PCOS és a 2-es TYPUSÚ DM KÖZÖS PATOFIZIOLÓGIAI ÉS KLINIKAI JELLEMZŐI PCOS Átfedés a genetikai háttérben Gyakoriság: 4-9% Insulinrezisztencia 50-70%-ban Az IGT prevalenciája 40% 2-es typ DM 10-15%-ban, illetve 5-10-szeres rizikó növekedés A metabolikus syndroma fokozott rizikója (syndrome XX) Hosszútávú kezelés: életmódváltás, metformin? 2-es typ. DM Átfedés a genetikai háttérben Gyakoriság: 1,7-6,1% Insulinrezisztencia %- ban PCO ultrahang képe: 82 % A PCOS előfordulása: 26-52% A 2-es typ. DM a metabolikus syndroma része Kezelés: életmódváltás, insulin érzékenységet fokozó szerek

21 PCOS KEZELÉS CÉLJA A hyperandrogen állapot kezelése Meddőség kezelése A késői, metabolikus zavar megelőzése, kezelése Endometrium carcinoma rizikó csökkentése

22 AZ IR SZEREPÉNEK TERÁPIÁS KÖVETKEZMÉNYEI PCOS-ban Az IR, hyperinsulinaemia csökkentése helyreállítja a fertilitást csökkenti a hyperandrogenaemiát csökkenti a metabolikus rizikót

23 METFORMIN és OVULÁCIÓ INDUKCIÓ PCOS-ban (Moll E et al: Hum Reprod Update 2007, 13, 527) A metformint 1994-ben adták először PCOS-ban A metformin és a clomifen (CC) egyformán eredményes (live birth rate azonos) Clomiphen rezisztens esetekben a metformin+cc nagyobb élveszülési rátát eredményez, mint a CC egyedül (RR:6,4) A metformin eredményesebb, mint a laparoscopiás ovarium drilling (LOD) (RR:1,6) A LOD, az FSH kezelés vagy az IVF nem eredményesebb, ha metforminnal egészítjük ki, de a metformin csökkenti az ovarium hyperstimulatios syndroma (OHSS) rizikóját IVF során A metformin eredményessége az IR-tól függ?

24 A PCOS HOSSZÚTÁVÚ METABOLIKUS RIZIKÓJÁNAK CSÖKKENTÉSE - Életmódi tényezők: glükóz- és szénhidrátszegény étrend, mozgás. -- Metformin hosszú távú -alkalmazása?

25 Kousta E, Tolis G, Franks S: Polycystic Ovary Syndrome. Revised diagnostic criteria and long term health consequences. Hormone (Athens) 4,l Susmeeta T. Sharma, MBBS, Endmond P. Wickham III, MD, J.E Nestler, MD: Changes in glucose tolerance with metformin treatment in polycystic ovary syndrome: a retrospective analysis. Endocrine Practice 13:4: , 2007.

26 HORMONALIS HÁTTÉR KRÓNIKUS, A MENARCHEVAL KEZDŐDŐ VÉRZÉSZAVAR LH:FSH=3:1 RE VÁLTOZÁSA LH PULZUSFREKVENCIÁJÁNAK LH-RA ADOTT VÁLASZ 17 ß HYDROXYPROGESTERON ANDROSTENDION FSH NORMÁL SZINT ALÁ PROGESTERON HIÁNYA, PERIODICITÁS NINCS HYPERANDROGENAEMIA

27 DIAGNÓZIS FELÁLLÍTÁSA I. ANAMNEZIS - súlyváltozás mértéke, ideje, folyamatos ellenőrzése - vérzészavar korábbi és folyamatos ellenőrzése - infertilitás, ha ez kérdés FIZIKÁLIS VIZSGÁLAT - acne: arc, hát, mellkas - szőrzet: nyak, hónalj, emlők, has, farpofák, végtagok - acanthosis nigricans jelenléte?

28 DIAGNÓZIS FELÁLLÍTÁSA II. HORMONVIZSGÁLATOK - gonadotropinok: LH:FSH = (1,5-2.5):1 - testosteron, SHBG, (szabad T; FAI:Tx100/SHBG) androstendion, - PRL, PROG, E2, ULTRAHANG: petefészkek méretei (cm3), állapota EGYÉB BETEGSÉG KIZÁRÁSA - késői CAH (17OH Prog), acromegalia, - Cushing syndroma (kortizol, dexamethasone test), - hypo- és hyperthyreosis (TSH, T3, T4) HORMONTERMELŐ TUMOROK KERESÉSE - hypophysis, mellékvesekéreg, ováriumok

29 DIAGNÓZIS FELÁLLÍTÁSA III. SE LIPID ÉRTÉKEK: cholesterin, triglicerid RR, húgysav, mikroalbuminúria SE GLÜKÓZ- ÉS INZULINSZINT éhgyomri és postprandiális: OGTT) CSONTDENZITÁS MÉRÉSE későbbi összehasonlítás lehetősége OVULÁCIÓ INDUKCIÓ Clomiphen-citrát teszt (hyperglycaemiában, hyperinzulinaemiában kontraindikált)

