Semmelweis Egyetem, Általános Orvosi Kar, VI. évfolyam, Budapest A POLYCYSTÁS OVARIUM SZINDRÓMA (PCOS) PATOFIZIOLÓGIÁJA.

Átírás

1 Semmelweis Egyetem, Általános Orvosi Kar, VI. évfolyam, Budapest A POLYCYSTÁS OVARIUM SZINDRÓMA (PCOS) PATOFIZIOLÓGIÁJA Rosta Klára Összefoglalás A polycystás ovarium szindróma (PCOS) az anovuláció okozta infertilitás leggyakoribb oka. Felismerését nehezíti, hogy a szindróma egyes klinikai tünetei (hyperandrogenismus és PCO), illetve biokémiai (hyperinsulinaemia, LH/FSH-arány) vonatkozásai önmagukban nem elegendők a betegség diagnosztizálásához. A betegcsoport azonosítása fontos, mert a PCOS aktuális tünetei és késői szövődményei a sikeres kezeléssel megelőzhetőek. A 2003-as rotterdami PCOS értekezlet ajánlása szerint a PCOS diagnózisa megalapozott, ha a felsorolt kritériumokból legalább kettő teljesül: 1. oligo-vagy amenorrhoea, 2. hyperandrogenismus és 3. ultrahangvizsgálattal polycystásnak véleményezett ovariumok. A jelen összefoglaló ezen sokarcú betegség kialakulásának elméleteit részletezi, köztük a szindróma genetikai hátterét, a fellépő neuroendokrin szekréciós zavarokat és az inzulinelválasztás károsodását. Megértésükhöz mindig szem előtt kell tartanunk, hogy az egyes patofiziológiai tényezők sohasem önmagukban, hanem egymást indukálva vezetnek a PCOS tüneteinek kialakulásához. Kulcsszavak: androgéntermelés, anovuláció, diabetes mellitus, follistatin, hirsutismus, infertilitás, inzulinrezisztencia, polycystás ovarium szindróma THE PATHOPHYSIOLOGY OF THE POLYCYSTIC OVARY SYNDROME Summary Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the commonest cause of anovulatory infertility. The isolated clinical symptoms (such as hyperandrogenism or PCO) or biochemical signs (such as hyperinsulinaemia or high LH/FSH ratio) are not sufficient for diagnosis. However, the early recognition of PCOS would be quintessential, since it's late complications can be prevented with sufficient treatment. According to the guidelines of the Rotterdam PCOS workshop in May 2003, PCOS is diagnosed when at least 2 of the following criteria are recognized: oligomenorrhea 1. and/or anovulation, 2. clinical or biochemical signs of hyperandrogenism, 3. ultrasound findings of polycystic ovary. The etiology of this heterogeneous disorder remains unclarified, although several plausible hypotheses exist. In this review, the key characteristics of the polycystic ovary syndrome, the genetic background, the neuroendocrine secretory failure, and the failure of insulin secretion are discussed in details. To understand the vicious circles that propel the pathophysiology of the PCOS one has to keep in mind that factors causing the disease work in a concerted, interdependent manner. Key words: androgen production, anovulation, diabetes mellitus, follistatin, hirsutism, infertility, insulin resistance, polycystic ovary syndrome DIABETOLOGIA HUNGARICA 12. (N 4.) december

2 Rövidítések ACTH: adenokortikotrop hormon; AR: androgénreceptor; BMI: testtömeg-index; 17β-HSD: 17-βhidroxiszteroid-dehidrogenáz; CYP11A: gén, amely a cytochrom P450 koleszterinoldallánc-hasító enzimet kódolja; CYP17: gén, amely a cytochrom P α-hidroxiláz/17,20-liázt kódolja; CYP19: gén, amely az aromatáz enzimet kódolja és az ösztrogénszintézisért felelős; CC: carcinoma; CVD: cardiovascularis betegség (cardiovascular disease); DM: diabetes mellitus; DHEA: dehidroepiandroszteron; E2: ösztradiol; ER: ösztrogénreceptor; ERα: ösztrogénreceptor-alfa; FSH: folliculusstimuláló hormon; GLUT4 transzporter: a glukóz inzulinfüggő transzportjáért felelős molekula; GnRH: gonadotropin releasing hormon; HA: hyperandrogenismus; HSD3B2: II-es típusú 3- β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz; 11β-HSDH: 11-βhidroxiszteroid-dehidrogenáz; ICSI: intracitoplazmatikus spermiuminjekció; IGF: inzulinszerű növekedési faktor; IGF-R: IGF-receptor; IGF-BP: IGF-kötő fehérje; IRS1 és 2: inzulinreceptorszubsztrát két altípusa; IVF: (in vitro fertilizáció), mesterséges megtermékenyítés; LH: luteinizáló hormon; MAPK: mitogén aktiválta proteinkináz; NIH-NICHD: National Institute of Health - National Institute of Child Health and Human Development; ob gén: a leptint kódoló gén; OGTT: orális glukóztolerancia-teszt; PCO: ultrahangos vizsgálattal polycystásnak véleményezett petefészek; PCOS: polycystás ovarium szindróma; PI3K: foszfatidil-inozitol-3-kináz; RT-PCR: real time polimerase chain reaction; SHBG: szexhormonkötő globulin; VEGF: vascular endothelial growth factor, VNTR: variable number of tandem repeats A polycystás ovarium szindróma (PCOS) a reproduktív korban levő nők 5-10, 1, 2 más közlemények szerint 10-20%-ánál diagnosztizálható. 3 A PCOS prevelanciája eltéréseket mutat a különböző népcsoportok között. A kaukázusi fehér népesség mintegy 5, a feketék 3%-ára jellemző. 4 Prevelanciáját és incidenciáját azért nehéz valósághűen megadni, mivel a PCOS-t még ma sem diagnosztizálják egységes kritériumok alapján a világ különböző tájain. Az utóbbi évek tanulmányai szerint úgy tűnik, hogy a PCOS a fertilis korú nők leggyakoribb endokrin betegsége. Felismerésének jelentőségét az adja, hogy a betegség rövid és hoszszú távú szövődményekkel társul. A fiatal nők a krónikus anovuláció következményeként nem esnek teherbe, vagy a hormonális zavar indukálta korai vetélés panaszával fordulnak nőgyógyászhoz. 5 A PCOS hosszú távú szövődménye a metabolikus XX -szindrómának nevezhető anyagcserezavar, amely cardiovascularis betegségek kialakulásához vezethet. 3 Fontos, hogy ennek a klinikailag és biokémiailag heterogén kórképnek a tüneteit ismerjük és a betegséget minél előbb felismerve a hormonális és metabolikus eltéréseket kezeljük. Statisztika A PCOS prevelanciája a fertilis korú nők körében mintegy 4-12%-ra tehető. Ezen betegek leánytestvérei 50%-ban érintettek. A betegség tünetei közül az anovuláció a nőbetegek 70%-ára, a hyperandrogenismus 85%-ukra jellemző. Az oligo, -amenorrhoeás nők mintegy 70-90%-a PCOS szindrómában szenved. Az ultrahangos vizsgálattal polycystásnak véleményezett petefészkek csak 20%-ban diagnosztizálhatók. Az elhízás és a hirsutismus a nőbetegek csak mintegy felére jellemző. A betegség jellegzetes anyagcserezavarokkal jár együtt. (Ld. Inzulinrezisztencia» hyperinsulinaemia» hyperandrogenismus hipotézis és diabetes alfejezetek.) (1. táblázat)

