(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP 766 A (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP 766 B (1) Int. Cl.: C08G 18/42 (06.01) A61L 27/18 (06.01) A61L 31/ (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/GB 07/ () Elsõbbségi adatok: GB (72) Feltalálók: NICOLSON, Donald, Magnus, Stirlingshire FK8 3BB (GB); HALLIDAY, Janet, Anne, West Lothian EH1 0DF (GB); TOUMINEN, Jukka, East Kilbride G74 PB (GB); ZURUTUZA, Amaia, East Kilbride G74 PB (GB) (73) Jogosult: CONTROLLED THERAPEUTICS (SCOTLAND) Ltd., Peel Park Campus, East Kilbride G74 PB, Scotland (GB) (74) Képviselõ: dr. Fehérvári Flóra, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) Bioreszorbeálódó polimerek HU T2 A leírás terjedelme 14 oldal (ezen belül 2 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala nem vizsgálta.

2 A találmány szakterülete A jelen találmány kaprolaktont, poliolokat és diizocianátokat tartalmazó szerkezeti egységekbõl származó bioreszorbeálódó polimerekre, valamint a bioreszorbeálódó polimerek elõállítására vonatkozik A találmány szakirodalmi háttere A bioreszorbeálódó és/vagy biodegradálódó polimerek (azaz biopolimerek) természetes és szintetikus polimerekre oszthatók. A természetes polimerekhez tartoznak például a fehérjék, a poliszacharidok és a lignin. A szintetikus biopolimerek például alifás poliészterek, poliortoészterek, bizonyos alifás polikarbonátok, polianhidridek és bizonyos poliuretánok. A biopolimerek mikrobákkal is elõállíthatók, ilyenek például a polihidroxi-alkanoátok. A biodegradálódó polimerek legfontosabb csoportja alifás poliésztereken alapul, amelyek degradációja fõleg hidrolizálható észterkötéseken alapul. A bioreszorbeálódó polimerek fiziológiás környezetben degradálódnak, és a degradációs termékek a vesén keresztül távoznak, vagy biológiai úton teljesen abszorbeálódnak. A pontos meghatározás szerint a biodegradálódó polimerek hidrolitikus vagy oxidatív degradációjához enzimekre vagy mikroorganizmusokra van szükség. De általában abszorbeálódó, reszorbeálódó, bioreszorbeálódó vagy biodegradálódó polimernek nevezik az olyan polimert, amely az élõ testben idõvel veszít tömegébõl. Ezt a meghatározást alkalmazzuk a jelen találmány ismertetése során tekintet nélkül a polimer degradációjának módjára, más szavakkal mind az enzimatikus, mind a nem enzimatikus degradációra és/vagy erózióra. A biodegradálódó polimereket egyre nagyobb számú biológiai-orvosi alkalmazásban használják és tanulmányozzák, ilyenek a szabályozott hatóanyag-bejuttató eszközök, az implantátumok és a reszorbeálódó varratok, valamint a tömeggyártásban való alkalmazás, mint a csomagolás, a papírbevonat, a szálak, a filmek és egyéb eldobható termékek. Ezeknél az alkalmazásoknál a polimerekkel és monomerekkel szemben speciális igények merülnek föl. Ezeknek a polimereknek általában biodegradálhatónak vagy nem toxikusnak vagy biológiai-orvosi alkalmazásoknál bioreszorbeálódónak és/vagy biokompatibilisnek kell lenniük. Másrészt a polimereknek jó kémiai, mechanikai, termikus és reológiai tulajdonságokat kell mutatniuk. Az utóbbi néhány évtizedben potenciális elõnyeik következtében új szabályozott hatóanyag-bejuttató rendszerek vonták magukra a figyelmet. Például számos hatóanyag biztonságossága és hatékonysága javítható, ha ezeket új bejuttatórendszerekben adják be. Számos hatóanyag esetében állandó plazmakoncentrációra van szükség, különösen olyan hatóanyagoknál, amelyek terápiás index tartománya szûk. A hatóanyagok bejuttatásánál és ortopédiai problémák megoldásánál olyan bioabszorbeálódó eszközök jelentik a technika állását, mint a törések rögzítésére és ínszalag helyreállítása alkalmas implantátumok. A hatóanyag-bejuttató rendszerekként alkalmazott biodegradálódó polimerek esetében a hatóanyagkészlet kimerülése után általában már nincs szükség utólagos sebészeti eltávolításra. Az eddigi kutatások fõleg beültethetõ rudakra, mikrogömböcskékre és szemcsékre terjedtek ki. A leggyakoribb és legtöbbet tanulmányozott bioreszorbeálódó polimerek egyike a polikaprolakton (PCL). A PCL-homopolimer molekulaszerkezetének ismétlõdõ egysége öt nem poláros metiléncsoportból és egyetlen viszonylag poláros észtercsoporból áll. Ezt a nagy molekulatömegû poliésztert szokásos módon a gyûrûs monomer, azaz az ¹kaprolakton gyûrûnyitásos polimerizációjával állítják elõ. A polimerizáció megindítására egy katalizátort és egy iniciátort, például egy alkoholt használnak a reakciósebesség szabályozására és a közepes molekulatömeg beállítására. A PCL egy félig kristályos (~ 0%), szilárd, alakítható és hidrofób polimer, amely kitûnõ mechanikus jellemzõkkel rendelkezik, olvadáspontja alacsony, C, és üveges átalakulási hõmérséklete C. A polietilénglikol egy biokompatibilis, vízben jól oldódó (hidrofil) polimer. A polietilénglikolok kis molekulatömegû (< 000 g/mol), CH 2 CH 2 O ismétlõdõ egységet tartalmazó poli(etilén-oxid)¹ok. A PEG nagymértékben kristályos (~90 9%) polimer, amelynek olvadáspontja alacsony, C, és üveges átalakulási hõmérséklete és 70 C között van. Ezek a két funkciós csoportot tartalmazó vegyületek hidrofil végcsoportokat tartalmaznak, amelyek tovább reagáltathatók, és a lánc diizocianátokkal meghosszabbítható, vagy iniciátorokként alkalmazhatók gyûrûnyitásos polimerizációban. A PEG¹ek térhálósított poliuretán hidrogélekbe (EP és EP számú európai iratok) és lineáris poliuretán hidrogélekbe (WO02912 számú nemzetközi közzétételi irat) beépített jól ismert szerkezeti egységek. Az amfifil blokk-kopolimerek, például a PEG-PCL, nemrégiben vonták magukra a figyelmet a gyógyászat és a biológia területén, mint micelláris hordozók, polimer hordozók és polimer mátrixok. A PCL-PEG-PCL triblokk-kopolimer egyedülálló fázistulajdonságot mutat a keverékekben, továbbá polimer micellaszerû mag-héj nanoszerkezeteket képes alkotni egy szelektív oldószerben, amelyben csak az egyik blokk oldódik [J. Polym. Sci., A rész, Polym. Chem.,, (1997); Adv. Drug Delivery Rev., 3, 9 8 (01)]. Azonban a fent említett polimereknek számos gyakorlati hátránya van. Úgy tûnik, hogy degradációsebességük és mechanizmusuk számos tényezõtõl függ, mint például a polimer kémiai szerkezete, továbbá környezeti körülményektõl, mint a degradációs közeg. Két lépést azonosítottak az alifás poliészterek degradációs folyamatában. Kezdetben a degradáció az észterkötések véletlenszerû hidrolitikus láncszakadásával megy végbe, ami a molekulatömeg csökkenéséhez vezet; a második lépésben mérhetõ tömegcsökkenés, emellett láncszakadás észlelhetõ. Egy másik megfigyelés, hogy a polikaprolakton sokkal lassabban degradálódik, mint például a polilaktid. A polikaprolakton hosszú degradációs ideje (~24 hónap) általában hátrány az orvosi alkalmazásoknál. 2

