Gondolatok a hipertónia kezelésének finomhangolásáról

Átírás

1 Összefoglaló közlemény Cardiologia Hungarica 2012; 42 : Locksley Hall Media Gondolatok a hipertónia kezelésének finomhangolásáról Somogyi Márta Kispesti Egészségügyi Intézet, Kardiológiai Szakrendelő, Budapest Levelezési cím: Dr. Somogyi Márta 1195 Budapest, Ady Endre út licicin@vipmail.hu Telefon: Kulcsszavak: hipertónia, társbetegségek, ajánlások, tapasztalat, fix kombinációk Keywords: hypertension, co-morbidities, guidelines, experience, fix combinations A kardiológiai szakrendelésen megjelenő betegek nagy százaléka szenved ma - gasvérnyomás-betegségben, akiknek túlnyomó többsége a magas kardiovaszkuláris rizikócsoportba tartozik. Számukra kiemelten fontos, hogy az anti hi per - tenzív terápia megválasztásánál megkülönböztetett figyelmet kapjanak az egyes rizikófaktorok és társbetegségek. Ugyan a hazai és nemzetközi ajánlások világos útmutatást adnak a kezelés mind gyógyszeres, mind nem gyógyszeres (életmódváltoztatás) lehetőségeire vonatkozóan, de az egyes hatástani csoportokon belüli, illetve egyes hatóanyagok között felfedezhető különbségeknek nagy szerepe lehet a megfelelő kezelés meghatározásában. A hétköznapokban nagy segítségünkre vannak azok a fix kombinációs készítmények, amelyek mind a hatóanyagok, mind a dóziskombinációk optimális megválasztásával jelentős mértékben megkönnyítik a célértékek elérésének érdekében folytatott erőfeszítéseinket. Az ACE-gátlót és kalciumcsatorna-blokkolót, illetve ACE-gátlót és indapamidot együttesen tartalmazó fix kombinációk ezen elvárásoknak megfelelve segítik mindennapos orvosi munkánkat. Thoughts about the fine tuning of the treatment of hypertension. A large percentage of patients presenting at the cardiology outpatient clinic suffer from hypertension, and their vast majority belongs to a subset with a high cardiovascular risk. Paying special attention to the individual risk factors and concomitant disorders is particularly important for these patients, when planning their antihypertensive management. Both the domestic and the international recommendations provide clear guidance on the options of drug therapy and of non-pharmacological interventions (including lifestyle changes). However, differences between the individual pharmacotherapeutic groups and the active substances belonging to the latter might greatly influence the selection of the appropriate treatment. Fixed-dose combinations are of substantial help in everyday practice. These preparations assist our efforts to reach target blood pressure by providing an optimal choice of both active substances and dose combinations. Fixed-dose combinations containing an ACEI along with a CCB, or indapamide meet these expectations and thereby enhance routine medical care. Sablonok vagy személyre szabott terápia? A szakrendelői munka során kezelt betegek nagy százaléka szenved magasvérnyomás-betegségben. A rendelésünkön megforduló hipertóniás betegek jó része a magas kardiovaszkuláris rizikócsoportba tartozik, számukra tehát nagyon fontos, hogy az antihipertenzív terápia megválasztásánál megkülönböztetett figyelmet kapjanak az anyagcsere-állapot és egyéb co-morbiditások. A vérnyomás beállítása e gondolatmenet mentén nem csupán a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek egymás mellé állítása a kívánt tenziócsökkenés eléréséig, hanem igazi kihívás, hogy a beteg számára olyan gyógyszeres összeállítást adjunk, aminek a használatával a metabolikus paraméterek és más kórképek vonatkozásában jó életminőségű, komplikációmentes éveket tudjunk biztosítani. Kétségtelen, hogy ez talán kissé több időt és odafigyelést igényel, ám azt gondolom, ezzel a kis plusz ráfordítással a beteg és az egészségügy egyaránt jól jár, hiszen ennek hiányában az esetlegesen kialakuló szervkárosodások kezelése jóval nagyobb személyi és anyagi Cardiologia Hungarica 2012; 42 : 168