3 Definíció és diagnosztikus kritériumok 1935-ben Stein és Leventhal írta le először az oligo- vagy amenorrhoea és a bilaterális polycystás petefészkek együttes megjelenését 7 megfigyelt eset alapján. A betegek közül 5 hirsuitismusban szenvedett, 3 elhízott, 1 pedig obes és hirsut volt. 6 Mára világossá vált, hogy a 7 eset alapján megfigyelt tünetegyüttes túl szigorú ahhoz, hogy a szindróma definíciójaként alkalmazzák. Számos nőbetegben nem jelentkezik a szindróma eredeti definíciójában leírt összes tünet egyszerre (ld. Fenotípusok) ben a National Institute of Health - National Institu-te of Child Health and Human Development (NIH-NICHD) konferenciáján a krónikus anovulációval együtt járó hyperandrogenismust javasolták a PCOS diagnosztikus kritériumaként, a másodlagos okok kizárása után. 1 A 2003-as Módosított rotterdami ajánlás szerint a PCOS diagnózisának felállításához az alábbi 3 kritérium közül legalább 2-nek kell teljesülnie: 1. krónikus oligo- vagy anovuláció, 2. hyperandrogenismus és 3. ultrahangvizsgálattal polycystásnak véleményezett ovarium (PCO) képe. Ennek az ajánlásnak is a kizárásos diagnózis az alapja: a felnőttkori congenitalis adrenalis hyperplasia, a hyperprolactinaemia, a hypothyreosis és az androgéntermelő daganatok kizárása elengedhetetlen. 7 Fenotípusok A fenotípusjegyek között meg kell említeni az elhízást, csakúgy, mint a magas vérnyomás, az atherosclerosis, coronariabetegség gyakori jelenlétét (1. ábra). A klinikai tünetek okozójaként biokémiai/anyagcsere paraméterek kóros változása is megfigyelhető. Gyakori az inzulinrezisztencia következményes hyperinsulinaemiával, a csökkent glukóztolerancia vagy a manifeszt T2DM és dyslipidaemia. 8 A betegek majd 50%-a inzulinrezisztens, így várható, hogy a kórkép definíciójába az elkövetkező évek során az inzulinrezisztenciát és a következményes hyperinsulinaemiát is bele fogják építeni. Etiológia, hipotézisek A kórkép sokszínűsége sugallja, hogy több patofiziológiai faktor összjátéka okozza a betegséget. Érdemes tehát a polycystás ovarium szindrómát egy olyan sokszereplős kórfolyamatként felfogni, ahol az egyes tényezők mind elindíthatják a kóros működési ciklust, aktiválva a többi szereplőt, amelyek összjátéka végül androgén túlsúlyhoz, valamint oligo-, anovulációhoz vezet. Számos elmélet létezik a PCOS kialakulásának magyarázatára: 1. Genetikai hajlam. 2. Elsődleges neuroendokrin/gonadotropinszekréció zavar. 3. Az inzulin elválasztás/hatás defektusa - inzulinrezisztencia/hyperinsulinaemia. A PCOS fenotípusának palettája rendkívül változatos. A fertilis korú nők krónikus oligo- vagy anovulációjának hátterében leggyakrabban ez a sokarcú megjelenésű betegség áll. Vezető tünete általában a hyperandrogenismus (HA), amely lehet tünetmentes, de megjelenhet acne, alopecia és hirsutismus formájában. A hirsutismus ma már nem is tartozik a kórkép diagnosztikus kritériumai közé, hiszen megjelenése nemcsak a hyperandrogenaemiától, hanem a célszövetek androgénérzékenységétől is függ. Jellemző lehet az érintett családokban előforduló korai férfias típusú kopaszodás mind a nők, mind pedig az érintett férfi családtagok esetében. Az európai és az amerikai diagnosztikus ajánlások az ultrahangvizsgálattal polycystásnak véleményezett ovarium (PCO) képét nem egyértelműen értékelik a szindróma sine qua nonjaként, hiszen a normálisan ovuláló nők között is mintegy 20-25%- ban észlelhetők az apró, 4-7 mm átmérőjű tüszők, amelyekben a theca interna sejtek rétege hypertrophizált. 3,8

4 4. Ovarialis androgénszintézis zavara - petefészek funkcionális működészavara. 5. A kortizolmetabolizmus megváltozása - androgének túltermelése a mellékvesében. 6. Az endometrium működészavara. Fontos, hogy az egyes patofiziológiai tényezőket végiggondolva mindig emlékezzünk arra, hogy a kórkép kialakulásában valamennyi itt felsorolt tényező szerepet játszhat (2. ábra). Mindeddig ismeretlen, hogy melyik tényező indítja be a folyamatot (ha egyáltalán létezik elsődleges tényező a PCOS patomechanizmusában). Genetikai hajlam 2 A PCOS - csakúgy, mint sok más a mendeli öröklésmenet szabályait nem követő betegség - genetikai háttere egyelőre még rosszul definiált. A komplex genetikai betegségek közé soroljuk, karöltve a diabetes mellitusszal, elhízással, pszichiátriai betegségekkel és a szívbetegségekkel. Ezekben a betegségekben közös, hogy a genetikai analízis során nem volt meghatározható olyan genotípus, amely egyértelműen jellemző lenne a betegségre. A PCOS mind genetikai, mind pedig környezeti faktorok által befolyásolt betegség. Öröklésmenetének tisztázása több okból is nehézségekbe ütközik: 1. a betegség diagnosztikai kritériumai nem egyértelműek, 2. férfiaknál a betegségre jellemző fenotípus nem tisztázott, 3. kis mintaszámú genetikai vizsgálatok történtek, 4. gyakran nem megfelelően illesztett kontrollcsoporttal hasonlították össze. Legro és mtsai kimutatták, hogy a PCOS-ben szenvedő betegek elsőfokú hozzátartozóinak legjellemzőbb endocrinopathiája a hyperandrogenismus. További prospektív vizsgálatok során fény derült arra, hogy ezen elsőfokú hozzátartozók között 46% -ban lehetett endokrin eltérést kimutatni, amelynek fele PCOS, fele pedig hyperandrogenismus képében (szabályos menstruációval) jelent meg. A vizsgálatok során megfigyelték, hogy a vizsgált személyekben a tesztoszteronszint bimodális eloszlású, ami a tesztoszteronszint autoszomális, monogénes, két allél által meghatározott öröklődését bizonyítja. 9 A PCOS-ben gyakran fellépő inzulinrezisztencia is családi halmozódást mutat. Ikervizsgálatok során konkordanciát fedeztek fel mind a plazma androgénszintje, mind a fellépő inzulinrezisztencia tekintetében az ikerpárok tagjai között. Legro és mtsai 2002-ben olyan erős korrelációt mutattak ki a hyperandrogenismus és a betegek inzulinrezisztenciája között, hogy a PCOS-es nők leánytestvéreinél javasolták, hogy amennyiben a magas tesztoszteronszint kimutatható, egyúttal végezzenek OGTT-t az inzulinrezisztencia kimutatására. 10