3 A jelen találmány tárgyát képezi továbbá az ismert bioreszorbeálódó polimerek hátrányainak kiküszöbölése és/vagy mérséklése. A jelen találmány tárgyát képezi továbbá egy olyan kiegyensúlyozott és/vagy rugalmas megközelítés rendelkezésre bocsátása, amellyel különbözõ degradációs tulajdonságú polimerek állíthatók elõ, amelyek a polimerek tervezett alkalmazásának megfelelõen választhatók ki, ideértve a különbözõ degradációsebességû polimereket. A találmány tárgyát képezi továbbá olyan bioreszorbeálódó poliuretánpolimerek rendelkezésre bocsátása, amelyek egy vagy több ilyen célnak eleget tesznek. A találmány tárgyát képezi olyan elõnyös bioreszorbeálódó poliuretánpolimerek rendelkezésre bocsátása is, amelyek a degradáció során nem válnak toxikussá. A találmány összefoglalása A jelen találmány elsõsorban egy olyan polimerre vonatkozik, amely a következõk együtt történõ reagáltatásával állítható elõ: (a) egy prepolimer, amely egy kaprolakton és poli(alkilén-oxid)-csoportok kopolimerizált egységeit tartalmazza; (b) egy poli(kaprolakton-diol), amely egy kaprolakton és egy C 2 C 6 diol kopolimerizált egységeit tartalmazza; és (c) egy diizocianát. A találmány egyik változata az egymáshoz kötött (a), (b) és (c) komponensekbõl származó csoportokat tartalmazó polimerre vonatkozik. A prepolimer [(a) komponens] poli(alkilén-oxid)- csoportjait elõnyösen poli(c 2 C 3 alkilén-oxid) vagy keverékei közül választjuk ki. A legelõnyösebb a poli(c 2 alkilén-oxid), például poli(c 2 alkilén-oxid)-diolból, azaz poli(etilén-oxid)-diolokból, például polietilénglikolokból származik. A poli(alkilén-oxid)-csoportok általában elõnyösen vízoldhatók, ami elõsegíti a tárgy szerinti polimerek vizes környezetben bekövetkezõ degradációját. A polietilénglikolok, amelyek a poli(etilén-oxid)¹ra vonatkozó példák, etilén-oxidot etilénglikolhoz adva állíthatók elõ, így HO(CH 2 CH 2 O) n H szerkezetû, két funkciós csoportot tartalmazó polietilénglikol képzõdik, a képletben n értéke egész szám, mégpedig a molekulatömegtõl függõen A poli(etilén-oxid)¹ok (CH 2 CH 2 O) ismétlõdõ egységet tartalmaznak, és szokásos módon etilén-oxidot egy reaktív hidrogénatomot tartalmazó vegyülethez lépésenként hozzáadva állítják elõ. A jelen találmány szerinti megoldásban használt poli(etilénglikol)¹ok általában lineáris poliolok, amelyek közepes molekulatömege körülbelül 0 g/mol 000 g/mol, elõnyösen körülbelül 0 g/mol 000 g/mol, különösen körülbelül 0 g/mol 8000 g/mol, például körülbelül 0, 0, 00, 00 vagy 8000 g/mol. Az (a) komponens ezért elõnyösen egy kaprolaktonkopolimert és egy viszonylag alacsony vagy közepes molekulatömeg-tartományba esõ poli(etilénglikol)¹t tartalmaz Az (a) komponens elõállítható például kaprolakton és a poli(alkilén-oxid)-csoportokat tartalmazó poliol kopolimerizációjával, így a tárgy szerinti polimer elõállításában prepolimerként használt lineáris dihidroxilvégû kaprolakton-poli(alkilén-oxid) kopolimert kapjuk. Az ¹kaprolakton egy gyûrûnyitási reakcióban, például poli(etilénglikol)-lal reagáltatható, így kapjuk a tárgy szerinti polimer elõállításában prepolimerként használható lineáris dihidroxilvégû kaprolakton-polietilénglikol kopolimert. Ez a prepolimer jellemzõen ABA szerkezetû, például (CAP) n -PEG-(CAP) n, azaz kaprolaktonegységekbõl álló folytonos blokkjai vannak, amelyben egy PEGegység helyezkedik el, ilyen például a ¹CAP-CAP- CAP-PEG-CAP-CAP-CAP¹, és mindegyik polikaprolaktonszegmenseket tartalmazó blokkban a folytonos kaprolaktonegységek közepes száma (azaz n értéke) általában 3 közötti, elõnyösen körülbelül 4 közötti, és jellemzõen körülbelül 31 közötti, például, 9, és 31 egység közül van kiválasztva. Az (a) komponens elõállítása során a polimerizációt jellemzõen egy katalizátor segítségével végezzük. A polimerizációban katalizátorként tipikusan ón¹oktoát használható. A szakterületen járatos szakember számára nyilvánvaló, hogy a prepolimer [(a) komponens] elõállítása során a poli(alkilén-oxid)-csoport, amelyet itt elõnyösen poli(etilénglikol)-ként (azaz PEG-ként) említünk, iniciátornak tekinthetõ. Az alkalmazott pontos reakciókörülményeket a szakember határozza meg. Ebben a gyûrûnyitásos polimerizációban egyéb komonomerek, kopolimerek és katalizátorok is használhatók, ha más tulajdonságú termékre van szükség, például az elaszticitás, a degradáció vagy a felszabadulási sebesség tekintetében, és az ilyen egyéb alkotórészek megválasztása a szakember feladata. A prepolimer elõállítása során a kaprolakton iniciátorra (például PEG¹re) vonatkoztatott mólaránya általában körülbelül 2:körülbelül 1 és körülbelül 124:körülbelül 1 tartományban van, például körülbelül :körülbelül 1, körülbelül 19:körülbelül 1 vagy körülbelül 62:körülbelül 1. A poli(kaprolakton-diol) [(b) komponens] C 2 C 6 diolkomponense bármilyen szerves diol lehet, amelynek molekulatömege viszonylag alacsony az (a) prepolimer diolkomponensben lévõ poli(alkilén-oxid)-csoporthoz viszonyítva. AC 2 C 6 diol például a következõ szerkezetû diolok közül választható: HO (CH 2 ) m OH, ahol m értéke 2 6 közül van kiválasztva, ilyenek például az 1,2-etilénglikol, az 1,4-butándiol, az 1,-pentándiol vagy az 1,6-hexéndiol. Egyik változat szerint a C 2 C 6 diol olyan diolok közül választható, amelyek poli(alkilén-oxid)-diolok közül kiválasztott kis molekulatömegû polimerek vagy oligomerek. Ez a poli(alkilén-oxid)-diol elõnyösebben poli(c 2 C 3 alkilén-oxid)-diol vagy ezek keverékei közül van kiválasztva. Legelõnyösebbek a kis molekulatömegû poli(c 2 alkilén-oxid)-diolok, azaz a kis molekulatö- 3

