HYPERTONIA TÁRSBETEGSÉGGEL MAXIMÁLIS PREVENTÍV HATÁS KOMBINÁLT KEZELÉSSEL

Átírás

1 Törd. Torzsa 2/16/06 19:01 Page 7 medicus universalis XXXIX/ SEMMELWEIS EGYETEM, CSALÁDORVOSI TANSZÉK HYPERTONIA TÁRSBETEGSÉGGEL MAXIMÁLIS PREVENTÍV HATÁS KOMBINÁLT KEZELÉSSEL DR. TORZSA PÉTER A hipertónia a kardiovaszkuláris betegségek egyik fô rizikófaktora, mégis a napi gyakorlatban a 140/90 Hgmm-es célértéket csak a kezelt hipertóniások negyedénél sikerül elérni. A hipertóniás beteg terápiájával arra törekszünk, hogy a páciens kardiovaszkuláris morbiditásának és mortalitásának kockázatát a lehetô legkisebbre csökkentsük. A kezelés megkezdése elôtt fel kell térképeznünk a beteg kardiovaszkuláris rizikószintjét, hiszen a fokozott ez a rizikószint a szubklinikus vagy nyilvánvaló (cardiovascularis) betegség és/vagy a rizikófaktorok halmozódásának a következménye. A rizikószint meghatározása mindezen faktorok és állapotok felmérése, értékelése alapján történik. Magyarországon 1, 2 a 10 évnél idôsebb népesség 50%-a, vagyis kb. minden 2. lakos nagyrizikójú: 22% a rizikófaktorok halmozódása miatt, 27% pedig vaszkuláris betegség, diabétesz fennállása vagy egy rizikófaktor extrém értéke következtében. Az idôsebb (>55 éves férfiak és >65 éves nôk) korosztály a 10 év feletti lakosok felét teszi ki: az ilyen korú populációban a nagyrizikójúak aránya 90%, vagyis ebben az életkorban csaknem minden lakosra jellemzô az emelkedett rizikószint. A fokozott rizikójú betegeknél a cukorbetegség gyakorisága >40%, és átlagosan 4 rizikófaktor fennállása kalkulálható. A vaszkuláris betegek csoportjában jellegzetes rizikóprofil mutatható ki, az érbetegség lokalizációjától függetlenül: 45 70% között mozog a kritikus életkor, a magas vérnyomás, a mozgásszegény életmód, a diszlipidémia és a túlsúly prevalenciája. A koszorúérbetegség, a korai vaszkuláris esemény a családi anamnézisben, a célszervkárosodás, a cukorbetegség, a dohányzás, és a perifériás érbetegség gyakorisága 20 45%. A szélütés, a súlyos magas vérnyomás és a mikroalbuminuria pedig a vaszkuláris betegek 10 20%- át jellemzi. A 180/100 Hgmm-nél nem nagyobb vérnyomású hipertóniások prevalenciája a 10 évnél idôsebb lakosságban 41,4%, míg 180/100 Hgmm feletti a vérnyomása e(---) populáció 4,8%-ának. Az egyes hypertonia alcsoportokon belül a kardiovaszkuláris rizikófaktorok gyakoriságát pedig az 1. táblázatban látható. A kardiovaszkuláris prevenció Kardiovaszkuláris rizikófaktorok gyakorisága hipertóniás betegeknél Túlsúly Doh. Korai Disz- DM ISZB Célszerv- PAOD Stroke Mikroesemény a lipid- albumincsaládban émia károsodás uria Hgmm % <180/100 50,6 28,2 28,9 36,8 17,8 17,6 11,0 9,3 6,2 4,0 >180/100 60,2 28,4 41,8 48,7 36,0 32,4 31,8 20,7 16,6 10,7 A magas vérnyomás, mint rizikófaktor bizonyítottan szoros összefüggésben áll a különbözô szervekben jelentkezô súlyos, életveszélyes, akut ischaemiás aterotrombotikus eseményekkel: az ischaemiás szívbetegségekért 50 60%-ban, a stroke kialakulásáért pedig 70 75%-ban tehetô felelôssé 3. Ugyanakkor, mint a rizikófaktorok egyike csak részben, tehetô felelôssé a végsô súlyos kimenetelért, ami nagykockázatú betegeknél 6 9 életév elvesztését jelenti, de még kisebb mértékû kockázati szint emelkedés mellett is 3 5 életévvel egyenértékû 4. Emiatt van szükség minden egyes beteg minden egyes rizikófaktorának teljeskörû menedzselésére, vagyis a vérnyomás, vérzsír és vércukor megfelelô mértékû, tehát a beteg kockázati szintje által meghatározott célértékre való csökkentésére. Ennek eredménye- 1. táblázat medicus universalis február 7