5 A jelölt gének Jelenleg több mint 50 gént említ az irodalom, amelyeknek szerepük lehet a PCOS kialakulásában. A legnagyobb részük négy nagyobb kategóriába sorolható: 1. a szteroidhormon-szintézis metabolikus vagy szabályozó útjának génjei, 2. a gonadotropinhatást szabályozó gének, 3. az inzulin jelátviteli útját szabályozó gének, 4. a testsúly szabályozásában szerepet játszó gének. A szteroidhormonok bioszintézisét szabályozó génekről a petefészek funkcionális zavarai között, a gonadotropinhatást szabályozó génekről pedig a témának megfelelő fejezetben esik szó. Androgénreceptor Számos munkacsoport foglalkozott az androgénreceptor (AR) génjének polimorfizmusával PCOS-ben. 2 Az androgénreceptort kódoló gén ismétlődő CAG nukleotid tripletje a fehérje N-terminális részén elhelyezkedő transzaktiváló domént kódoló poliglutamin szakasz. In vitro vizsgálatok szerint minél hosszabb az ismétlődő CAG-szakasz, annál kevésbé aktív az androgénreceptor, azaz inverz kapcsolat áll fenn az ismétlődések száma és az androgénszenzitivitás között. Legro és mtsai az előző megfigyeléssel ellentétben - nem találtak különbséget a tripletek hosszában normoandrogén és hiperandrogén nők között. 10 Ismert, hogy az AR génje az X-kromoszómán kódolt, ezért nőkben az AR aktivitása függhet az X-kromoszóma inaktivációs mintázatától. Egy ausztrál vizsgálat szerint PCOS-ben szenvedő nőknél jellemzően a rövidebb CAG tripletszámú X-kromoszóma inaktiválódik, és így a feltehetően kevésbe aktív AR fejeződik ki. 11 Az irodalmi adatok szerint tehát nem lehet biztosan állítani, hogy az androgénreceptor CAG trinukleotid szekvencia ismétlődéseinek száma hozzájárul-e, illetve, milyen mértékben járul hozzá a PCOS-ben fellépő hyperandrogenismushoz. Ennek tisztázására további vizsgálatokra van szükség. Follistatin A follistatin aktivinkötő fehérje, amely gátolja az aktivin biológiai funkcióit. Az aktivin szabad állapotában serkenti a petefészekben a folliculogenesist, gátolja a thecasejtek androgéntermelését, növeli a hypophysis által elválasztott FSH mennyiségét és fokozza a hasnyálmirigy inzulinelválasztását. A follistatinszint növekedése vagy aktivitásának fokozódása mindezeket a hatásokat gátolja, azaz gátolja a folliculogenesist, hyperandrogenismust, alacsony FSH-szintet és csökkent inzulinválaszt okoz. Mindezek a változások jellemzői a PCOS-nek is. Nem véletlen, hogy PCOS-ben a follistatin génjének vizsgálatával számos kutatócsoport foglalkozott, ám sajnos ezen gén variánsai között sem találtak egyértelműen olyant, amely jellemző lenne a betegségre. 2 Azok a ritka follistatingén-variánsok, amelyek a gén kódoló régiójában vannak, nem fordulnak elő gyakrabban PCOS-es betegekben. A gén promoter régióját vizsgálva ugyancsak nem találtak olyan mutációt, amely hajlamosító tényezőnek lenne mondható. 12 Mégis, Norman és mtsai magasabbnak találták a keringő follistatin szintjét PCOS-es betegekben, mint egészséges kontroll nőkben. 13 Ezen vizsgálatok is tovább folytatódnak. Leptin (ob gén) Ismert, hogy az ob gén termékének, a leptinnek a kifejeződése korrelál a BMI-vel. Ma már tudjuk, hogy a leptinszint a menstruációs ciklus alatt a lutealis fázisban éri el maximumát, követve a progeszterin szintjének emelkedését. A leptinszint ciklushoz kötött változása felveti annak a lehetőségét, hogy az ob gén is szerepet játszik a petefészek működésének szabályozásában. Talán ez az oka annak, hogy túlsúlyos vagy kórosan alultáplált nőknél amenorrhoea és egyéb ciklusabnormalitások figyelhetők meg. A PCOS nők szérum leptin szintje azonban nem mutat eltérést a kontrollcsoportétól és sem a leptingén, sem a leptinreceptor-gén mutációja nem bizonyított a betegségben. 14 Az inzulingén mutációi Az inzulingén kifejeződésének szabályozásában a gén 5' régiójában elhelyezkedő bázispárnyi ismétlődő szekvencia, azaz VNTR (variable number of tandem repeats) is részt vesz. Waterworth és mtsai 17 család vizsgálata során úgy találtak, hogy a PCOS-betegek többségében az apai, hosszabb VNTR transzmissziója gyakrabban fordul elő. 1, 2 Több vizsgálat eredménye azonban nem bizonyított kapcsolatot a PCOS vagy hyperandrogenaemia és a VNTR hossza között. Inzulinreceptor-gén Az IR-gén mutációja számos ritka örökletes hyperandrogenaemiával járó betegségben bizonyított. 15 Nem meglepő, hogy az IR-gén mutációját számos munkacsoport vizsgálta. Meglepő azonban, hogy ezen próbálkozások máig nem mutattak ki olyan mutációkat, amelyek a gén kódoló régióját érintették volna. 2 IRS1 és IRS2 génjei Számos vizsgálat bizonyítja a PCOS-ben az inzulinreceptor utáni jelátvivő fehérjék hibáit. Az IRS-génekkel kapcsolatos vizsgálatok két pontmutációt találtak, amelyek bizonyítottan kapcsolatba hozhatók a PCOS-sel. Az IRS1 Gly972Arg és

6 az IRS2 Gly1057Asp pontmutációk azokra a PCOS-betegekre jellemzőek, akiknek az éhomi vércukra emelkedett. Ha a két variáns egyszerre van jelen a betegben, akkor még kifejezettebb inzulinrezisztencia észlelhető. 2 Ugyanezeken variánsok vizsgálata során egy másik kutatócsoport nem talált eltérést az inzulin szekréció mértékében vagy egyéb diabéteszre jellemző paraméterekben. A PCOS genetikai analízise a mai módszerekkel mind ez ideig még nem vezetett sikerre. Gonadotropinszekréció A gonadotropinszekréció mintázatának megváltozását már régóta megfigyelték PCOS-ben, azonban azok a neuroendokrin változások, amelyek a hormonszint jellegzetes eltérését okozzák, ma még nem ismertek. Kérdés, hogy a GnRH-szekréciós pulzációk növekedését 1. a GnRH generátor elsődleges hibája okozza-e, vagy 2. a jelenség pusztán egy normális válaszreakció eredménye egy patológiás feedback mechanizmusra. 1. A GnRH-pulzáció elsődleges megváltozását az LH és FSH pulzatilis szekréciójának frekvenciája, illetve amplitúdója tükrözi a kórképben. Úgy tűnik, hogy a megnövekedett GnRH-pulzatilitás serkenti az LH-szekréciót, míg negatívan befolyásolja az FSH génexpresszióját. Így alakul ki a kórképre oly jellemző magas LH/FSH arány. Nemcsak az LH-szekréció mértéke, de diurnális ritmusa is megváltozik PCOS-ben: az éjjeli LHcsúcs helyett a legnagyobb értéket késő délután éri el az LH-szekréció. 