4 megû poli(etilén-oxid)-diolok, ilyenek például a kis molekulatömegû poli(etilénglikol)¹ok. Egy kis molekulatömegû poli(etilénglikol) szerkezete jellemzõen például a következõ: HO (CH 2 CH 2 O) n H, ahol n értéke 2 vagy 3 közül van kiválasztva, azaz elõnyösek a kis molekulatömegû poli(etilénglikol)¹ok. Egyik elõnyös változatban a diol maga az etilénglikol (azaz ahol n értéke 1). A legelõnyösebb diol a dietilénglikol, ez egy etilénglikol-dimer, amelynek szerkezete HO CH 2 CH 2 O CH 2 CH 2 OH. Elõnyös és kívánatos, ha a C 2 C 6 diol vízoldható, ami elõsegíti a tárgy szerinti polimerek vizes környezetben bekövetkezõ degradációját. A poli(kaprolakton-diol) [(b) komponens] kaprolaktoncsoportja elõnyösen ¹kaprolaktonból származik. Tehát a poli(kaprolakton-diol) elõnyösen ¹kaprolaktonból keletkezik gyûrûnyitási reakcióban, iniciátorként kis molekulatömegû diol alkalmazásával, amely önmaga is beépül a poli(kaprolakton-diol)¹ba. Ez a poli(kaprolakton-diol) elõállítható például ¹kaprolakton és dietilénglikol reagáltatásával gyûrûnyitási reakcióban, így lineáris dihidroxivégzõdésû poli(kokaprolakton-dietilénglikol)¹t kapunk. A poli(kaprolakton-diol) elõállításában katalizátor használható. Megfelelõ katalizátorok például az ón¹oktoát, az alumínium-izopropoxid és/vagy a titán-n-butoxid. A kaprolaktonnak a kis molekulatömegû diol iniciátorra vonatkoztatott aránya a szakember számára könnyen hozzáférhetõ elvek alapján választható meg. Amikor kis molekulatömegû glikolként kis molekulatömegû poli(etilénglikol)¹t használunk, a kaprolakton:etilénglikol aránya jellemzõen körülbelül 4:2 nagyságrendû, és a kopolimer szerkezete például a következõ: OH CAP-CAP-EG-EG-CAP-CAP OH, ahol CAP jelentése megfelelõ orientációjú nyitott kaprolaktongyûrû, azaz (CH 2 ) C(O)O vagy O(O)C(CH 2 ) egység, és EG jelentése etilénglikol-egység. Természetesen a kopolimer molekulában a CAP-egységek rendje és elhelyezkedése változhat. A (c) diizocianátkomponens elõnyösen 1,4-butándiizocianát, 1,6-hexametilén-diizocianát vagy L¹lizindiizocianát és hasonlók. Ezek a diizocianátok különösen megfelelõk olyan alkalmazásoknál, ahol kerülendõk a toxikus degradációs termékek, ilyenek például a biológiai-orvosi alkalmazások. Elõnyös az 1,4-bután-diizocianát. Az ismert biológiai gyógyászati és biodegradálható poliuretánok általában aromás, cikloalifás vagy alifás diizocianátokat tartalmaznak, amelyekbõl degradáció során toxikus anyagok vagy fragmensek képzõdnek. Általánosan elfogadott, hogy a poliuretánok degradációja során minden elreagálatlan diizocianát szerkezeti egység az ezeknek megfelelõ aminokká hidrolizál. Ezen diaminok legtöbbje ismerten toxikus, karcinogén és/vagy mutagén. A WO számú nemzetközi közzétételi iratban bemutatták a nem toxikus 1,4-bután-diizocianát (BDI) egységes blokkhosszúságú biológiai gyógyászati poliuretánok elõállításában való alkalmazását. A jelen találmány bejelentõje úgy gondolja, hogy az 1,4-bután-diizocianát alkalmazásának számos elõnye van, mivel degradációja során 1,4-bután-diamin képzõdik, amely putrescine néven is ismert, és jelen van az emlõssejtekben [J. Polym. Bull., 38, (1997)]. Tehát a jelen találmány legalább egyik kiviteli alakjának további elõnye a poliuretánok elõállításában biokompatibilis kiindulási anyagok alkalmazása, amelyek nem toxikus, biokompatibilis polimereket és degradációs termékeket eredményeznek. Azonban olyan alkalmazásoknál, ahol a degradációs termék toxicitásának nincs jelentõsége, bármilyen, a poliuretánok elõállításánál szokásosan használt diizocianát alkalmazható (beleértve a fentebb felsoroltakat), idetartoznak a diizocianátok, például a diciklohexil-metán-4,4-diizocianát és a difenil-metán-4,4-diizocianát. A jelen találmány szerinti bioreszorbeálódó polimerek állatok fiziológiás környezetében degradálódhatnak, és a degradációs termékek a vesén át távoznak, vagy biológiailag teljesen abszorbeálódnak. Egyik meghatározás szerint a biodegradálódó polimereknek a hidrolitikus vagy oxidatív degradációhoz enzimekre vagy mikroorganizmusokra van szükségük. De az olyan polimert, amely az élõ testben az idõvel veszít tömegébõl, általában abszorbeálódó, reszorbeálódó, bioreszorbeálódó vagy biodegradálódó polimernek nevezik. A jelen találmány szerinti megoldásnál ezt a meghatározást alkalmazzuk, tekintet nélkül a polimer degradációjának módjára, más szavakkal mind enzimatikus, mind nem enzimatikus degradációra és/vagy erózióra. Ahogy fentebb bemutattuk, a jelen találmány szerinti bioreszorbeálódó polimer elõállítására használt polimerizációs eljárás jellemzõen egy gyûrûnyitásos polimerizációt és egy poliaddíciós reakciót foglal magában, amelynek során nagy molekulatömegû poli(blokkkaprolakton-ko-peg)-uretánokat kapunk. Ennek megfelelõen a jelen találmány kiterjed a polimerek elõállítására használt eljárásra is. Ennek megfelelõen a jelen találmány kiterjed egy polimer-elõállítási eljárásra, amely a következõket foglalja magában: (1) elõállítjuk a következõket: (a) prepolimer, amely egy kaprolakton és poli(alkilén-oxid)-csoportok kopolimerizált egységeit tartalmazza; (b) poli(kaprolakton-diol), amely egy kaprolakton és egy C 2 C 6 diol kopolimerizált egységeit tartalmazza; és (c) egy diizocianát; és (2) az (a), (b) és (c) komponenseket egymással reagáltatjuk. A tárgy szerinti polimer elõállítása során az (a) prepolimer komponenst (b) és (c) komponensekkel reagáltatva kapjuk a polimer végterméket. A prepolimert elõnyösen elõször a (b) komponenssel kombináljuk, például összekeverjük (például elegyítjük), majd reagáltatjuk a (c) komponens diizocianáttal. 4