30

31

32 TERHELÉSES GLÜKÓZ ÉS INZULIN GÖRBÉK (OGTT) (KISSEBACH et al. 1982) G L Ü K Ó Z ( m m o l / l ) A n d r o i d e l h í z á s N ő i e s e l h í z á s K o n t r o l l c s o p o r t I N Z U L I N ( m I U / l ) A n d r o i d e l h í z á s N ő i e s e l h í z á s K o n t r o l l c s o p o r t I D Ő ( p e r c ) I D Ő ( p e r c )

33 KORAI FELISMERÉS - KÉSŐBBI KÖVETKEZMÉNYEK CARDIOVASCULARIS MEGBETEGEDÉSEK mikro és makrovascularis történések: nephropatia, vakság, neuritis, hypertonia, infarctus, agyvérzés II.TÍPUSÚ DIABETES ENDOMETRIUM CC KORAI BETEGSÉG / ÁLLAPOT FELISMERÉSE ÉLETRE SZÓLÓ GONDOZÁS, KEZELÉS

34 A SZAKEMBEREK KÖZÖTTI EGYÜTTMŰKÖDÉS HÁZIORVOS GYERMEKGYÓGYÁSZ, ISKOLAORVOS GYERMEKNŐGYÓGYÁSZ BŐRGYÓGYÁSZ SZÜLÉSZ-NŐGYÓGYÁSZ ENDOKRINOLÓGUS KARDIOLÓGUS

35 TERÁPIA I. ISMERTETNI A BETEGSÉG/ÁLLAPOT LÉNYEGÉT ÉVTIZEDEKRE SZÓLÓ KEZELÉSI PROGRAM SZÜKSÉGESSÉGÉT A TERÁPIÁS LEHETŐSÉGEKET FOLYAMATOS PSYCHOLÓGIAI VEZETÉS FONTOSSÁGÁT

36 TERÁPIA II. (HA TERHESSÉG EGYELŐRE NEM KÍVÁNT) CIKLUSRENDEZÉS (megvonásos vérzés) CONTRACEPTIVUM RENDBEN TARTJA AZ ENDOMETRIUMOT AZ ANDROGEN SZINTET INZULINREZISZTENCIÁT A TRIGLICERID SZINTET A CARDIOVASCULÁRIS, DIABETESES RIZIKÓT

37 TERÁPIA III. (HA TERHESSÉG LÉTREJÖTTE KÍVÁNT) Megvonásos vérzés) PROGESZTERON napos adásával endometrium lelökése OVULACIÓ INDUKCIÓ: antiestrogen, clomifencitrát DEXAMETHASON SZUPRESSZIÓ LAPAROSZKOPOS MŰTÉT

38 ÚJ LEHETŐSÉG: AZ INZULIN ANYAGCSERE RENDEZÉSE ORÁLIS ANTIDIABETIKUMMAL (METFORMIN) MÁJ GLÜKONEOGENEZISÉT AKADÁLYOZZA, SHBG TERMELÉST VÉR GLÜKÓZSZINTJÉT (de nem okoz hypoglycaemiát) VÉR ANDROGÉN- ÉS INZULINSZINTET CIKLUSRENDEZÉS (néhány hónap után)

39 REAVEN G.M. INSULIN RESISTANCE: A CHICKEN THAT HAS COME TO ROOST Ann N Y Acad Sci 892:

40 LEHET-E A TINÉDZSERKORI VÉRZÉSZAVAR A MÉG NEM MANIFESZT II.TÍPUSÚ DIABETES ELSŐ TÜNETE?

41 A ZAVART GLÜKÓZ METABOLISMUS DIABETESHEZ VEZETŐ ÚTJA

42 VÉRZÉSZAVARBAN SZENVEDŐ, IGT-S TINÉDZSER LÁNYOK METFORMIN KEZELÉSÉNEK FÉL ÉVES TAPASZTALATAI Lehotzky Helga, Földesi Imre, Pál Attila Szegedi Tudományegyetem Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika Konszenzus konferencia Budapest november 22.

43 A 2 es TÍPUSÚ DIABETES MELLITUS JELLEMZŐI Korai gyermek és tinédzserkori megjelenés Az 1 típusú DM számát meghaladja Hyperglicaemia, glükózúria Vérzészavar, secunder amenorrhoea, anovulatio Korai micro- és macrovascularis szövődmények

44 A 2- TÍPUSÚ DM KIALAKULÁSÁNAK TÉNYEZŐI GENETIKAI HÁTTÉR (CSALÁDI ANAMNESIS) KÖRNYEZETI HATÁSOK MOZGÁS HIÁNYA (TV, komputer szerepe) HELYTELEN ÉTKEZÉSI SZOKÁSOK (nassolás) Westernisation of lifestyles in developing countries.