2 terhet jelent az érintetteknek. A kezelés beállításánál elsősorban a szakmai szempontokat kell figyelembe venni, de nem mellékes a költséghatékonyság sem. Csak akkor lehet sikeres az erőfeszítésünk, ha a beteg a számára személyre szabott összeállítást megfelelően és pontosan, folyamatosan alkalmazza, a javasolt gyógyszerek hatékonyak, jól tolerálhatók és anyagi szempontból is hosszú távon vállalhatóak. A gyógyszeres kezelés mellett nem lehet eléggé hangsúlyozni a nem gyógyszeres tenzió- és rizikócsökkentő módszerek megfelelő alkalmazását, mert ezek nélkül a gyógyszeres kezelés nem lehet eléggé hatékony sem rövid, sem hosszú távon. Ennek a megvalósítása nem könnyű feladat, de amennyiben megfelelő az orvosbeteg kapcsolat, a beteg edukáció és jó compliance minden bizonnyal hatékonyan hozzájárul a sikeres kezeléshez. Nézzünk néhány példát a személyre szabott terápia ki - választását illetően! Infarktuson átesettek antihi per - tenzív terápiájában a béta-blokkolók, ACE-gátlók standardkezelésnek számítanak, de kihasználhatók a kalciumcsatorna-blokkoló szerek tenziócsökkentésen kívüli antianginás, antiaritmiás hatásai is. Tovább finomítható a dolog például a beteg balkamra-funkciója szerint: jó balkamra-funkció esetén a verapamil, diltiazem csoport is használható, csökkent balkamra-funkció esetén a dihidropiridin típusú Ca-antagonista (DHP-CCB) választandó, mivel a balkamra-funkciót bizonyítottan nem rontják. ACE-gátló vagy ARB alapú terápia? Érdemes áttekinteni, hogy az adott gyógyszercsoportok a vérnyomáscsökkentő hatáson kívül rendelkeznek-e kardiovaszkuláris mortalitást, morbiditást csökkentő hatással, illetve ha igen, akkor milyen mértékű az esetleges különbség az egyes hatástani csoportok között. 1. ábra. Az ACE-gátló, perindoprillel végzett nagy klinikai vizsgálatok metaanalízis eredményei (2) 2. ábra. Az ARB-kel végzett nagy klinikai vizsgálatok metaanalízis eredményei (1) Érdeklődésre tarthat számot, hogy az ACE-gátló és ARB-csoportok vonatkozásában végzett nagy vizsgálatok metaanalízise azt mutatta, hogy bár a vérnyomáscsökkentő hatékonyság a két csoportban azonos, de néhány kivételtől eltekintve, szignifikáns mértékű CVmortalitást és morbiditást csökkentő hatás csak az ACE-gátló csoportban volt megfigyelhető (1). Az ACE-gátlók egyik legjelentősebb képviselőjével, a perindoprillal vagy perindopril/indapamid kombinációval végzett vizsgálatok (ADVANCE, EUROPA, PROGRESS) metaanalízise azt mutatta, hogy a kezelés javítja a betegek túlélési esélyeit és csökkenti a fő kardiovaszkuláris események kockázatát (2). Az össz - mor talitásban 11%-os, a kardiovaszkuláris mortalitásban 15%-os, a miokardiális infarktus előfordulásában 20%-os, a stroke vonatkozásában 18%-os, valamint szív elégtelenség kialakulás szempontjából 16%-os relatív rizikócsökkenés volt elérhető az ACE-gátlóval kezelt betegeknél (1. ábra). Ezzel szemben Bangalore és munkatársai által 2011-ben publikált metaanalízis szerint (1), az ARB-kel végzett nagy