5 A szakember számára nyilvánvaló, hogy egyéb mûveletek is használhatók a polimerek elõállítására. Az (a) komponens prepolimert általában kaprolakton és egy poli(alkilén-oxid)-diol együtt történõ polimerizálásával állítjuk elõ. Ezen polimerizációs reakcióban elõnyösen katalizátort használunk. A reakciót elõnyösen inert légtérben, például száraz nitrogéngáz légtérben végezzük. Megfelelõ katalizátorok például az ón¹oktoát, az alumínium-izopropoxid és/vagy a titán-n-butoxid. Az (a) komponens (prepolimer), a (b) komponens [például poli(kokaprolakton-dietilénglikol)] és a diizocianát (például BDI) különbözõ mólarányokban történõ alkalmazásával megszabható a polimer végtermékek fázisának szerkezete, degradációs sebessége és mechanikai tulajdonságai. A szakterületen járatos személy megítélése szerint választhatók meg a komponensek mólaránya és a reakcióidõ, a hõmérséklet és a polimer végtermék kívánt tulajdonságainak biztosításához megfelelõ egyéb körülmények. Az (a) komponens rendre (b) komponensre és (c) komponensre vonatkoztatott mólaránya általában körülbelül 0,1 1,:körülbelül 1,0:körülbelül 1,0 2,7 tartományban van, különösen körülbelül 0,2 1,0:körülbelül 1,0:körülbelül 1,2 2, tartományban van. Elõnyös tartomány a körülbelül 0,2 1,0:körülbelül 1,0:körülbelül 2,. Ahogy fentebb ismertettük, a jelen találmány szerinti megoldásban a tárgy szerinti bioreszorbeálódó polimer elõállítása során jellemzõen kétlépéses polimerizációs eljárást alkalmazunk, amely egy gyûrûnyitásos polimerizációt és egy lánchosszabbítási reakciót foglal magában. Ez a közvetlen kétlépéses eljárás az (a) és (b) polimer komponensek és a polimer végtermék szerkezetének és tulajdonságainak kialakításához változatos lehetõségeket nyújt, tehát sokféle célra használódó polimer elõállítását teszi lehetõvé. A leírt szintézislépések során számos monomer és kis molekulatömegû polimer vihetõ be az (a) vagy (b) komponensek elõállításánál vagy a polimer végtermék elõállításánál. Így polimertulajdonságok széles köre alakítható ki a fent említett anyagok alkalmazásával és a moláris összetétel változtatásával. A jelen találmány megoldást biztosít a kaprolakton/peg alapú kopolimereknél tipikusan jelentkezõ hátrányok kiküszöbölésére, ilyenek a korlátozott szerkezettulajdonság-variációk, a lassú degradáció és kioldódási sebesség. A jelen találmány szerinti poliuretán elõállítására általában bármilyen szokásos polimerizációs reaktor használható, ilyenek a szakaszos reaktor, a folytonos kevertetett tankreaktor (CSTR), az extruder, a reaktív fröccsöntés (RIM), a kémcsõreaktor, a csõreaktor és/vagy az olvadékmixer. A biodegradálódó polimerek további feldolgozása termoplasztikus polimerek esetében szokásos feldolgozási eljárások alkalmazásával végezhetõ, ilyenek például a fröccsöntés, az extrudálás, a pultrudálás, a fúvás, a vákuumsajtolás, az oldószeres öntés és egyéb sajtolási és öntési eljárások, valamint diszpergálásos, hab- és filmképzõ technikák Ahogy fentebb ismertettük, a szakember számára nyilvánvaló, hogy a jelen találmány azon a felismerésen alapul, hogy a tervezett nem toxikus biodegradálódó polimerekkel szemben támasztott követelményeknek csak néhány monomer és polimer tesz eleget. A degradációsebesség növelhetõ kopolimerizációval, és a kaprolaktonkopolimerek degradációs sebessége a komonomerek szerkezetének, a mólösszetételnek és a polimer molekulatömegének változtatásával befolyásolható. A degradációs közeg is befolyásolhatja a degradációs tulajdonságokat. A jelen találmány szerinti polimerek hatóanyag-bejuttató eszközökként alkalmazhatók. A nagymértékben kristályos blokkokat és egy gumiszerû blokkot tartalmazó polimereknél, ahol az egyes blokkok nagyon hidrofil és hidrofób természete kombinálódik, a polimer fázis tulajdonságai ezeket kívánatos hatóanyag-bejuttató rendszerekké teszik, mivel az egyes komponensek vagy fázisok áteresztõképessége a különbözõ bevitt hatóanyagokra nézve nagymértékben eltérhet az adott hatóanyagnak a polimerben mutatott tulajdonságaitól függõen. Ezen túlmenõen a találmány szerinti flexibilis eljárással lehetõvé válik, hogy a polimer tulajdonságait a kívánt hatóanyagnak megfelelõen választhassuk meg, továbbá hogy megszabhassuk a hatóanyagnak a polimerbe történõ bevitelének, majd felszabadulásának módját. Ez lehetõséget nyújt a kiválasztott hatóanyag kívánt felszabadulási profiljának kiválasztására. A jelen találmány szerinti bioreszorbeálódó polimerek széles alkalmazási tartományban használhatók, és ezek az alkalmazások is a jelen találmány oltalmi körébe tartoznak. A polimerek hatóanyag-bejuttató rendszerek mátrixaként használhatók, mint a hatóanyagok bevitelére alkalmas implantátumok, a mikro- és nanorészecskék, a micellák, a tapaszok, a kúpok vagy a kontaktlencsék. A jelen találmány szerinti bioreszorbeálódó polimerekbe potenciálisan bármilyen hatóanyag bedolgozható. Ezen túlmenõen a bioreszorbeálódó polimer egyéb biológiai gyógyászati alkalmazásokra is megfelelõ, úgymint az implantátumok, a támasztószerkezetek, a hálók vagy a tömegben gyártott termékek, úgymint a csomagolások, a papírbevonatok, a szálak, a filmek, a habok és egyéb eldobható termékek. Ezért a jelen találmány kiterjed a bioreszorbeálódó polimert egy hatóanyaggal együtt tartalmazó szabályozott felszabadulású készítményekre is. A hatóanyag lehet egy humán- vagy állatgyógyászatban használható gyógyszerészeti hatóanyag. Bármilyen más anyag is lehet, amelynek nyújtott felszabadulására van szükség (azaz algicidek, mûtrágyák és hasonlók). Ezek a készítmények elõállíthatók szilárd gyógyszerészeti dózisformákban, mint a kúpok, a vaginális pesszáriumok, az orális beadásra alkalmas bukkális inzertek, a transzdermális tapaszok vagy filmek, a szubkután implantátumok és hasonlók. A jelen találmány szerinti polimerekbe a hatóanyag a szakterületen járatos személy számára már ismert eljárások alkalmazásával vihetõ be. Az egyik beviteli eljárás a polimer hatóanyag oldását és a mikrorészecs-