45 35 VÉRZÉSZAVAROS, GLUKÓZINTORENCIÁS LÁNY ADATAI Vizsgálatainkat a SZTE Nőgyógyászati Klinikájának Gyermeknőgyógyászati ambulanciáján végeztük. Átlag életkor az első megjelenésnél: 16,7 ± 3,4 év Átlag menarche kor: 12,56 év (tartomány: 9,6 15,5) Átlagos BMI: 29,2 ± 12,0 (kg/m 2 ), ebből < 22 (7 lány) (10 lány) (18 lány) > 41 (0 lány)

46 VIZSGÁLATOK Hormonok LH, FSH, PRL, Prog, E2, Cort, Test, SHBG, 17OH-Prog, DHEA, DHEA-S, A-Dion, T3, T4, TSH szükség esetén ACTH és Renin- Angiotensin Lipidek, vese- és májfunkció Éhomi és OGTT (0, 60, és 120 ) glükóz és insulin Kismedencei ultrahang

47 EREDMÉNYEK I. TERÁPIA: 6 HÓNAP METFROMIN (2x850 mg/die). Kezelés előtt Kezelés után Éhomi Glükóz: 4,68 mmol/l 4,28 mmol/l (tartomány: 3,9-5,8) (tartomány: 3,5-5,4) (> 5 10 esetben) (> 5 3 esetben) Éhomi Insulin: 14,45 miu/l 7,75 miu/l (tartomány: 4,4-37,7) (tartomány: 7,8-37,3) (> esetben) (> esetben)

48 EREDMÉNYEK II. TERÁPIA: 6 HÓNAP METFROMIN (2x850 mg/die) *OGTT EREDMÉNYEK A 120. PERCBEN. Kezelés előtt* Glükóz 120 : 9,1 mmol/l Insulin 120 : 186,8 miu/l Kezelés után* 7,5 mmol/l (tartomány: 7,8-11,0) (tartomány: 3,9-10,9) (> 7,8 35 esetben) (> 7,8 17 esetben) 131,29 miu/l (tartomány: 64->400) (tartomány: 47,4->400) (normál: <45 miu/l) (normál: < 45mIU/l)

49 EREDMÉNYEK III. TERÁPIA: 6 HÓNAPIG METFORMIN(2x850 mg/die) Kezelés előtt HDL Koleszterin: 1,46 mmol/l Kezelés után 1,58 mmol/l (tartomány: 0,88-1,68) (tartomány: 0,9-1,98) < 1,4 15 esetben) < 1,4 13 esetben) Triglicerid: 1,48 mmol/l 1,34 mmol/l (tartomány: 0,47-2,51) (tartomány: 0,38-1,59 (> 1,7 4 esetben) (> 1,7 0 esetben) FAI: 22,26 15,36 (Free Androgen Index: Tx100/SHBG) (>7 20 esetben) (>7 8 esetben)

50 EREDMÉNYEK IV. TERÁPIA: 6 HÓNAPIG METFROMIN (2x850 mg/die) Kezelés előtt Kezelés után Húgysav: 341,0 µmol/l 321,6 µmol/l (> esetben) (>340 2 esetben) Vérzészavar: 35/35 4/35 (A ciklus 31 betegnél rendeződött, 1 betegnél nem várt, de elfogadott terhesség jött létre.)

51 EREDMÉNYEK V. TERÁPIA: 6 HÓNAPIG METFORMIN (2x850 mg/die) Kezelés előtt Kezelés után BMI : 29,19 kg/m 2 26,08 kg/m 2 (tartomány: 17,2-39,0) (tartomány: 15,6-38,8) < 22 7 esetben < 22 8 esetben esetben esetben esetben esetben > 40 0 esetben > 40 0 esetben HOMA-IR : < 4,4 19 esetben < 4,4 30 esetben > 4,4 16 esetben > 4,4 5 esetben (Homa-IR: éhomi glükóz mmol/l x éhomi insulin miu/l / 22,5 homeostasis modell assesement - insulin related) Norm: < 4,4

52 EREDMÉNYEK VI. KISMEDENCEI UH VIZSGÁLAT Vizsgálat történt 30 betegnél Polycystás ováriumok 19 betegnél Nem jellemző UH kép 11 betegnél

53 KÖVETKEZTETÉS A vérzészavarban szenvedő betegeknél az OGTT, inzulin vizsgálattal kiegészítve, hasznos vizsgálati módszer, amellyel a hyperinsulinaemiával társult glükózintolerancia jól diagnosztizálható. Ezekben az esetekben az antidiabetikus kezelés, a betegek glükóz anyagcseréjét helyreállítva, az általános közérzetüket, psychés állapotukat javítva, a vérzészavart is rendezi az esetek többségében.

54 Kousta E, Tolis G, Franks S: Polycystic Ovary Syndrome. Revised diagnostic criteria and long term health consequences. Hormone (Athens) 4,l Susmeeta T. Sharma, MBBS, Endmond P. Wickham III, MD, J.E Nestler, MD: Changes in glucose tolerance with metformin treatment in polycystic ovary syndrome: a retrospective analysis. Endocrine Practice 13:4: , 2007.

55 KÖSZÖNÖM A FIGYELMET!