16 Barnes és mtsai felvetették, hogy a PCOS-es betegeknél megfigyelt gonadotropinválasz egy perinatális károsodás következménye, amely a női szervezet GnRH-ra adott válaszát maszkulinizálja", megváltoztatja a neuroendokrin tengely működését. Ezt a hipotézist támasztja alá az a kísérlet, amelynek során prenatálisan tesztoszteron-propionátot adagoltak nőstény Rhesus majmoknak. A prenatális androgénexpozíció következményeként a majmok LH-szintje kifejlett korukra megnövekedett Ismert, hogy a gonadotropinszint a petefészek által termelt szteroidok szabályozása alatt áll. Alacsony ösztrogénszint gátolja a hypophysisben az FSH és LH szekrécióját (kifejezettebben az FSH-t), míg a magas ösztrogénszint pozitív feedback me- chanizmus révén serkenti az LH-elválasztást (így alakul ki az ovulációt megelőző LH-csúcs). Az alacsony progeszteronszint fokozza a hypophysis GnRH-érzékenységét, serkenti az LH elválasztását és felelős a kialakuló FSH-csúcsért. Mindezek alapján felmerül a gyanú, hogy a gonadotropinszekréció megváltozását elsődlegesen a szexszteroidok szintézisének zavara okozza, legyenek azok ösztrogének vagy aromatizáció előtt álló androgének. A vizsgálatok, amelyek a szexszteroidok GnRH-t, illetve LH-t serkentő hatását vizsgálták, nem igazolták ezt a feltételezést. Az androgénszint emelése sem egészséges, sem PCOS-es betegekben nem serkentette a luteinizáló hormon elválasztását. 18 Mindezen hipotézisek értékelése során mindig szem előtt kell tartanunk, hogy a PCOS-ben szenvedő nők csak mintegy harmadára jellemző az LHszekréció fokozódása (főként a nem elhízott csoportra). 19 Inzulinrezisztencia -> hyperinsulinaemia -> hyperandrogenismus hipotézis Az inzulinrezisztencia előfordulása PCOS-ben Himsworth 1936-ban leírt definíciója szerint az inzulinrezisztencia az inzulinfüggő glukózfelvétel mértékének csökkenését jelenti a kontrollcsoporthoz viszonyítva. 20 A normális mennyiségű inzulin szubnormális hatást vált ki az inzulinra érzékeny szövetekben, legfőképp az izom- és zsírszövetben. A magas vércukorszint hatására a hasnyálmirigy növeli az elválasztott inzulin mennyiségét, ami magyarázza a hyperglykaemia kialakulása után észlelhető kompenzáló hyperinsulinaemiát. Azokban az egyénekben, akiknél a hasnyálmirigy már nem képes fokozni az inzulin elválasztását, csökkent glukóztolerancia, majd azt követően T2DM alakul ki. 21 Az első megfigyelés, amely felfedte a hyperandrogenismus és a glukózintolerancia együttes megjelenését, Achard és Thiers 1921-ben megjelent közleményéből ismert, akik már akkor leírták a szakállas nők diabetesét". 22 Miután Stein és Leventhal megalkotta a PCOS fogalmát, számos felcsigázott munkacsoport figyelme irányult ismét e két paraméterre és kölcsönhatásaikra. Meirow és mtsai, valamint számos más munkacsoport vizsgálatai szerint a PCOS-betegek mintegy 50%-ánál lehet kifejezett inzulinrezisztenciát 23 és többségüknél hyperinsulinaemiát kimutatni. Vizsgálatok szerint a PCOS-es betegek elsőfokú rokonai között 50%-ban fordul elő csökkent glukóztolerancia vagy T2DM. 2 Valójában azonban

7 az inzulinrezisztencia előfordulásának gyakoriságáról az irodalomban megoszlanak a vélemények. Euglykaemiás clamp technikával vizsgálva az inzulinrezisztencia megjelenését, számos vizsgálat azt mutatja, hogy mind az elhízott, mind pedig a sovány PCOS-es betegek inzulinrezisztensebbek és fokozottabban hyperinsulinaemiások, mint a korban és súlyban illesztett egészséges kontrollcsoport tagjai. 24 Más vizsgálatok, más módszerekkel azonban a PCOS-es sovány nőbetegeket nem találták kifejezettebben inzulinrezisztensnek, mint a kontrollcsoport tagjait. 25 Miből adódhatnak az ellentmondásos eredmények? Az inzulinrezisztencia mértékének pontos mérésére ma számos módszer létezik, azonban ezen módszerek egyike sem tekinthető arany standardnak". Nehéz összehasonlítani a különféle módszerekkel végzett, kis mintaszámú vizsgálatokat, amelyek során általában nem vették tekintetbe a vizsgálati alanyok között fennálló etnikai eltéréseket, valamint családi anamnézisüket. Az inzulinrezisztencia és a hyperandrogenismus kapcsolata Napjainkig még nem tisztázott teljes mértékben, hogy vajon 1. a hyperinsulinaemia okozza-e a hyperandrogenismust, vagy éppen fordítva; 2. a hyperandrogenismus lenne a hyperinsulinaemia egyik etiológiai faktora. A legtöbb vizsgálat az előbbi feltételezést támasztja alá. 1. A hyperinsulinaemia hyperandrogenismust okoz: klinikai vizsgálatok során bizonyították, hogy PCOS-ben az emelkedett inzulinszint hyperandrogenismushoz vezet. Elkind-Hirsch és mtsai megfigyelték, hogy inzulinadagolás után a PCOS-es nők plazma androgén szintje növekszik. Nestler és mtsai később elhízott PCOS-ben szenvedő nőbetegek tesztoszteronszintjének csökkenését érték el diazoxid adagolásával, amely az inzulinszintet csökkentette. 26 Ez a vizsgálat hasonló azokhoz, amelyek egyszerűen a betegek testsúlyának csökkentésével érték el mind az inzulin, mind pedig a plazma androgénszintjének csökkenését. A PCOS terápiájában újdonságnak tekinthető metformin-kezelés is hasonló eredményeket hozott. A metformin - amely a perifériás szövetek inzulinérzékenységét növeli, valamint a máj glukóztermelését csökkenti - ugyancsak normalizálta a plazma androgén szintet. Nem véletlen tehát, hogy Simon és mtsai vizsgálata szerint a hyperinsulinaemiás betegcsoport a hyperandrogenismusra is jellemző szomatikus markerek alapján - mint a centrális elhízás, az acromegaloid jellegű eltérések és a virilisatio - jól megjósolható. 27 Ma általánosan elfogadott tény, hogy az inzulin számos hatásmechanizmuson keresztül növeli az androgének termelését a szervezetben: Az inzulin növeli az LH-pulzáció amplitúdóját: Nestler és Jakubowicz vizsgálatai szerint, az inzulin növeli az LH-pulzáció amplitúdóját elhízott PCOS-es nőbetegekben. Más vizsgálatok az inzulin diurnális ritmusa és a LH-szintek változásában mutattak ki hasonlóságot. 