6 kék kettõs emulziós eljárás alkalmazásával történõ kicsapását foglalja magában. Egyéb, hõre lágyuló polimerek feldolgozásánál alkalmazott szokásos feldolgozási eljárások is alkalmazhatók hatóanyagoknak a jelen találmány szerinti polimerekbe történõ bevitelére. Ezek az eljárások például diffúziós bevitelt és tablettapréselési eljárásokat foglalhatnak magukban. A diffúziós bevitel során például a polimer a hatóanyag oldatával érintkezve veszi fel a hatóanyagot. Különösen figyelemre méltó gyógyászati hatóanyagok például a következõk: Fehérjék, például interferon alfa, béta és gamma, inzulin, humán növekedési hormon, leuprolid; peptidek, például oxitocin antagonisták: enzimek és enzim inhibitorok; benzodiazepinek (például midazolam); migrénellenes szerek (például triptofánok, ergotaminok és származékaik); fertõzésellenes szerek (például azolok és bakteriális vaginózis vagy candida kezelése) és szemészeti szerek (például latanoprost). A hatóanyagok részletes listája a következõ: H 2 receptor antagonista, muszkarinellenes szer, prosztaglandin analóg, proton pumpa inhibitor, amino-szalicilát, kortikoszteroid, kelátképzõ szer, szívre ható glikozid, foszfodiészteráz inhibitor, tiazid, diuretikum, szén-anhidráz inhibitor, vérnyomáscsökkentõ, rákellenes szer, antidepresszáns, kalciumcsatorna-blokkoló, fájdalomcsillapító, opioid antagonista, vérlemezkegátló, antikoaguláns, fibrinolitikum, sztatin, adrenoreceptor agonista, béta-blokkoló, antihisztamin, légzésstimuláns, mikolitikum, expektoráns, benzodiazepin, barbiturát, szorongásgátló szer, antipszichotikum, triciklusos antidepresszáns, HT 1 antagonista, opiát, HT 1 agonista, antiemetikum, antiepileptikum, dopaminerg, antibiotikum, gombaellenes szer, féreghajtó, vírusellenes szer, protozoaellenes szer, antidiabetikum, inzulin, tirotoxin, nõi nemi hormon, férfi nemi hormon, antiösztrogén, hipotalamikum, agyalapi mirigy hormon antagonista, antidiuretikus hormon antagonista, biszfoszfonát, dopamin receptor stimuláns, andogén, nem szteroid gyulladásgátló szer, immunszuppresszáns helyi érzéstelenítõ, nyugtató, pszoriázisellenes szer, ezüstsó, helyi antibakteriális szer, vakcina. A jelen találmány szerinti polimerek vízben, vizes pufferoldatokban, fiziológiás folyadékokban, földben, komposztban, tengervízben és ivóvízben és hasonlókban hosszú idõtartam alatt degradálódnak. A polimer készítmények és a hõmérséklet különbözõ degradációs sebességet eredményezhetnek, amely a szakember számára könnyen meghatározható. A polimer a használat során általában körülbelül 9 C, elõnyösen körülbelül 2 4 C, jellemzõen körülbelül 38 C, például 37 C hõmérsékletnek tehetõ ki. A polimer teljes degradációjához, azaz teljes tömegének elvesztéséhez szükséges idõ jellemzõen például körülbelül 1 hét (azaz körülbelül 3 év), elõnyösen körülbelül 2 0 hét, például körülbelül 2 hét, úgymint 4 2 hét nagyságrendû. A degradációs idõ a tervezett alkalmazás szerint szabályozható Jelen bejelentõ kimutatta, hogy a jelen polimerek, különösen a kaprolakton-peg poliuretánkopolimerek eleget tesznek az itt ismertetett céloknak. A találmány részletes ismertetése A jelen találmány kiviteli alakjait részletesen ismertetjük az alábbi nem korlátozó értelmû példákban a következõ rajzokra való hivatkozással: az 1. ábrán a 21. polimer és az 1. polimer biodegradációja látható demineralizált vízben 37 C¹on; a 2. ábrán a 11. polimer, a 9. polimer, a 1. polimer, a. polimer, a 8. polimer, a 21. polimer és a 26. polimer biodegradációja látható foszfátpufferben 37 C¹on; és a 3. ábrán a 11. polimer és a 1. polimer biodegradációja látható demineralizált vízben C¹on. 1. példa: Különbözõ szerkezetû és blokkhosszúságú lineáris bioreszorbeálódó polimerek elõállítása az ezt követõ poliuretánszintézishez A PEG-blokk (0 g/mol, 0 g/mol, 00 g/mol, 00 g/mol és 8000 g/mol) és a kaprolaktonblokk (00 00 g/mol) hosszát változtatjuk. A célpolimer molekulatömegét g/mol között választjuk meg. A prepolimer sarzsok mérete körülbelül 00 0 g közötti. Különbözõ összetételû prepolimereket állítunk elõ a következõk szerint (lásd az 1. táblázatot). A) sarzs: A prepolimer, elõállítva 273,00 g PEG0-ból (1,7 mol%), 418,17 g kaprolaktonból (84,3 mol%) és 0,28 g ón(ii)-oktoátból (0,03 mol%), ezzel 13 g/mol elméleti molekulatömeget veszünk célba, B) sarzs: B prepolimer, elõállítva 90,0 g PEG0-ból (,0 mol%), 488, g kaprolaktonból (94,97 mol%) és 0,47 g ón(ii)-oktoátból (0,03 mol%), ezzel 268 g/mol elméleti molekulatömeget veszünk célba, C) sarzs: C prepolimer, elõállítva 29,9 g PEG0-ból (1,6 mol%), 2,48 g kaprolaktonból (98,37 mol%) és 0,69 g ón(ii)-oktoátból (0,03 mol%), ezzel 7418 g/mol molekulatömeget veszünk célba, D) sarzs: D prepolimer, elõállítva 122,2 g PEG0-ból (,0 mol%), 441,76 g kaprolaktonból (94,97 mol%) és 0,49 g ón(ii)-oktoátból (0,03 mol%), ezzel 2768 g/mol molekulatömeget veszünk célba, E) sarzs: E prepolimer, elõállítva 46,80 g PEG0-ból, 47,41 g kaprolaktonból és 0,92 g ón(il)-oktoátból (0,03 mol%), ezzel 7618 g/mol molekulatömeget veszünk célba, F) sarzs: F prepolimer, elõállítva 3,31 g PEG00-bõl (,0 mol%), 8,09 g kaprolaktonból (94,97 mol%) és 0,1 g ón(ii)-oktoátból (0,03 mol%), ezzel 4168 g/mol molekulatömeget veszünk célba, G) sarzs: G prepolimer, elõállítva 12,76 g PEG00-bõl (1,6 mol%), 36,06 g kaprolaktonból (98,37 mol%) és 0,80 g ón(ii)-oktoátból (0,03 mol%), ezzel 9018 g/mol molekulatömeget veszünk célba, H) sarzs: H prepolimer, elõállítva 49,63 g PEG00-bõl (,0 mol%), 139,38 g kaprolaktonból (89,97 mol%) és 0,16 g ón(ii)-oktoátból (0,03 mol%), ezzel 077 g/mol molekulatömeget 6