2 Törd. Torzsa 2/16/06 19:01 Page 8 képpen a korai vaszkuláris szövôdmények kezdeti nagy kockázata 70 90%-kal csökkenthetô mind a morbiditás, mind a mortalitás vonatkozásában 3. A mindennapi családorvosi gyakorlatban a SCOREtáblát ajánljuk a koszorúérbetegség kockázatának megbecsülésére. A 10 éven belül kialakuló koszorúérbetegség abszolút kockázata megbecsülendô a koszorúér kockázati táblázatból az életkor, a nem, a szisztolés vérnyomás, a koleszterinszint és a dohányzási szokások ismeretében. Hagyományosan a kockázatszámítási útmutatók egyetlen tényezô elemzésével foglalkoztak a hipertóniával, hiperlipidémiával vagy diabétesszel ami azt eredményezte, hogy a kockázati tényezôk kombinációján alapuló összesített kockázati szint számítása helyett aránytalan hangsúlyt helyeztek az individuálisan magas kockázati tényezôkre. Emiatt a közös ajánlás egyetlen rizikótényezô szintjének önmagában való értékelése helyett a multifaktoriális rizikóbecslés fontosságát hangsúlyozza, összekötve azt az életmód változtatásának, illetve a gyógyszeres terápia szükségességével. Ez a megközelítés három fontos tényt ismer el: A koszorúér-betegség multifaktoriális eredetû A rizikótényezôknek multiplikáló hatása lehet Az orvosok egy teljes emberrel állnak szemben, és nem izolált kockázati tényezôkkel. Minthogy az életkor jelentôsen befolyásolja a koszorúér-események abszolút kockázatát, bármely kockázati tényezô rövid távú hatása, vagy a rizikófaktorok bármely kombinálódásának esélye növekszik az életkorral. A klinikailag igazolt koszorúér-megbetegedésben szenvedôk esetén bármilyen szintû egyedi kockázati tényezôvel vagy a kockázati tényezôk bármilyen kombinálódásával együttesen sokkal nagyobb a betegség kiújulásának összesített kockázata, mint a tünetmentes személyeknél. Minthogy a befolyásolható kockázati tényezôk a késôbbi újabb koszorúér-események szempontjából a klinikailag igazoltan koszorúér-betegségben szenvedôk esetében továbbra is fontosak maradnak, ezért a kockázati tényezôk csökkentésére irányuló komplex beavatkozás e betegek kezelése során messzemenôen indokolt. A betegeket így 5 különbözô kockázati csoportba sorolhatjuk be, s ennek tudatosítása szintén segít a szükséges (interventio) beavatkozás megtervezésében és a betegek motiválásában. Fontos hangsúlyozni, hogy egyesek magasabb rizikójúak, mint a táblázat alapján az várható. A klinikailag manifeszt koszorúér-betegek vagy más ateroszklerotikus betegségben szenvedôk magasabb rizikócsoportba tartoznak, az elkövetkezô tíz évben 20% vagy gyakran 40% fölött, ez a táblázat azonban nem nekik szól. Magasabb a kockázat familiáris hiperlipidémiában, diabéteszben szenvedôk, fiatalkori koszorúér-betegséggel terhelt családi anamnézisû, magas triglicerid és alacsony HDL koleszterin szintû egyéneknél. A táblázaton bemutatható a betegnek, hogy milyen várható eredménnyel jár, ha abbahagyja a dohányzást, csökkenti a vérnyomását vagy koleszterin szintjét. A pácienssel közösen kell megbeszélni, hogy mely rizikó (faktorokon) tényezôkön kellene változtatni, és milyen módszerekkel lehet sikert elérni. A terv elfogadása után kezdôdik a(z interventio) beavatkozás, amelynek egyénre szabottnak kell lennie, s meghatározott idônként ellenôrzés is szükséges. Az egészségnevelési programba beletartozik a diétás tanácsadás, vérnyomáskontroll, (obesitas) elhízás esetén a testsúlycsökkentés, a fizikai aktivitás fokozása, az alkoholfogyasztás