8 Végül a legújabb sikerek, amelyeket a metforminnal értek el a PCOS terápiájában, ugyancsak alátámasztják, hogy az inzulinnak nemcsak a glukózháztartásra, hanem közvetlenül a hypophysisre, valamint a petefészekre is van hatása (ld. következő pontot). Az inzulin növeli a petefészekben a cytp450c17a aktivitását: Baillargeon és mtsai vizsgálták a petefészek cytp450c17a enzimjének az aktivitását metformin adagolása után. 5 Megfigyelték, hogy a szérum inzulinkoncentrációjának csökkenése az enzimaktivitás következményes csökkenésével járt. Moghetti és mtsai hyperinsulinaemiás betegek növekedett cytp450c17a enzimaktivitását észlelték, amely ugyancsak az inzulin enzimaktivitást fokozó hatását támasztja alá 8 (bővebben ld. a petefészkek funkcionális működészavara alfejezetben). Az inzulin IGF-1-R-on keresztül stimulálja a thecasejtek androgéntermelését: A hyperinsulinaemia által közvetített hyperandrogenismust sokáig úgy magyarázták, hogy az inzulin a petefészekben is kifejeződő IGF-1-receptorokon keresztül stimulálja a thecasejtek androgéntermelését LH hatására. Ez a hipotézis azonban csak igen kifejezett hyperinsulinaemiás állapotban állja meg a helyét, hiszen az inzulin affinitása az IGFreceptorhoz mintegy szor kisebb, mint saját ligandjáé, az IGF-é. Siddle és mtsai olyan hibrid" receptorok létezését is kimutatták, amelyek egy inzulinreceptor és egy IGF-receptor alegységből állnak, és affinitásuk mindkét szubsztráthoz hasonló. 28 Az inzulin gátolja a máj IGF-BP-termelését: Az inzulin ismerten gátolja a máj IGF-BP-termelését, következményesen az androgéntermelést serkentő IGF szabad szintje megnövekszik. Az inzulin és az IGF-1 gátolja a máj SHBG-termelését is, ami a szabad tesztoszteronszint emelkedésében nyilvánul meg A hyperandrogenismus önmagában nem okoz inzulinrezisztenciát: Nagamani és mtsai PCOS-es állatokban kétoldali oophorectomiával csökkentették az androgénszintet, ami nem járt az inzulinszint csökkenésével. 17 Dunaif és mtsai GnRH-agonista adagolásával csökkentették az ovarialis androgén-

8 termelést, ami ugyancsak nem változtatott a PCOSben észlelt hyperinsulinaemián. 29 Ezen és még sok egyéb, itt nem említett vizsgálat alapján azt a következtetést vonhatjuk le, hogy a hyperandrogenismus nem elsődleges etiológiai faktora az inzulinrezisztenciának. Más vizsgálatok azonban antiandrogén kezelés után az inzulinrezisztencia részleges javulását mutatták ki, ami mégis azt sugallja, hogy az androgének valamilyen mértékben hozzájárulnak a PCOS-ben kimutatható inzulinrezisztenciához. A petefészkek funkcionális működészavara Bár a PCOS-betegekben észlelhető, petefészek eredetű androgéntúltermelés hátterében rejlő sejtszintű mechanizmusok ma még jobbára ismeretlenek, vélhetően az alábbi mechanizmusok egyike felelős a petefészekműködés zavaráért: 1. a gonadotropinszekréció zavara (megnövekedett LH vagy lecsökkent FSH), 2. megnövekedett LH-receptor-szenzitivitás és/ vagy 3. a petefészekben zajló szteroidbioszintézis megváltozása. A gonadotropinszekreció elsődleges zavarára utaló kutatási eredmények és hipotézisek a Gonadotropinszekréció alfejezetben tekinthetők meg. A petefészektüszők androgéntermelése a theca interna sejtekben zajlik a hypophysis által elválasztott LH hatására. A PCOS-es és kontrollbetegek theca interna sejtjein végzett összehasonlító vizsgálatok kimutatták, hogy a PCOS-es betegek petefészkeiben megnövekedett androgén- és progeszteron-bioszintézis zajlik. A jelenség kialakulásában mind a koleszterin-oldallánc szelektíven fokozott hasítása (CYP11A), mind a fokozott II-es típusú 3-β-hidroxiszteroid-dehidrogenáz- és 17-αhidroxiláz-expresszió (HSD3B2, illetve CYP17) is szerepet játszik. 30 A thecasejtekben kifejeződik a CYP17 gén, amely a cytochrom P450c17 enzimet kódolja. Ez az enzim mind 17-α-hidroxiláz, mind pedig C 17,20- liáz aktivitással rendelkezik. Ezen enzim szükséges ahhoz, hogy a pregnenolonból 17-α-hidroxipregnenolon, majd DHEA képződjön. Számos meggyőző vizsgálati eredmény támasztja alá, hogy az androgéntermelés fokozódása a betegekben elsődlegesen petefészek eredetű. 31 Gilling-Smith és mtsai kimutatták, hogy a PCOSes betegekből frissen izolált thecasejtekben fokozott az androgén- és a pregnenolon-bioszintézis a kontrollcsoportból izolált sejtekhez viszonyítva. 32 Később bizonyítást nyert, hogy a beteg thecasejtek nagyobb szteroidtermelő kapacitással bírnak, mint az egészségesek. 32, 33 A frissen izolált thecasejtek vizsgálata azonban nem ad választ arra a kérdésre, hogy az in vivo hormonhatások mennyiben felelősek a fokozott szteroidszintézisért. A thecasejtek hosszú távú in vitro tenyésztésére ma már van lehetőség. 34 A több sejtgeneráción keresztül gonadotropinhatás nélkül tenyésztett sejtek vizsgálata során egyértelműen kiderült, hogy az ilyen körülmények között is megfigyelt fokozott progesztin- és androgéntermelés nem a fokozott GnRH-, illetve LH-hatás eredménye. 31 Felmerült a gyanú, hogy a fokozott androgéntermelés a PCOS-re jellemző genetikai változásokat takar, amelyek a szteroidhormonok bioszintézisében részt vevő enzimek fokozott expresszióját okozzák. A vizsgálatok során kiderült, hogy PCOS-betegek thecasejtjeiben a CYP11A és a CYP17 gének kifejeződése fokozott, és a gének transzkripciós szabályozása eltérő a kontrollcsoportétól. 30 A CYP19 aromatázt, (ösztrogénszintázt) is felelőssé teszik a petefészek növekedett androgénprodukciójáért, hiszen a gén mutációja egyéb tünetek mellett polycystás ovarium morfológiát, virilisatiót, amenorrhoeát okoz. Bár mára már több részletét ismerjük a petefészek androgéntermelő folyamatának, mégis nélkülözhetetlenek a további vizsgálatok. Kontroll-, illetve PCOS-es beteg petefészkéből szövetmintához jutni azonban egyre több nehézségbe ütközik, ami nem könnyíti meg az ezzel foglalkozó kutatók dolgát. Androgének fokozott termelése a mellékvesében A mellékvesék androgéntúltermelése a PCOS-es betegek mintegy 25%-ára jellemző. 19 A mellékvese által termelt kortizol a májban irreverzíbilisen inaktiválódik az 5-α-reduktáz, illetve az 5-β-reduktáz enzimek hatására. Az 5-α-reduktáz enzim katalizálja a tesztoszteron - 5-α-dihidrotesztoszteron átalakulást a bőrben is, ezért feltételezték, hogy ezen enzim megnövekedett aktivitása nemcsak a máj kortizolmetabolizmusát fokozza, de egyúttal felelős lehet a PCOS-re jellemző hirsutismus kialakulásáért. A májban, valamint a zsírszövetben reverzíbilis enzimatikus folyamat során a kortizol kortizonná alakul a 11β-HSDH enzim hatására. Feltételezik, hogy PCOS-ben ezen kortizolmetabolizáló enzimek működése szenved zavart.