7 veszünk célba, I) sarzs: I prepolimer, elõállítva 447,28 g PEG00-bõl (,0 mol%), 239,4 g kaprolaktonból (94,97 mol%) és 0,268 g ón(ii)-oktoátból (0,03 mol%), ezzel 6218 g/mol molekulatömeget veszünk célba, J) sarzs: J prepolimer, elõállítva 27,29 g PEG00-bõl (1,6 mol%), 41,42 g kaprolaktonból (98,37 mol%) és 0,489 g ón(ii)-oktoátból (0,03 mol%), ezzel 118 g/mol molekulatömeget veszünk célba, K) sarzs: K prepolimer, elõállítva 84,7 g PEG8000-ból (,0 mol%), 7,04 g kaprolaktonból (89,97 mol%) és 0,089 g ón(ii)-oktoátból (0,03 mol%), ezzel 9027 g/mol molekulatömeget veszünk célba és L) sarzs: L prepolimer, elõállítva 170,77 g PEG8000-bõl (,0 mol%), 46,28 g kaprolaktonból (94,97 mol%) és 0,02 g ón(ii)- oktoátból (0,03 mol%), ezzel 168 g/mol molekulatömeget veszünk célba. 1. táblázat A jelen találmány megvalósításához szintetizált prepolimerek Prepolimer neve PEG Prepolimer elméleti molekulatömege (MW) PCAP-blokk elméleti molekulatömege (MW) CL-egységek száma a PCAPblokkban Reakció-hõmérséklet ( C)/idõ A prepolimer / óra B prepolimer , 1/6 óra C prepolimer / óra D prepolimer , 1/6 óra E prepolimer / óra F prepolimer , 1/ óra G prepolimer / óra H prepolimer /4 óra I prepolimer , 1/6 óra J prepolimer / óra K prepolimer / óra L prepolimer , 1/ óra A különbözõ prepolimerek molekulatömegét (M n és M w ) és molekulatömeg-eloszlását méretkizárásos kromatográfiás (SEC) rendszerrel kombinált háromszög fényszórással mértük. A prepolimerek üveges átalakulási hõmérsékletének, olvadáspontjának és kristályosságának mérésére differenciális pásztázó kalorimetriát (DSC) használtunk, eredményeinket a 2. táblázatban mutatjuk be. 2. táblázat Prepolimerek jellemzése fényszórással társított SEC és DSC mérések alkalmazásával Prepolimer neve Mn (g/mol) SEC MWD SEC Tg 1 ( C) Tg 2 ( C) Tg 3 ( C) Tm 1 ( C) Tm 2 ( C) Tm 3 ( C) A prepolimer 69,2 43,2 17,0 12,4 27,2 B prepolimer ,37 69,3 21,6 11,0 41,6 48,3 C prepolimer 78 1, 67,1 19, 42,9 0,9,0 D prepolimer 283 1,29 67,0,1 39,8 46,7 3,1 E prepolimer , 66,9,4 46,9 3,0 F prepolimer 42 1,27 26,8 G prepolimer ,07 6,3 3,7 47,1 0,9 H prepolimer 84 1,02 67,1 1,2 0, J prepolimer 66,3 34,7 4,6 K prepolimer 4,7 L prepolimer 2,3 7

8 2. példa: Lineáris bioreszorbeálódó hidrogél prepolimer és polimer (M prepolimer és 1. polimer) elõállítása Egy 700 ml¹es kevertetett tartályreaktorba bemérünk 319,00 g ( mol%) szárított PEG00¹et (MW 0 g/mol), 80,90 g (89,97 mol%) ¹kaprolaktont és 0,096 g (0,03 mol%) ón(ii)-oktoátot ugyanebben a sorrendben. A reaktorba folyamatosan száraz nitrogéngázt buborékoltatunk. A reaktort 1 C¹ra elõmelegítjük olajfürdõ alkalmazásával, és 0 fordulat/perc sebességgel keverjük. A PEG00¹et megszárítjuk és rotációs bepárlóberendezésben megolvasztjuk, mielõtt a reaktorba adnánk. Ezután hozzáadjuk az ¹kaprolaktont és végül az ón(ll)-oktoát-katalizátort. A PEG-PCL prepolimer prepolimerizációs ideje 4 óra. A prepolimer elméleti molekulatömege 077 g/mol. A polimer elõállításához a reaktorba bemérünk 0,08 g kis molekulatömegû poli( -kaprolakton)-diolt (MW g/mol) (PCLDI), és a fent említett prepolimerrel összekeverjük. A PEG-PCL prepolimer és poli(kaprolakton-diol) esetében a használt mólarány 0,7:1. A keverést nitrogénlégtérben végezzük percig 0 fordulat/perc keverési sebesség és 1 C keverési hõmérséklet alkalmazásával. A prepolimer és PCLDI keveréket a szükséges ideig hûtõszekrényben tároljuk. Egy 0 ml¹es reaktorba bemérünk 47,24 g PEG- PCL prepolimer és PCLDI keveréket, és 1 C¹on nitrogénlégtérben perc alatt megolvasztjuk. A keverést fordulat/perc értékre állítjuk be, és 3,139 ml 1,4-bután-diizocianátot (BDI) mérünk be a reaktorba 0,7:1,0:1,7 PEG-PCL prepolimer:pcldi:bdi mólarányban. A polimerizációs idõ 17 perc. A polimert egy alumíniumedénybe kaparjuk, és exszikkátorban tartjuk a következõ vizsgálatig (1. polimer). 3. példa: Egy eltérõ szerkezetû lineáris H prepolimert (1. példa 1. táblázata) és poli(kaprolakton-diol)¹t (MW~ g/mol) összekeverünk, megszárítjuk és vákuumban 70 C¹on legalább egy órán át megolvasztjuk, mielõtt az elõmelegített (1 C) reaktorba betápláljuk. A reakciókeveréket percig nitrogénlégtérben keverjük ( fordulat/perc), majd a reaktorba 1,4-bután-diizocianátot adagolunk. A prepolimer, a poli( -kaprolakton)-diol és a BDI mólaránya 0,2:1,0:1,2. A reakcióidõ perc (2. polimer és 3. polimer). rendre 48,7 C és 38,9 C. A bioreszorbeálódó polimerben (N H, 3341 cm 1 ) és az észterkötések (C=O, 1731 cm 1 ) jellemzõ csúcsait. 4. példa: Egy eltérõ szerkezetû lineáris H prepolimert használjuk, és a prepolimer, a poli( -kaprolakton)-diol és a BDI mólaránya 1:1:2. A reakcióidõ 1 perc (4. polimer). rendre 1,8 C és 44,2 C. A bioreszorbeálódó polimerben (N H, 34 cm 1 ) és az észterkötések (C=O, 1728 cm 1 ) jellemzõ csúcsait.. példa: Egy eltérõ szerkezetû lineáris J prepolimert használjuk, és a prepolimer, a poli( -kaprolakton)-diol és a BDI mólaránya 1:1:2. A reakcióidõ perc (. polimer). rendre 8,9 C, 17,1 C és 44,7 C. A bioreszorbeálódó polimerben FTIR alkalmazásával azonosítottuk az uretán (N H, 3384 cm 1 ) és az észterkötések (C=O, 1721 cm 1 ) jellemzõ csúcsait. 6. példa: Egy eltérõ szerkezetû lineáris J prepolimert használjuk, és a prepolimer, a poli( -kaprolakton)-diol és a BDI mólaránya 1:1:2,. A reakcióidõ 1 perc (6. polimer). rendre 8,7 C, 16,3 C és 43,6 C. A bioreszorbeálódó polimerben (N H, 3381 cm 1 ) és az észterkötések (C=O, 1739 cm 1 ) jellemzõ csúcsait. 7. példa: Egy eltérõ szerkezetû lineáris B prepolimert használjuk, és a prepolimer, a poli( -kaprolakton)-diol és a BDl mólaránya 1:1:2,1. A reakcióidõ 2 perc (7. polimer). rendre 4,1 C és 36,1 C. A bioreszorbeálódó polimerben (N H, 3379 cm 1 ) és az észterkötések (C=O, 1721 cm 1 ) jellemzõ csúcsait. 8. példa: Egy eltérõ szerkezetû lineáris C prepolimert használjuk, és a prepolimer, a 8