klinikai vizsgálatok (hipertóniás, cerebrovasz ku - láris történésen átesett, szívelégtelen betegek, nephro - pathiás betegek) összesített eredménye azt mutatja, hogy placebóhoz képest csupán a stroke, a diabétesz, illetve a szívelégtelenség kockázatát tudták szignifikáns mértékben csökkenteni ( 9%, 10%, illetve 15% relatív rizikócsökkentés), az összhalálozás, CV-halálozás, az angina és a miokardiális infarktus kockázatát azonban nem képesek érdemben csökkenteni (2. ábra). Miből adódhat ez a különbség? Valószínűleg abból, hogy az ACE-gátló csoportban az angiotenzin-ii által közvetített hatások csökkentésén kívül az ACE-gátlók a bradikinin-lebontás gátlásán keresztül fokozzák a bradikinin pozitív hatásait is (3. ábra). Ez a hatás az ACE-gátló csoporton belül nem egyforma, hanem függ a szöveti kötődéstől, lipofilitástól, farmako kine - Cardiologia Hungarica 2012; 42 : 169

3 Angiotenzin-I Angiotenzin-II Angiotenzin-II szintézis gátlása Vazokonstrikció Monociták adhéziója Simaizomsejtproliferáció PAI-1-szint növelése és trombogén hatások Oxigén szabad gyökök felszabadítása Endothel-diszfunkció Inhibitor ACE 3. ábra. Az ACE-gátlók kettős hatásmódja (3, 4) tikától és egyéb tényezőktől (3, 4). A bradikinin feltételezett szerepét igazolja a PERTINENT-vizsgálat eredménye is, amelyben az ACE-gátló kezelés a normáltartományba növelte a plazmában a bradikinin szintet a koronáriabetegek kezelésekor (5). Ez a hatásmód is hozzájárulhatott a perindopril kezeléssel az EUROPAvizsgálatban elért sikerekhez (6). Logikus választás te - hát, hogy elsősorban az iszkémiás kórképekkel rendelkező hipertóniás betegek esetében az ACE-gátlókat előnybe részesítsük a fentiek figyelembe vételével. Milyen fix kombinációt válasszunk? Inaktív peptidek Bradikinin Bradikinin lebontás gátlása Vazodilatáció Monociták adhéziójának gátlása enos-expresszió t-pa-szint emelés és fibrinolízis Antiremodelling hatás Antioxidáns hatás Megőrzött endothelfunkció A kardiovaszkuláris mortalitás és morbiditás csökkentése akkor lehetséges, ha a terápia beállításánál figyelünk a célszervkárosodásokra és figyelembe vesszük a fennálló társbetegségeket is. Nagy előrelépést jelentett, amikor az ajánlásokban elfogadták a fix kombinációk alkalmazását a hipertónia kezelésében, akár első választandó szerként is (7). Mi a fix kombinációk előnyei? Egyrészt a beteg comp - liance jelentősen nő a napi egyszeri adagolással, és a gyógyszer 24 órás hatásával. Kisebb dózisok alkalmazhatóak, kihasználható a szerek szinergista hatása, kedvezőbb lesz a mellékhatásprofil, így a hatékonyságon kívül nagy esetszámú tanulmányokkal bizonyítottan a terápiahűség is lényegesen nőni fog (8). Monoterápiával a betegek mindössze negyedében, harmadában sikerült megfelelő célvérnyomást elérni. Nagy vizsgálatokban, pl. a SHEP, STOP és HOT a be - tegek 40-70%-ában kombinációs kezelést kellett alkalmazni a megfelelő vérnyomáscsökkenéshez. Általában tehát elmondható, hogy célszervkárosodás, és társbetegségek esetén csak 2-4 eltérő hatásmechanizmusú szer együttes adása esetén jelentkezik a kívánt eredmény (9, 10, 11). Magyar háziorvosi praxisokban történt felmérés adatai szerint a betegek 68%-a kapott többszörös antihiper - tenzív kombinációt. Szintén innen származó adat, hogy a terápiahűség a több vérnyomáscsökkentőt szedő be - te geknél lényegesen rosszabb volt 1 éves követés után, mint azoknál, akik 1 vagy 2 gyógyszert szedtek, illetve fix kombinációs kezelést