9 A kortizolszint változása direkt hatással van a hypophysis ACTH-elválasztására, így fokozott 5-αreduktáz vagy 5-β-reduktáz működés, illetve csökkent 11β-HSDH-aktivitás esetén a csökkent kortizolszint serkenti az ACTH elválasztását. A kompenzatorikus folyamat eredménye az állandó szinten tartott kortizol, ami egyben a mellékvese megnövekedett androgéntermelésével is társul. 17 Rodin és mtsai vizsgálata alátámasztotta a 11β-HSDH enzim kóros működését polycystás ovarium szindrómában. A 11β- HSDH enzimnek két izoformája van, amelyek a kortizol-kortizon, illetve a kortizon-kortizol átalakulást katalizáljak. Az utóbbi átalakulásért a humán 11β-HSDH1 izoenzim felelős. Ez az oxidoreduktáz elsősorban a májban és a zsírszövetben fejeződik ki, és alulműködése fokozza a kortizol clearance-t, és így az ACTH-elválasztást is. Mivel ez az izoenzim inzulinra érzékeny szövetekben fejeződik ki, elképzelhető, hogy a PCOSre oly jellemző inzulinrezisztencia és hyperinsulinaemia okozza az enzimaktivitás változását. 35 Az endometrium működészavara Az utóbbi években számos kutatócsoport foglalkozott a PCOS-ben észlelt hormonális változások endometriumra kifejtett hatásával, illetve az endometrialis szövetek azon változásaival, amelyek hozzájárulhatnak a szindróma kialakulásához. 36 A krónikus anovuláció és a PCOS-re jellemző hormonális eltérések komplex hatást fejtenek ki az endometriumra. Beágyazódási elégtelenséghez, korai vetéléshez, endometrium-hyperplasiához és endometrium-carcinoma kialakulásához vezethetnek. 37 Az egészséges nők endometriumában a proliferatív fázis alatt növekszik az ösztradiol (E2) szintje és az endometrium fokozatosan megvastagodik, amíg az ovulációs idő körül eléri a mm-t. A szekretoros fázisban az endometrium az ösztrogén és a progeszteron együttes hatására 7-10 nappal az ovuláció után kész az ébrény befogadására. A hormonhatásokra az endometrialis stromasejtek praedecidualis sejtekké alakulnak, paracrin és autocrin faktorokat (prolactin, IGF, IGF-BP, relaxin stb.) kezdenek termelni. Ezek az anyagok határozzák meg az embrió sikeres beágyazódását és a trophoblastinváziót. Az ösztrogén és progeszteronszint csökkenése indítja be az endometriumban lejátszódó apoptosist, metalloproteázok aktivációját és fokozza a prosztaglandinszintézist. Ezek a folyamatok vezetnek a menstruációhoz. A PCOS-ben szenvedő betegek egy részében a krónikus anovuláció emelkedett gonadotropin- és szteroidhormonszinthez vezet. A petefészek ala- csony, de állandó ösztrogénszintet tart fenn a szervezetben, hasonlót, mint amilyen az egészséges nők korai follicularis fázisában mérhető. Elhízott betegek esetében enyhén emelkedett lehet az ösztrogénszint, hiszen az androsztendion a zsírszövetben ösztronná alakul. A folytonos ösztrogénhatást az anovuláló nőkben nem szabályozza a progeszteron hatása, így az endometrium nem kerül szekretoros fázisba és folyamatosan ösztrogénstimuláció, illetve mitogén hatás alatt áll. Mindezen hatásokat önmagában is fokozza a betegek egy részére jellemző hyperinsulinaemia, társulva az SHBG (ld. Inzulinrezisztencia fejezetet) szintjének következményes csökkenésével, amely növeli a szabad ösztrogén és tesztoszteronszintet. Nemcsak a szteroidhormonszintek, de a szteroidreceptorok és koaktivátorok kifejeződése is kóros PCOS-ben. Egészséges nőkben a szteroidreceptorok és koaktivátorok a menstruációs ciklus során változó mértékben fejeződnek ki az endometrialis szövetben. Apparo és mtsai RT-PCR és immunohisztokémiai vizsgálatok segítségével kimutatták, hogy az androgénreceptor (AR) kifejeződésének mértéke a PCOS-ben szenvedő betegekben fokozott az egészséges kontrollcsoportéhoz képest. Igazolt, hogy az αvβ3 integrin, amely az endometrium befogadó készségét jelzi, csak később vagy egyáltalán nem fejeződik ki az endometriumban a menstruációs ciklus során. 38, 39 Ez a változás magyarázhatja, hogy a szindrómában szenvedő nők közül gyakran még azok sem esnek teherbe, akiknél sikeres volt az ovuláció indukciója. Az ER kifejeződése sem mutat normális mintázatot PCOS-ben, hiszen egészséges nőkben az endometrium szekretoros fázisának középidejében (a beágyazódási ablak idejében) csökkent, míg PCOS-ben szenvedő nők endometriumában fokozott mértékben van jelen. 40 Lessey és mtsai nemcsak a szteroidreceptorok kifejeződését vizsgálták PCOS-ben, de ezek koaktivátorait is. Igazolták, hogy a PCOS-betegeknél gyakori clomiphen citrátos ovulációindukció meglepően emeli a szteroidreceptorok koaktivátorainak szintjét, míg nem mértek ilyen változást azoknál a nőbetegeknél, akiknél az ovulációindukcióra férfi infertilitás miatt volt szükség. 39, 40 Az AR és ERα beágyazódási időben megnövekedett kifejeződése okozhatja a PCOS-ben szenvedő nők gyakori korai vetélését. A PCOS-betegek fokozott érzékenysége az ösztrogén iránt endometriumhyperplasiához majd carcinoma kialakulásához vezethet.