9 poli( -kaprolakton)-diol és a BDI mólaránya 1:1:2,1. A reakcióidõ perc (8. polimer). hõmérséklet (Tg) és az olvadáspont (T rn ) rendre 61,4 C és 49, C. A bioreszorbeálódó polimerben (N H, 3387 cm 1 ) és az észterkötések (C=O, 1728 cm 1 ) jellemzõ csúcsait. 9. példa: Egy eltérõ szerkezetû lineáris D prepolimert használjuk, és a prepolimer, a poli( -kaprolakton)-diol és a BDI mólaránya 1:1:2. A reakcióidõ perc (9. polimer). rendre,7 C és 31,7 C. A bioreszorbeálódó polimerben (N H, 3378 cm 1 ) és az észterkötések (C=O, 1728 cm 1 ) jellemzõ csúcsait.. példa: Egy eltérõ szerkezetû lineáris D prepolimert használjuk, és a prepolimer, a poli( -kaprolakton)-diol és a BDI mólaránya 1:1:2,2. A reakcióidõ 90 perc (. polimer). rendre 6,1 C és 32,7 C. A bioreszorbeálódó polimerben (N H, 3338 cm 1 ) és az észterkötések (C=O, 1721 cm 1 ) jellemzõ csúcsait. 11. példa: Egy eltérõ szerkezetû lineáris E prepolimert használjuk, és a prepolimer, a poli( -kaprolakton)-diol és a BDI mólaránya 1:1:2. A reakcióidõ perc (11. polimer) rendre 61,1 C és 49,1 C. A bioreszorbeálódó polimerben (N H, 3386 cm 1 ) és az észterkötések (C=O, 1728 cm 1 ) jellemzõ csúcsait. 12. példa: Egy eltérõ szerkezetû lineáris F prepolimert használjuk, és a prepolimer, a poli( -kaprolakton)-diol és a BDI mólaránya 1:1:2,2. A reakcióidõ 1 perc (12. polimer). rendre,4 C és 22,2 C. A bioreszorbeálódó polimerben (N H, 3381 cm 1 ) és az észterkötések (C=O, 1732 cm 1 ) jellemzõ csúcsait. 13. példa: Egy eltérõ szerkezetû lineáris G prepolimert használjuk, és a prepolimer, a poli( -kaprolakton)-diol és a BDI mólaránya 1:1:2. A reakcióidõ 1 perc (13. polimer). rendre 63,4 C és 44,1 C. A bioreszorbeálódó polimerben (N H, 3384 cm 1 ) és az észterkötések (C=O, 1721 cm 1 ) jellemzõ csúcsait. 14. példa: Egy eltérõ szerkezetû lineáris K prepolimert használjuk, és a prepolimer, a poli( -kaprolakton)-diol és a BDI mólaránya 1:1:2. A reakcióidõ 1 perc (14. polimer). rendre 1, C és 2,1 C. A bioreszorbeálódó polimerben (N H, 37 cm 1 ) és az észterkötések (C=O, 1732 cm 1 ) jellemzõ csúcsait. 3. táblázat A jelen találmány megvalósításához szintetizált bioreszorbeálódó polimerek Polimer neve PEG Prepolimer neve A prepolimer elméleti molekulatömege (MW) A CAP-blokk elméleti molekulatömege (MW) Prepolimer CAP-diol BDI Reakció-hõmérséket ( C), idõ mólarány 8. polimer 0 C prepolimer ,1 1, 1 óra 7. polimer 0 B prepolimer ,1 1, 2 perc 9

10 3. táblázat (folytatás) Polimer neve PEG Prepolimer neve A prepolimer elméleti molekulatömege (MW) A CAP-blokk elméleti molekulatömege (MW) Prepolimer CAP-diol BDI Reakció-hõmérséket ( C), idõ mólarány 11. polimer 0 E prepolimer , 1 óra 9. polimer 0 D prepolimer , 1 óra 1. polimer 0 D prepolimer ,1 1, 1 óra. polimer 0 D prepolimer ,2 1, 1 óra perc 16. polimer 00 F prepolimer , 2 óra 17. polimer 00 F prepolimer ,1 1, 2 óra 12. polimer 00 F prepolimer ,2 1, 2 óra 13. polimer 00 G prepolimer , 2 óra 18. polimer 00 G prepolimer ,1 1, 2 óra 19. polimer 00 G prepolimer ,2 1, 2 óra. polimer 00 G prepolimer ,2 1, 2 óra 1. polimer 00 M prepolimer ,7 1 1,7 21. polimer 00 M prepolimer ,7 1 1,3 22. polimer 00 M prepolimer ,7 1 1, polimer 00 One-pot ,7 1 1,3 1, 6 perc 2. polimer 00 H prepolimer ,2 1 1,2 1, 2 óra perc 24. polimer 00 H prepolimer ,2 1 1,4 1, 2 óra 3. polimer 00 H prepolimer ,2 1 1,2 1, 2 óra 2 perc 4. polimer 00 H prepolimer , 2 óra 2. polimer 00 I prepolimer ,2 1 1,2 1, 4 óra 26. polimer 00 I prepolimer ,2 1 1,2 1, 2 óra 27. polimer 00 I prepolimer ,2 1 1,2 1, 2 óra. polimer 00 J prepolimer , perc 28. polimer 00 J prepolimer ,1 1, perc. polimer 00 J prepolimer ,2 1, perc 31. polimer 00 J prepolimer ,2 1, 1 óra 32. polimer 00 J prepolimer ,3 1, 1 óra 33. polimer 00 J prepolimer ,4 1, 2 óra 6. polimer 00 J prepolimer , 1, 2 óra 14. polimer 8000 K prepolimer , 2 óra 34. polimer 8000 K prepolimer ,1 1, 2 óra. polimer 8000 K prepolimer ,2 1, 2 óra 1. példa A molekulatömeg-meghatározást meghatározott számú bioreszorbeálódó polimerre végeztük el, ahogy ez a 4. táblázatban látható. A polimer molekulatömege szabja meg mechanikai tulajdonságait, és hatást gyakorol degradációs tulajdonságaira, ezért a molekulatömeg-értékek meghatározásának jelentõsége nyilvánvaló. Ezen polimertípusok várható molekulatömege legjobb esetben (M n ). Azon minimális M n érték, amelynél a mechanikai tulajdonságok megfelelõek vagy a vegyület polimernek tekinthetõ, 000. A jelen találmány szerinti megoldásban az M n molekulatömeg-értékek meghaladják elvárásainkat, és jóval fölötti értékeket kaptunk a legtöbb esetben.

11 4. táblázat Kiválasztott bioreszorbeálódó polimerek molekulatömeg-analízise Példa száma Polimer neve PEG Prepolimer neve Mw (g/mol) SEC Mn (g/mol) SEC MWD SEC 16. polimer 00 F prepolimer 71,0 2,380 2, polimer 00 F prepolimer 343,0 21,0 1, polimer 00 G prepolimer 238,0 141,900 1, polimer 00 G prepolimer 218,0 126,0 1,72. polimer 00 G prepolimer 9, ,000 1, polimer 00 H prepolimer 6, ,700 1,7.. polimer 00 J prepolimer 14,0 84,70 1, polimer 00 J prepolimer 191,0 126,700 1,1. polimer 00 J prepolimer 163,0 2,0 1,9 31. polimer 00 J prepolimer 146,900 87,2 1, polimer 00 J prepolimer 18,00 111,0 1, polimer 00 J prepolimer 136,0 76,9 1, polimer 00 J prepolimer 1,700 73,6 1, polimer 8000 K prepolimer 198,0 13,900 1, polimer 8000 K prepolimer 170,0 116,900 1,46. polimer 8000 K prepolimer 1,0 11,700 1, példa: Bioreszorbeálódó polimerek tisztítása oldószeres kicsapással A 2. és 3. példa szerinti polimereket polimerizáció után egy nem oldószerbe történõ kicsapással tisztítjuk. A polimereket elõször diklór-metán (DCM), kloroform vagy tetrahidrofurán (THF) mint oldószer alkalmazásával oldjuk, és kicsapó oldószerként dietil-étert használunk. A kicsapott polimereket vákuumban szárítjuk és exszikkátorban tartjuk a további vizsgálatokig. 17. példa: Hõre lágyuló polimerek feldolgozása melegsajtolással és oldószeres öntéssel végzett filmelõállítással A 3. példa szerinti bioreszorbeálódó polimereket vákuumban egy éjszakán át szárítjuk a melegsajtolás alkalmazásával végzett feldolgozás elõtt. A felsõ és alsó tálca hõmérsékletét 1 C¹ra állítjuk be. Az öntõforma és a forró tálcák közé két teflonlapot helyezünk. Az olvasztási idõ 2 perc, majd másodpercig nyomás (~170 bar) alatt tartjuk. Pontos mennyiségû polimert használunk az öntõforma megtöltésére. Szobahõmérsékletre történõ hûtés után lyukasztással mintákat ( mm mm 1 mm) készítünk, és fagyasztóban tartjuk további analízisig. Oldószeres öntéssel készült filmek: a 3. táblázatból számos polimert DCM-ben oldunk és alumíniumedényekbe öntjük, majd az oldószert egy éjszakán át füstkamrában elpárologtatjuk. 18. példa: Egy hónapos degradációs vizsgálat 37 C¹os vízben A szintetizált polimerek bioreszorbeálódóságának bemutatása céljából néhány polimert kiválasztottunk, és ezeken biodegradációs vizsgálatot végeztünk (18. példák). 