kaptak. Ennek fényében nem is lehet kérdés, hogy a fix kombinációknak kitűntetett helye van a hipertónia kezelésében (7, 11, 12). A hazánkban az ACE-gátló+DIU, ARB+DIU, ACEgátló+CCB, ARB+CCB, BB+DIU, illetve BB+CCB fix kombinációk vannak forgalomban, amelyek közül a célszervkárosodásoknak vagy co-morbiditásoknak meg felelően kell választanunk (7, 13). Iszkémiás szívbetegségben ésszerű kombináció a BB+DHP-CCB. A két csoport antiiszkémiás és anti - anginás hatása is kihasználható, valamint a CV-mortalitást kedvezően befolyásoló hatásuk. Logikus választás az ACE-gátló+DIU, illetve ARB+ DIU kombináció szívelégtelenségben, posztinfarkusos állapotban, balkamra-hipertrófiában, metabolikus szind rómában, obesitasban, izolált szisztolés hipertóniában időskorban és diabéteszes nephropathia esetében. Diabéteszes betegeknél célszerű anyagcsere-semleges diuretikumot (indapamid) tartalmazó kombinációt vá - lasztani. Az utóbbi években váltak elérhetővé az ACEgátló+DHP-CCB, illetve az ARB+DHP-CCB fix kombinációk. Jól alkalmazhatók diabéteszben, vese - elégtelenséghez társuló hipertóniában, valamint iszké - miás szívbetegség esetén. Kedvezőek a mellékhatásprofil vonatkozásában is (7, 13). Munkám során az ACE-gátló+indapamid kombinációt széles körben alkalmazom, mert a diuretikumok hypokalaemizáló hatását az ACE-gátló az esetek túlnyomó többségében kivédi, kedvezőek az egyéb anyagcsere paraméterekre kifejtett hatások is. 4. ábra. Az ACCOMPLISH-vizsgálat ABPM-alcsoportjának eredményei az elsőleges végpontok tekintetében Cardiologia Hungarica 2012; 42 : 170

4 Szintén jól használhatóak az ACE-gátló+DHP-CCB vagy ARB+DHP-CCB kombinációk is, bár klinikai bizonyítékok inkább csak az ACE-gátló+DHP-CCB kombinációval állnak (ASCOT, ACCOMPLISH) rendelkezésre (14) (4. ábra). Néhány dologra azonban figyelnünk kell fix kombinációk használata esetén. Mellékhatás megjelenésénél nem mindig egyszerű megállapítani, melyik komponens okozta azt. Mindig tartsuk szem előtt az individuális terápia beállításának szükségességét, illetve a terápia elején ellenőrizzük a laborparamétereket. Összefoglalva: a fix antihipertenzív kombinációk jól alkalmazhatók a hipertónia kezelésében hatékonyságuk, a kardiovaszkuláris benefit, kényelmes alkalmazhatóságuk, és költséghatékonyságuk miatt. Thiazid vagy thiazidszerű diuretikumot alkalmazzunk? A thiazid származékok alapvető gyógyszerek a hipertónia kezelésében. A többi antihipertenzív csoporttal együtt bizonyítottan hatékonyak a stroke és CHD meg előzésében. Alkalmazásuk az utóbbi években ismét előtérbe került. A leggyakrabban használt vegyületek a hidroklorothiazid, klórtalidon, valamint újabban az indapamid. Hatékonyságuk elismert, azonban vizsgálatok igazolták, hogy a hagyományos thiazid (pl. HCTZ), illetve thiazidszerű diuretikumok (indapamid, klórthalidon) mind vérnyomáscsökkentő hatékonyságukban, mind a kardiovaszkuláris események csökkentése terén (MRFIT-vizs - gálat) jelentős különbségeket mutatnak (15, 16). A thiazid diuretikumoknak tulajdonított cerebro-, valamint kardio - vaszkuláris rizikócsökkentő hatásokat is elsősorban a klórthalidonnal (ALLHAT), illetve inda pamiddal végzett vizsgálatok (PROGRESS, ADVANCE, PATS) igazolták, a kis dózisú hidroklo rothiaziddal ilyen eredményekkel nem rendelkezünk (17, 18). Saját tapasztalatom is ezt támasztja alá. Leghaté ko - nyabbnak az indapamidot találtam, és mellékhatás - profil vonatkozásában is igen kedvezőek a