10 Szövődmények CVD-kockázat A PCOS-ben szenvedő nők anyagcsereprofilja hasonló a metabolikus X-szindrómában szenvedő betegekéhez. Gyakori az inzulinrezisztencia, a lipidszintek eltérései, az elhízás. Ezek a tényezők külön-külön mind bizonyítottan növelik a cardiovascularis betegségek kialakulásának kockázatát. Retrospektív tanulmányok szerint a PCOS-es betegek CVD-rizikója megnövekedett az egészséges populációéhoz képest. Ezeket a tanulmányokat azonban az 1990-es években végezték, amikor a PCOS diagnosztikus kritériumai még a mainál is homályosabbak voltak és a vizsgálatban kontrollként szereplő nők sem voltak megfelelően korban, súlyban és egyéb metabolikus paraméterekben illesztve a betegcsoporthoz. Wild és mtsai, akik az előbb említett nagy esetszámú retrospektív vizsgálatot is végezték, 2000-ben egy longitudinális vizsgálatot indítottak. Ebben a vizsgálatban nem mutattak ki nagyobb CVD-halálozási arányt középkorú, PCOS-es betegekben, annak ellenére, hogy számos cardiovascularis rizikófaktor nagyobb mértékben volt jelen a PCOS-es betegekben. Pierpoint és mtsai 1998-ban közölt longitudinális vizsgálata szerint, amelyben 786 PCOS-es nőbeteg vett részt, nem növekszik a CVD-mortalitás a PCOS-ben szenvedők között. 1 Az ellentmondás egyértelmű: miért nem növekszik a CVD-mortalitás a betegek között, amikor a CVD rizikófaktorai minden vizsgálatban szignifikánsan nagyobb mértékben voltak jelen a PCOS-es betegeknél? Diabetes Az átlagos női populáció mintegy 7,8%-ára jellemző a csökkent glukóztolerancia (IGT), míg a PCOSben szenvedő nőbetegek mintegy 40%-ában kimutatható az IGT. 41 Míg az egészséges populációban az inzulinrezisztens állapot 20%-ban alakul át 5 év alatt T2DM-mé, addig ez az átalakulás ugyanezen időintervallum alatt a PCOS-es betegek 80%-ánál történik meg. 42 A PCOS-es betegek között a nem diagnosztizált T2DM eléri a 10%-ot. 41 A riasztó statisztikai adatok hátterében jól megmagyarázható biokémiai változások állnak. Sajnos, a PCOS-re jellemző krónikus anovuláció, hyperandrogenismus, polycystás petefészkek, elhízás és a T2DM-nek a családban való gyakori előfordulása mind rizikófaktorai a betegek glukózintoleranciájának. Ezeknél a betegeknél általában az éhomi vércukorszint normális, így nem segíti a klinikust a lappangó cukoranyagcsere-zavar felfedésében. Javasolják tehát a PCOS-es betegeknél éhomi vércukorszint mérése helyett az OGTT elvégzését, hogy ezen betegcsoport is idejében részesülhessen preventív kezelésben. 41 Terméketlenség és korai vetélés Felmérések igazolták, hogy a visszatérő korai vetélések mintegy 30%-ának hátterében a PCOS áll, valamint hogy a PCOS-es betegek összes megtemékenyült petesejtjének mintegy 30-50%-a lesz korai vetélés áldozata. A PCOS-ben gyakori anovuláció logikus magyarázata a betegek egy részénél tapasztalható infertilitásnak. Számos tanulmány azonban egyéb faktorokat is felelőssé tesz a betegek teherbe esési problémájáért. 36 Nestler és mtsai az endometrium receptivitásának csökkenését és a petesejtek rossz minőségét, mások a testsúlynövekedést és az inzulinrezisztenciát teszik elsődlegesen felelőssé. 43 Az endometrium működészavara című fejezetben említett faktorokon kívül, a szérum glikodelinszintjének a csökkenését is oki tényezőként említhetjük a terméketlenség okainak tárgyalásakor. Vizsgálatok szerint a glikodelin, amely az endometriumban és a petefészkekben fejeződik ki leginkább, felelős az embrió implantációja során az anyai immunválasz irányításáért. 36 Ez a fehérje kisebb koncentrációban van jelen azon PCOS-es betegek szérumában, akik korai vetélés panaszával fordultak orvoshoz. Ezen megfigyelés érvényességét támasztja alá az az ismert tény is, hogy más patológiás implantációhoz vezető állapotokban is - mint a hydrosalpynx vagy az endometriosis - csökkent a glikodelin, valamint az αvβ3 integrin kifejeződése. A betegek gyakran fordulnak a mesterséges megtermékenyítés (IVF) módszereihez: ovulációindukcióhoz, majd inszeminációs vagy intracitoplazmatikus spermainjekciós (ICSI) módszerhez. Sajnos a kórképben gyakran előforduló obesitas és inzulinrezisztencia nagymértékben csökkenti ezen eljárások sikerét, növeli az ovulációstimulációkor szükséges gonadotropinadagot és szignifikánsan növeli az IVF-eljárások után a spontán vetélés előfordulását. 36 Endometrium-hyperplasia és carcinoma Az endometrium-hyperplasia a nem kezelt PCOSes betegek mintegy 30%-ában figyelhető meg. Az

11 endometrium-hyperplasia a nők mintegy 8%-át érintő endometrium-carcinomává alakulhat. Kevesebb mint 4 menstruációs ciklus egy évben és UH-os vizsgálattal megvastagodottnak ítélt (>7 mm) endometrium a carcinoma rizikófaktorának tekintendő. Számos elmélet magyarázza a hyperplasia kialakulását. Az irodalom leginkább hyperinsulinaemia indukálta hyperplasia, majd carcinoma kialakulására ad magyarázatot. Az inzulin általános hatása, hogy a sejtproliferációt fokozza és az apoptosist csökkenti, ezek a hatások elősegítik a tumor kialakulását. A tumoros endometriumszövetben jelen van az inzulinreceptor, ami azt sugallja, hogy a hyperinsulinaemiának szerepe lehet a kórkép patomechanizmusában. Az inzulin mind az ösztrogénreceptor-negatív, mind pedig az E2-R-pozitív sejtvonalakban serkenti a sejtproliferációt és a tumor-angiogenesist a VEGF expressziójának fokozásával. 44 Mára ismert, hogy az ösztrogentermeléshez szükséges aromatáz enzim transzkripcióját is fokozza, azaz megemeli az ösztrogénszintet, ami ugyancsak sejtproliferációt serkent. Az inzulin hatására megnő az IGF-1- szint, ami szerepet játszik több malignus tumor kialakulásában. Kimutatták, hogy az IGF-IR fokozottan van jelen az endometrialis tumorszövetben, és hogy a receptorok száma pozitívan korrelál a tumor szövettani grádusával. 44 A kórképre jellemző emelkedett LH-szint is endometrium-carcinoma kialakulására hajlamosít, hiszen kimutatták, hogy mind az LH, mind pedig a hcg-receptorok is fokozottan kifejeződnek a hyperplasiás endometriumszövetben. 45 Összefoglalás A hyperinsulinaemiával-inzulinrezisztenciával járó kórképek között a PCOS kiemelkedő helyet foglal el. A betegség komplex endokrin és anyagcserezavarral társul. Tünetei és korai következményei - infertilitás, korai vetélés és esztétikai eltérések - a fogamzóképes életkorú nők igen jelentős hányadánál kimutathatók, ezért a betegség felismerése és kezelése a betegek életminőségét javítja. 46 Bár az évtizedekig igazolt hormonális eltérések késői életkorban megjelenő következményei még nem teljesen feltártak, mégis a betegség rokoni" kapcsolata a metabolikus szindrómával kimutatható, ezért gyógykezelése a betegek túlélését is javíthatja. Irodalom 1. Sozen, I, Arici, A: Hyperinsulinism and its interaction with hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome. Obstetr Gynecol Surv 55: , Urbanek, M, Spielman, RS: Genetic analysis of candidate genes for the polycystic ovary syndrome. Curr Op in Endocrin and Diab 9: , Legro, RS: Polycystic ovary syndrome and cardiovascular disease: a premature association? Endocr Rev 24: , Knochenhauer, ES, Key, TJ, Kahsar-Miller, M, Waggoner, W, Boots, LR, Azziz, R: Prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected black and white women of the southeastern United States: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 83: , Baillargeon, JP, Iuorno, MJ, Nestler, JE: Comparison of metformin and thiazolidindines in the management of polycystic ovary syndrome. Curr Op Endocr and Diab 9: , Stein, IF, Leventhal, ML: Amenorrhoea associated with bilateral polycystic ovaries. Am J Obstet Gynacol 29: , Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group: Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 81: 19-25, Moghetti, P: Insulin resistance: what is its role in the polycystic ovary syndrome? Curr Op Endocrinol Metab Diab 9: , Urbanek, M, Legro, RS, Driscoll, D, Strauss, JF, Dunaif, A, Spielman, RS: Searching for the polycystic ovary syndrome genes. J Pediatr Endocrinol Metab 13 (Suppl. 5.): , Legro, RS, Bentley-Lewis, R, Driscoll, D, Wang, SC, Dunaif, A: Insulin resistance in the sisters of women with polycystic ovary syndrome: association with hyperandrogenemia rather than menstrual irregularity. J Clin Endocrinol Metab 87: , Hickey, T, Chandy, A, Norman, RJ: The androgen receptor CAG repeat polymorphism and X chromosome inactivation in Australian Caucasian women with infertility related to polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 87: , Urbanek, M, Wu, X, Vickery, KR, Kao, LC, Christenson, LK, Schneyer, A, Legro, RS, Driscoll, DA, Strauss, JF, Dunaif, A, Spielman, RS: Allelic variants of the follistatin gene in polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 85: , Norman, RJ, Wu, R, Stankiewicz, MT: Polycystic ovary syndrome. Med J Aust 2: 180(3): , Oksanen, L, Tiitinen, A, Kaprio, J, Koistinen, HA, Karonen, S, Kontula, K: No evidence for mutations of the leptin or leptin receptor genes in women with polycystic ovary syndrome. Mol Hum Reprod 6: , 2000.