kerülése, a dohányzás elhagyása. Amikor eltelt az elôzetesen megbeszélt idôintervallum, akkor ismételt kockázatbecslés javasolt az ellenôrzéskor, mely javulás esetén további támogatást jelent, és javítja a beteg együttmûködési készségét. A koszorúér-kockázati táblázat hasznos a családorvosnak, mivel így az orvos is feltérképezi a (páciens) gondozott 10 éven belül kialakuló fatális szív- és érrendszeri események elôfordulásának kockázatát és ennek függvényében tervezheti meg a terápiát. Hasznos az egyén számára is, mivel a konkrétabb cselekvési program könnyebben végrehajtható, és ráirányítja a beteg figyelmét a hipertónia, hiperkoleszterinémia kezelésének fontosságára, hangsúlyozza a dohányzás elhagyását is. A táblázatok közérthetôségük, egyszerûségük miatt segíthetik a családorvost munkájában, a közös értékelés hatására a beteg partnerré válik, javul a beteg együttmûködési készsége, sikeres beavatkozással a koszorúbetegség kialakulása megelôzhetô 19. A kombinált vérnyomáscsökkentô kezelés A vérnyomás megfelelô mértékû csökkentése tehát szükséges, de nem elégséges feltétele a szív- és érrendszeri kockázat maximális mértékû csökkentésének mind egy adott beteg, mind pedig a népesség szintjén. Ennek a kockázatcsökkentésnek egyik nyilvánvaló eszköze a fix dózisú vérnyomáscsökkentôk alkalmazása, mert elôsegítik az indokolt célvérnyomás elérését és megtartását. Egyetlen vérnyomáscsökkentô szer standard dózisának alkalmazásával még enyhe közepes hipertónia esetén sem érhetô el a célvérnyomás. A betegek 40 60%-a nem reagál elegendô vérnyomáseséssel a monoterápiára vagy a magas dózis okozta mellékhatás miatt kell megszakítani a kezelést. Sajnos az elsô év során a betegek közel 50%-a abbahagyja, vagy elôzetes konzultáció nélkül (le)csökkenti az antihipertenzív szerek szedését. A gyógyszer szedésének folytatását olyan tényezôk befolyásolják, mint a beteg megfelelô képzése, a gyógyszer szedési gyakorisága, mellékhatásai és a kezelés költsége. Azokban az esetekben, amikor társbetegség, célszerv károsodás miatt nem valószínû, hogy monoterápiával a célvérnyomás elérhetô a fix kombinációk elsôként történô alkalmazása javasolt. Bizonyítottan rossz compliance-û betegek február medicus universalis

3 Törd. Torzsa 2/16/06 19:01 Page 9 esetén is megoldást jelenthet a betegek terápiás együttmûködésének javításában a fix kombináció. A hipertóniához társult diabétesz esetén a 130/80 Hgmm célvérnyomás elérésére kell törekedni. A UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) tanulmányban a célvérnyomás elérése jelentôsen csökkentette a kardiovaszkuláris események számát. Az esetek döntô többségében csak többszörös antihipertenzív kombinációban lehetséges a 130/80 Hgmm-es célvérnyomás elérése. Beszûkült vesefunkciójú, proteinuriás betegeknél még agresszívebb vérnyomáscsökkentésre kell törekedni, a 125/75 Hgmm elérése érdekében, ezért ajánlott kombinált kezeléssel kezdeni a hipertónia beállítását. Mind az európai 5, mind az amerikai (JNC7 6 ) ajánlás szerint a kiindulási vérnyomásérték ismeretében mérlegelendô a kezelést eleve kisdózisú kombinációval indítani. Utóbbi konkrétan kiemeli, hogy a célvérnyomást 20/10 Hgmm-rel meghaladó kiindulási érték esetén mindenképpen célszerû eleve kombinációval kezdeni a kezelést. Kombinációs kezeléssel célszerû kezdeni a fokozott kardiovaszkuláris kockázatú, a súlyosan hipertóniás (>180/120Hgmm) és a rossz terápiás együttmûködésû beteget. A magyar ajánlás 7 ezen a téren a dózisemelés következtében