4 0 A degradációs vizsgálatokhoz a biodegradálódó polimerekbõl polimer mintákat készítettünk ( mm mm 1 mm méret) filmek melegsajtolásával, és ezekbõl lyukasztással mintákat készítettünk. Két különbözõ degradációs vizsgálatot végeztünk: az egyiket 37 C¹on foszfáttal pufferelt sóoldatban, kémhatása ph=7,4 (6 16 hónapig), a 19. példa szerint, egy másikat vízben (1 hónapig), a 18. példa szerint, és egy felgyorsított vizsgálatot C¹on demineralizált vízben (3 hónapig) a. példa szerint. Kezdetben minden héten és egy hónap elteltével havonta egyszer, sõt még ritkábban vettünk mintát. A 37 C¹on vízben és foszfátpufferben kapott degradációs eredményeket rendre az 1. és 2. ábrán mutatjuk be. A felgyorsított degradáció a 3. ábrán látható. Anélkül, hogy egy meghatározott elmélethez kötnénk, úgy gondoljuk, hogy a tömbben degradálódó/erodálódó polimerek degradációs mechanizmusa, amely a legtöbb poliészteralapú polimerre jellemzõ, két fõ szakaszból áll. Az elsõ szakaszban a polimer molekulatömege kezd degradálódni, és a vízfelvétel vagy százalékos duzzadás nõ. Egy késõbbi szakaszban, amikor a polimer molekulatömege g/mol alá csökken, elkezdõdik a súly- vagy tömegveszteség [Biomaterials, 2, 21 2 (1981)]. A tömegveszteség bekövetkezésének határa függ a polimer természetétõl és a környezõ közegben való oldhatóságától. Hidrofil és hidrofób blokkok megváltoztathatják a degradáció mechanizmusát. Például a rendkívül hidrofób polimerekbõl, amelyek hidrolitikusan labilis kötéseket tartalmaznak, felületükön erodálódó polimerek keletkeznek, míg a poliészterek hidrofil szerkezeti egységei megszüntethetik a savas degradációs termékek autokatalitikus hatását, és üres héj hatás nélküli valódi tömbdegradáció megy végbe. 11

12 19. példa: Tizenöt havi degradációs vizsgálat 37 C¹on pufferelt sóoldatban A biodegradációs vizsgálathoz a 18. példa szerint állítottunk elõ pesszáriumokat. A degradációt a polimer változtatásával könnyen szabályoztuk. A polimereket a degradációnak megfelelõen készítettük ( rendelésre szabtuk ).. példa: Hathavi degradációs vizsgálat C¹on demineralizált vízben A biodegradációs vizsgálathoz a 18. példa szerint állítottunk elõ pesszáriumokat. A degradációt a polimer változtatásával könnyen szabályoztuk. A hõmérséklet emelésével a degradáció sebessége nõtt. A jelen találmány bejelentõje ezért legalább egy kiviteli alakban kaprolaktonból és PEG-bõl elõállítható bioreszorbeálódó polimert gyártott, amely az elõzõ polimerektõl összetételében, tulajdonságaiban, elõállítási eljárásában, degradációs sebességében és alkalmazásában különbözik. A jelen találmány bejelentõje arra a felismerésre jutott, hogy a korábbi bioreszorbeálódó polimerek tulajdonságai vagy a kaprolakton, vagy a PEG tulajdonságaitól függnek. A polimer láncok hosszát megnyújtó diizocianát, valamint egy kaprolakton-diol alkalmazásával a jelen találmány szerinti polimerekbe beépíthetõk az összes csoportnak megfelelõ változatok. A bejelentõk arra a meglepõ felismerésre jutottak, hogy a három polimerizációs eljárás kombinálásával a polimer szerkezet nagyobb mértékben szabályozható, ami rendkívül hasznos tulajdonságokat eredményez. Itt ismertetett találmányunk oltalmi köre nem korlátozódik a fent bemutatott specifikus kiviteli alakokra. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Polimer, amely a következõk együtt történõ reagáltatásával állítható elõ: (a) egy prepolimer, amely egy kaprolakton és poli(alkilén-oxid)-egységek kopolimerizált egységeit tartalmazza; (b) egy poli(kaprolakton-diol), amely egy kaprolakton és egy C 2 C 6 diol kopolimerizált egységeit tartalmazza; és (c) egy diizocianát Az 1. igénypont szerinti polimer, ahol az (a) prepolimerben lévõ poli(alkilén-oxid) poli(c 2 C 3 alkilénoxid) vagy ezek keveréke. 3. A 2. igénypont szerinti polimer, ahol a poli(alkilén-oxid) polietilénglikol. 4. A 3. igénypont szerinti polimer, ahol a polietilénglikol szerkezete HO(CH 2 CH 2 O) n H, ahol n értéke egész szám, mégpedig A 3. vagy 4. igénypont szerinti polimer, ahol a polietilénglikol közepes molekulatömege 0 g/mol 000 g/mol. 6. Az. igénypont szerinti polimer, ahol a polietilénglikol közepes molekulatömege 0 g/mol 000 g/mol. 7. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti polimer, ahol az (a) prepolimer (CAP) n -PEG-(CAP) n szerkezetû blokk-kopolimer, ahol CAP jelentése kaprolakton és PEG jelentése poli(etilénglikol); és n értéke minden egyes CAP-blokkban A 7. igénypont szerinti polimer, ahol n értéke A 3 8. igénypontok bármelyike szerinti polimer, ahol a kaprolakton PEG¹re vonatkoztatott mólaránya 2:1 124:1.. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti polimer, ahol a polimerizációs katalizátor ón¹oktoát. 11. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti polimer, ahol a (b) komponensben lévõ C 2 C 6 diol HO (CH 2 ) m OH szerkezetû, ahol m értéke Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti polimer, ahol a (b) komponensben lévõ C 2 C 6 diol poli(etilén-oxid). 13. A 12. igénypont szerinti polimer, ahol a kaprolakton etilénglikolra vonatkoztatott aránya 4 vagy Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti polimer, ahol a (c) diizocianát 1,6-hexametilén-diizocianát vagy L¹lizin-diizocianát. 1. Az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti polimer, ahol a (c) diizocianát 1,4-bután-diizocianát. 16. Bejuttatóeszköz, amely az elõzõ igénypontok bármelyike szerinti polimert tartalmazza, amelybe egy hatóanyag be van zárva. 17. A 16. igénypont szerinti hatóanyag-bejuttató eszköz, amelybe egy gyógyászati hatóanyag be van zárva. 18. Eljárás az 1. igénypont szerinti polimer elõállítására, amely (a), (b) és (c) komponensek együtt történõ reagáltatását foglalja magában. 12

13 HU T2 Int. Cl.: C08G 18/42 13

14 HU T2 Int. Cl.: C08G 18/42 Kiadja a Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala, Budapest Felelõs vezetõ: Szabó Richárd osztályvezetõ Windor Bt., Budapest