12 15. Krook, A, Kumar, S, Laing, I, Boulton, AJ, Wass, JA, O'Rahilly, S: Molecular scanning of the insulin receprtor gene in syndromes of insulin resistance. Diabetes 43: , Apter, D, Butzow, T, Laughlin, GA, Yen, SS: Accelerated 24-hour luteinizing hormone pulsatile activity in adolescent girls with ovarian hyperandrogenism: relevance to the developmental phase of polycystic ovarian syndrome. J Clin Endocrinol Metab 79: , Tsilchorozidou, T, Overton, C, Conway, GS: The patophysiology of polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol 60: 1-17, Dunaif, A: Do androgens directly regulate gonadotropin secretion in the polycystic ovary syndrome? J Clin Endocrinol Metab 63: , Ehrmann, DA, Rosenfield, RL, Barnes, RB, Brigell, DF, Sheikh, Z: Detection of functional ovarian hyperandrogenism in women with androgen excess. N Engl J Med 327: , Himsworth, HP: Diabetes mellitus: its differentiation into insulin-sensitive and insulin insensitive types. Lancet I: , Somogyi A, Sármán B: Hyperinsulinemia és PCO. (In: Paulin F, Szendei Gy (szerk): Hyperandrogén állapotok korszerű szemlélete. A Magyar Szülészeti és Nőgyógyászati Endokrinológiai Társaság kiadványa, 2000.) pp Achard, C, Thiers, J: Le virilisme pilaire et son association a I insuffisance glucolytique (diabetes des femmes a barb). Bull Acad Natl Med 86: 51-64, Meirow, D, Yossepowitch, O, Rosler, A, Brzezinski, A, Schenker, JG, Laufer, N, Raz, I: Insulin resistant and non resistant polycystic ovary syndrome represent two clinical and endocrinological subgroups. Hum Reprod 10: , Dunaif, A, Segal, KR, Shelley, DR, Green, G, Dobrjansky, A, Licholai, T: Evidence for distinctive and intrinsic defects in insulin action in polycystic ovary syndrome. Diabetes 41: , Dale, PO, Tanbo, T, Vaaler, S, Abyholm, T: Body weight, hyperinsulinemia, and gonadotropin levels in the polycystic ovarian syndrome: evidence of two distinct populations. Fertil Steril 58, , Nestler, JE, Barlascini, CO, Matt, DW, Steingold, KA, Plymate, SR, Clore, JN, Blackard, WG: Suppression of serum insulin by diazoxide reduces serum testosterone levels in obese women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 68: , Simon K, Gyulai M, Tamás Gy, Kerényi Zs, Winkler G: Screening for type II diabetes candidates. Am J Med 106: , Siddle, K, Soos, MA, Field, CE, Nave, BT: Hybrid and atypical insulin/insulin-like growth factor I receptors. Horm Res 41 (Suppl. 2.): 56-64, discussion Dunaif, A, Green, G, Futterweit, W, Dobrjansky, A: Suppression of hyperandrogenism does not improve peripheral or hepatic insulin resistance in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 70: , Wickenheisser, J, Strauss, FJ, McAllister JM: Steroidogenic abnormalities in ovarian theca cells is polycystic ovary syndrome. Curr Op Endocrinol Diab 9: , Nelson, VL, Legro, RS, Strauss, JF, McAllister, JM: Augmented androgen production is a stable steroidogenic phenotype of propagated theca cells from polycystic ovaries. Molecular Endocrinology 13: , Gilling-Smith, C, Willis, DS, Beard, RW, Franks, S: Hypersecretion of androstene-dione by isolated thecal cells from polycystic ovaries. J Clin Endocrinol Metab 79: , Daniela, J, Jakubowitz, DJ, Nestler, JE: 17αhydroxiprogesteron response to leuprolide and serum androgenes in obese women with and without polycystic ovary syndrome after dietary weight loss. J Clin Endocrinol Metab 82: , Nelson, VL, Qin Kn, KN, Rosenfield, RL, Wood, JR, Penning, TM, Legro, RS, Strauss, JF, McAllister, JM: The biochemical basis for increased testosterone production in theca cells propagated from patients with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 86: , Rodin, A, Thakkar, H, Taylor, N, Clayton, R: Hyperandrogenism in polycystic ovary syndrome. Evidence of dysregulation of 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase. N Engl J Med 330: , Ruth, B, Lathi, MD, Swiersz, L, Basina, M, Giudice, LC: The endometrium in polycystic ovary syndrome. Curr Opin Endocrinol Diab 9: , Okon, MA, Laird, SM, Tuckerman, EM, Li, TC: Serum androgen levels in women who have recurrent miscarriages and their correlation with markers of endometrial function. Fertil Steril 69: , Apparo, KB, Lovely, LP, Gui, Y: Elevated endometrial androgen receptor expression in women with polycystic ovary syndrome. Biol Reprod 66: , Lessey, BA, Damjanovich, L, Coutifaris, C: Integrin adhesion molecules in the human endometrium. Correlation with the normal and abnormal menstrual cycle. J Clin Invest 90: , Gregory, CW, Apparo, WE, Lininger, KBC: Steroid receptor coactivator expression throughout the menstrual cycle in normal and abnormal endometrium. J Clin Endolcrinol Metab 87: , Legro, RS: Diabetes prevalence and risk factors in polycystic ovary syndrome. Curr Opin Endocrinol Diab 9: , 2002.

13 42. Dunaif, A, Xinqui, Wu, Lee, A, Diamanti-Kandarakis, E: Defects in insulin receptor signaling in vivo in the polycystic ovary syndrome (PCOS). Am J Physiol Endocrinol Metab 281: E , Nestler, JE, Stovall, D, Akhter, N, Iuorno, MJ, Jakubowicz, DJ: Strategies for the use of insulin sensitizing drugs to treat infertility in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 77: , Nagamani, M, Stuart, CA: Specific binding and growth promoting activity of insulin in endometrial cancer cells in culture. Am J Obstet Gynecol 179: 6-12, Lin, J, Lei, ZM, Lojun, S, Rao, CV, Satyaswaroop, PG, Day, TG: Increased expression of luteinizing hormone/ human chorionic gonadotropin receptor gene in human endometrial carcinomas. J Clin Endocrinol Metab 79: , Dunaif, A, Thomas, A: Current concepts in the polycystic ovary syndrome. Annu Rev Med 52: , Közlésre érkezett:2004. május 3. Közlésre elfogadva: augusztus 3. Levelezési cím: Rosta Klára Semmelweis Egyetem ÁOK Budapest, Üllői út roskla@hotmail.com