növekvô mellékhatásokat és compliance csökkenést említi hangsúlyosan. A gyógyszerek kombinálásából adódó additív hatások miatt a monoterápiánál hatékonyabb a vérnyomáscsökkentés és így kisebb dózisok alkalmazhatók, mely kevesebb mellékhatás kialakulást eredményez. A maradék/csúcshatás növekedése mellett egyenletesebb vérnyomáscsökkenést biztosít a fix kombináció, csökken a vérnyomás-ingadozás. A vérnyomás normalizálódása hamarabb érhetô el és a kezelés is egyszerûbbé válik a beteg számára. Javul a betegek együttmûködési készsége a kevesebb napi gyógyszer és a ritkább mellékhatás miatt. A fix kombináció a beteg kiadásait is csökkenti, mivel áruk általában alacsonyabb, mint a két komponens külön ára. A fix kombináció alkalmazásának természetesen hátránya is van, mely azonban eltörpül az elôbb felsorolt elônyök mellett. Nem fix kombináció esetén ugyanis a készítmények dózisát külön-külön is módosíthatjuk és fellépô mellékhatás is könnyebben társítható az újonnan adott készítményhez. A fix kombináció során fellépô mellékhatás hatóanyaghoz történô párosítása mégsem okozhat jelentôs fejtörést, hiszen eddigi gyógyító munkánk során már megismerhettük az egyes szerek esetén fellépô mellékhatásokat. A fix kombináció esetén ritkább a mellékhatások elôfordulása, hiszen kisebb dózisban alkalmazhatók az egyes komponensek. Ezen felül, jelentôsen fokozott kockázati szint esetén evidenciákkal bizonyított gyógyszeres prevenciós stratégiák céldózisban történô alkalmazása is indokolt lehet bizonyos betegeknél, amivel további 20 30%-os relatív kockázatcsökkenést lehet elérni 8. A vérnyomás- és vérzsírcsökkentô gyógyszerek közül néhány egyben preventív gyógyszerként (metoprolol, ramipril, simvastatin) is alkalmazandó. Ilyenkor a rizikófaktor célértékének elérésén túl indokolt a preventív gyógyszer céldózisig történô titrálása is. A vérnyomáscsökkentô gyógyszerek és a csoporthatás kérdése A Food and Drug Administration (FDA) Cardiovascularis és Renalis Tanácsadó Testületének 2005 június 15-én kelt állásfoglalásában 9 a definíciók tényeken alapuló árnyalása a kiterjesztô értelmezések korlátozását vonta maga után, és ezáltal lehetôvé vált az egyes gyógyszerek közötti lényeges különbségek elismerése. Ezek szerint habár tulajdonítható a vérnyomáscsökkentésnek az AMI, stroke és a CV halál elôfordulási gyakoriság mérséklése/, egy új vérnyomáscsökkentônek automatikusan nem tulajdonítható a fenti outcome-ok csökkentése is, legfeljebb az általában várható megfogalmazás tekinthetô igaznak. Habár a class effect köthetô specifikus vérnyomáscsökkentô gyógyszerosztályokhoz, de van olyan gyógyszerosztály, amelynél nem egyértelmû a class-effect, továbbá a jótékony hatás nem ugyanolyan mértékû az egyes osztályoknál, és a jótékony hatás nem ugyanolyan mértékû az azonos osztályok egyes gyógyszereinél. Vérnyomás- és kockázatcsökkentés t/iazide diuretikummal10, 11 A tiazide-diuretikumok standard dózisával monoterápiában elérhetô átlagos, placeboval korrigált vérnyomáscsökkenés 8,8/4,4 Hgmm. A hydrochlorothiazide illetve a chlortalidone standard dózisa 25 mg: ez az adag definíció (WHO-ISH 1999) szerint megfelel a kis dózis felsô értékének. A definíció azon a tényen alapul, hogy a t/iazide-ok dózisát 200 mg-ig emelve a vérnyomáscsökkentô hatás fokozódása napi 25 mg-os adag felett már nem mutatható ki 12, viszont a metabolikus mellékhatások a 25 mg feletti dózistartományok alkalmazásával kapcsolatosak 13. A tiazide-diuretikumok standard dózisban alkalmazva akárcsak a többi vérnyomáscsökkentô szer nem járnak súlyos metabolikus konzekvenciákkal. Placebo kontrollált vizsgálatokban a nagydózisú diuretikum alkalmazása jelentôsen nagyobb mértékben csökkentette a stroke kockázatát, mint a standard dózisé, nem volt azonban hatással a koszorúérbetegség kockázatára. A standard dózisú tiazide diuretikum viszont minden CV esemény alakulását kedvezô irányban és szignifikánsan csökkentette 14. medicus universalis február 9