tapasztalataim. Jelentős mértékű hypokalaemia az általam ke zelt betegek esetében nem fordult elő, hyper gly kae miát sem tapasztaltam, a kezelést jól tolerálták, idült vesebetegségben szenvedőknél hatékonysága megmarad. Egységesek a béta-blokkolók vagy vannak specifikus tulajdonságaik? Az egyik leggyakrabban használt gyógyszercsoport a kardiológiai gyakorlatban a béta-blokkolók (BB) csoportja. Előnyös hemodinamikai hatásaik: az ejekciós frakció növelése, a verő- és perctérfogat növelése, a jobb kamrai töltőnyomás, a pulmonalis kapilláris nyomás, a perifériás érellenállás csökkentése, a szimpatikus aktivitás csökkentése olyan tulajdonságok, amelyek a vérnyomáscsökkentő hatás mellett kiemelt szerepet juttatnak nekik a terápiában. Javul a betegek terhelhetősége, csökken a hirtelen halál valószínűsége, csökken a kardiovaszkuláris mortalitási rizikó, csökkentik a szív oxigén- és anyagcsere-igényét, javítják a bal kamra telődését, a szubendokardiális rétegek perfúzióját, védenek a katecholaminok káros hatásaitól, valamint lassítják a szívelégtelenség progresszióját (19). Ezek a csoportra jellemző egységes tulajdonságok, de egyes BB-k között vannak olyan különbségek, amelyeket a napi gyakorlatban figyelembe veszünk, nem mindegy melyik BB-t választjuk. Itt megint csak fontos szempont, hogy egy-egy beteg esetében személyre szabottan válasszuk az alkalmazandó szert, hiszen számtalan evidencia támasztja alá az egyes BB-k használhatóságát. Például, tachycardia fennállása esetén a kifejezettebben bradycardizáló hatású bisoprolol használható, alacsonyabb nyugalmi frekvencia esetén a mérsékelten bra - dycardizáló carvedilol vagy metoprolol adása jó lehetőség. Pulmonológiai betegségben szenvedőknél a ne - bivolol, bisoprolol lehet jó választás kardiosze lek tivitása miatt. Diabéteszesek esetében szintén jól használható a nebivolol és a carvedilol kedvező anyagcserehatásuk miatt (7). Perifériás érbetegeknél sem mindegy, melyik béta-blokkolót kapják, szerencsés az alfa-blokkoló hatással is bíró carvedilol adása. Következtetések Mint azt az egyes alcímekben megfogalmazott kérdésekre adott válaszokból is látszik a hipertónia kezelése egyben egyszerű, de ugyanakkor bonyolult feladat is. Egyszerű, mivel a rendelkezésünkre álló hazai és nemzetközi ajánlások világos útmutatást adnak a kezelés mind gyógyszeres, mind nem gyógyszeres (életmódváltoztatás) lehetőségeire vonatkozóan, ugyanakkor bonyolult is, hiszen minden beteg esetében igen eltérő arányban lehetnek jelen a hipertónia patofiziológiáját kialakító különféle mechanizmusok (szimpatikus rend szer és/vagy renin angiotenzin aldoszteron-rendszer túlsúlya, sóterhelés stb.), amelyek egyénre szabott terápiát követelnek meg. Amennyiben ehhez még azon kisebb-nagyobb különbségeket is hozzáadjuk, amelyek az egyes hatástani csoportokon belüli az egyes alcsoportok vagy hatóanyagok között felfedezhető, illetve figyelembe vesszük a beteg társbetegségeit is, akkor mindjárt világossá válik, hogy a magasvérnyomás-betegség kezelése egy igen időigényes, nagy szakmai tudást és gyakorlati tapasztalatot igénylő fejezet a mindennapos orvosi munkánkban. Cardiologia Hungarica 2012; 42 : 171