4 Törd. Torzsa 2/16/06 19:01 Page 10 Vérnyomás- és kockázatcsökkentés ACEgátlóval 11 Az ACE-gátlók standard dózisával monoterápiában elérhetô átlagos, placeboval (korrigált) kontrollált vérnyomáscsökkentés 8,5/4,7 Hgmm. Az ACE-gátlók standard vérnyomáscsökkentô dózisának alkalmazása kapcsán a leggyakrabban észlelt mellékhatás a köhögés volt 4,1%-os gyakorisággal a placebohoz képest. A kezelést a betegek 0,1%-a szakította meg tünetekpanaszok miatt. Egy nagy metaanalízis 15 szerint az ACE-gátlók átlagosan 12 30%-kal csökkentették az egyes kardiovaszkuláris események relatív kockázatát placebohoz képest 5/2 Hgmm vérnyomáscsökkentés mellett. Az ACE-gátlók nemcsak a vérnyomás csökkentése révén gyakorolnak elônyös hatást a beteg életkilátásaira. Az ACE-gátlóval történô kezelés vérnyomáscsökkentô hatást meghaladó mértékben csökkenti mind a hipertóniás mind a diabéteszes nefropát/ia progresszióját 5. A mortalitás csökkentése céljából az evidenciák szerinti (gyógyszer, dózis) adásuk ajánlott a bal kamra szisztolés diszfunkciója esetén tünetmentes betegeknél is, illetve infarktus korai szakában (hirtelen halál prevenciójára is), majd infarktus után is, valamint nagykockázatú vaszkuláris betegeknél vagy cukorbetegeknél még egy rizikófaktor esetén a vaszkuláris események csökkentése céljából 16. Vérnyomáscsökkentés ACE-gátló-diuretikum kombinációval 17 A mindennapi hazai gyakorlatban átlagosan a betegek 68%-ánál kerül alkalmazásra kombinált vényomáscsökkentô kezelés: a ACE-gátló+diuretikum együttes adásának a gyakorisága nagyjából 20%, azonos a bétagátló+ace-gátló kombináció gyakoriságával. A kombinációk komponenseinek önmagukban is csökkenteniük kell a vérnyomást, viszont együttes adásuknak biztonságosabbnak kell lenniük, mint a komponensek nagyobb dózisainak. A diuretikumok farmakodinámiás (potencírozás) hatékonyság növelés révén fokozzák az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentô hatását, az ACE-gátlók viszont gátolják a diureticumok kedvezôtlen hatásait: a fokozott RAS-aktivitás pressor-hatását, a fokozott sympathicus-tónust, a fokozott K-ürítést, növelik továbbá a diuretikumok által gátolt inzulin-(sensitivitast) érzékenységet. A két különbözô hatásmechanizmusú szer kombinációban történô adásakor a vérnyomáscsökkentés mértéke nagyobb, mint bármelyik komponens önálló adása esetén. Gyógyszerek kombinációját vizsgáló 119 RCT analízise szerint 11 monoterápiában az elsô szer átlagosan 7,0/4,1 Hgmm, a második szer átlagosan 8,1/4,6 Hgmm, míg kombinációban együttesen 14,6/8,6 Hgmm vérnyomáscsökkenést idézett elô, függetlenül a kombinációk összetételétôl. Magyarországon mind többféle (összetevô, dózis) ACE-gátló-t/iazide diuretikum fix kombináció kerül forgalomba. Minden kombinációt faktoriális dózis keresô vizsgálat adatainak szigorú benefit/risk elemzésének az eredményeképpen hoznak létre. Adott gyógyszer törzskönyvezése az illetékes hatóság által nagymértékben a nettó terápiás hatás 18 mérlegelése alapján történik. A vérnyomás csökkentése céljából