5 A birtokunkban lévő evidenciák, illetve tapasztalat tükrében azonban úgy néz ki, hogy ebben a munkában nagy segítségünkre vannak azok a fix kombinációs készítmények, amelyek mind a hatóanyagok, mind a dóziskombinációk optimális megválasztásával jelentős mértékben megkönnyítik a célértékek elérésének érdekében folytatott erőfeszítéseinket. Az ACE-gátlót és kalciumcsatorna-blokkolót, illetve ACE-gátlót és inda - pamidot együttesen tartalmazó fix kombinációk (pl. Covercard, illetve Coverex-AS Komb Forte) ezen elvárásoknak megfelelve segítik mindennapos orvosi munkánkat. Irodalom 1. Bangalore S, Kumar S, Wetterslev J, et al. Angiotensin receptor blockers and risk of myocardial infarction: meta-analyses and trial sequential analyses of patients from randomised trials. BMJ 2011; 342: d2234 doi: /bmj.d Brugts JJ, Ninomiya T, Boersma E, et al. The consistency of the treatment effect of an ACE-inhibitor based treatment regimen in patients with vascular disease or high risk of vascular disease: a combined analysis of individual data of ADVANCE, EUROPA, and PROGRESS trials. European Heart Journal 2009; 30: Ceconi C, Francolini G, Olivares A, et al. Angiotensin-con - verting enzyme (ACE) inhibitors have different selectivity for bradykinin binding sites of human somatic ACE. Eur J Pharmacol 2007; 577: Dzau VJ, Bernstein K, Celermajer D, et al. Pathophysiologic and Therapeutic Importance of Tissue ACE: A Consensus Report. Cardiovascular Drugs and Therapy 2002; 16: Ceconi C, Fox KM, Remme WJ, et al. ACE inhibition with pe - rin dopril and endothelial dysfunction. Results of a substudy of the EUROPA study: PERTINENT. Cardiovasc Res 2007; 73: EUROPA investigators: Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, doubleblind, placebo-controlled, multi - centre trial. Lancet 2003; 362: MHT ajánlása (szerk. Kiss I. dr.): A hipertóniabetegség felnőttkori és gyermekkori kezelésének szakmai és szervezeti irányelvei. Hypertonia és Nephrologia 2009; 13 (S2): Farsang Cs. A fix kombinációk előnyei a hypertoniás betegek kezelésében. Hypertonia és Nephrologia 2011; 15 (4): MacMahon S, Rodgers A. The effects of antihypertensive treatment on vascular disease: reappraisal of the evidence in J Vasc Med Biol 1993; 4: Collins R, MacMahon S. Blood pressure, antihypertensive drug treatment and the risks of stroke and of coronary heart disease. Br Med Bull 1994; 50: Farsang Cs, Kiss I. Az új hypertonia kezelési irányelvek legfontosabb üzenetei. Hypertonia és Nephrologia 2009; 13 (6): Düsing R. Optimizing blood pressure control through the use of fixed combinations. Vascular Health and Risk Management 2010; 6: Mancia G, Laurent S, Agabiti-Rosei E, et al. Reappraisal of Eu - ro pean guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. Journal of Hy - pertension 2009; 27: Sever PS, Messerli FH. Hypertension management 2011: optimal combination therapy. European Heart Journal 2011; 32: Ernst ME, Carter BL, Goerdt CJ, et al. Comparative antihy per - tensive effects of hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood pressure. Hypertension 2006; 47: Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) research Group: Mortality after 10 1/2 years for hypertensive participants in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Circulation 1990; 82: Messerli FH, Bangalore S. Half a Century of Hydro chlo ro - thiazide: Facts, Fads, Fiction, and Follies. Am J Medicine 2011; 124: Messerli FH, Bangalore S. Antihypertensive Efficacy of Aliskiren Is Hydrochlorothiazide an Appropriate Benchmark? Circulation 2009; 119: Bangalore S, Messerli FH, Kostis JB, et al. Cardiovascular Pro - tection Using Beta-Blockers. JACC 2007; 50: Cardiologia Hungarica 2012; 42 : 172