mind ACE-gátló, mind diuretikum választható elsôként, és a kombinációjuk is abban az esetben, ha nyilvánvalóan nagymértékû (>20/10 Hgmm) vérnyomáscsökkentés indokolt adott betegnél 6. Ésszerû olyan ACE-gátló kombináció(já)t választani, amely számos evidenciában bizonyította a Magyarországon igen nagy mortalitású kardiovaszkuláris betegségekre gyakorolt jótékony hatását. Különösen fontos ezt végiggondolni olyan betegek esetében, akiknek nemcsak a vérnyomásuk mint az egyik célértékre csökkentendô rizikófaktor magas, hanem a globális kardiovaszkuláris rizikószintjük is. IRODALOM 1. Hajdú E, Balogh S, Jánosi I. Kardiovaszkuláris kockázati tényezôk felmérése 2. Medicus Universalis Balogh S, Hajdú E, Jánosi I. Kardiovaszkuláris kockázati tényezôk felmérése. Medicus Universalis 2003; XXXVI/ Ezzati M et al. Comparative Risk Assessment Collaborating Group. Estimates of global and regional potential health gains from reducing multiple major risk factors. Lancet 2003; 362: Adnan I. Qureshi, M. Fareed K. Suri, Jawad F. Kirmani, Afshin A. Divani. The Relative Impact of Inadequate Primary and Secondary Prevention on Cardiovascular Mortality in the United States. Stroke. 2004;35: ) 5. Guidelines Committee European Society of Hypertension-European Society Cardiology guidelines hypertension. Journal of Hypertension 2003, 21: Chobanian V. et al. The JNC 7 Report. JAMA 2003;289: Kiss I. A hipertónia betegség kezelésének szakmai irányelvei A Magyar Hypertonia Társaság állásfoglalása. 6. módosított és kiegészített kiadás. Háziorvosi Továbbképzô Szemle 2004;9: Yusuf. Two decades of progress in preventing vascular disease. Commentary. Lancet 2002July6; Summary Minutes of the Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee Meeting for June 15, Chalmers J et al. WHO-ISH Hypertension Guidelines Committee World Health Organization -International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. J Hypertens, 1999, 17: Law M, Wald N, Morris J. Lowering blood pressure to prevent myocardial infarction and stroke: a new preventive strategy. Health Techn Assessm. 2003;7: február medicus universalis

5 Törd. Torzsa 2/16/06 19:01 Page Tweeddale MG. Et al. Antihypertensive and biochemical effects of chlorthalidone. Clin Pharmacol Ther Nov;22(5 Pt 1): Materson BJ. Et al. Dose response to chlorthalidone in patients with mild hypertension. Efficacy of a lower dose. Clin Pharmacol Ther Aug;24(2): Psaty BM, Smith NL, Siscovick DS, et al. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents: a systematic review and meta-analysis. JAMA 1997;277: Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectivelydesigned overviews of randomised trials. Lancet 2003; 362: López-Sendon J et al. Expert consensus document on angiotensin converting enzyme inhibitors in cardiovascular disease. EHJ 2004;25: Farsang Cs. A gyógyszerkombinációk jelentôsége a hypertonia gyógykezelésében. Gyógyszereink 2003; 53: Kessler KM and DK. Definition and axioms of net treatment benefit. Clin Pharmacol Ther 2001;69: Torzsa P.: A koszorúér-betegség kocká-za-tának becslése, megelôzésének stratégiái. Családorvoslás a gyakorlatban. Melánia Kiadó 2002; V. HÁZIORVOS NAPOK június Balatonalmádi Hotel Ramada Balaton Témák: Kistérségi Rrevenciók Program Vérnyomás, vérnyomásmérés, ön-vérnyomásmérés Onkológiai éberség (szájüreg, tüdô) Csontritkulásról ôszintén Mosgásszervi betegségek A háziorvos egészsége Kardiovaszkuláris rizikó Akkreditált továbbképzés medicus universalis február 11