(11) Lajstromszám: E (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

Save this PDF as:
 WORD  PNG  TXT  JPG

Méret: px
Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "(11) Lajstromszám: E 006 234 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA"

Átírás

1 !HU T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E (22) A bejelentés napja: (96) Az európai bejelentés bejelentési száma: EP (97) Az európai bejelentés közzétételi adatai: EP (97) Az európai szabadalom megadásának meghirdetési adatai: EP B (1) Int. Cl.: A61K 9/113 (06.01) A61K 9/19 (06.01) A61K 9/16 (06.01) A61K 38/21 (06.01) A61P 31/12 (06.01) A61P 31/18 (06.01) A61K 47/34 (06.01) (87) A nemzetközi közzétételi adatok: WO PCT/NL 06/ () Elsõbbségi adatok: EP (72) Feltalálók: BECHET, Anne, Chantal, NL-3812 AB Amersfoort (NL); VAN DIJKHUIZEN-RADERSMA, Riemke, NL-370 BV Zeist (NL); STIGTER, Martin, NL-323 AN Utrecht (NL); BEZEMER, Jeroen, Mattijs, NL-3 BW Utrecht (NL) (73) Jogosultak: Biolex Therapeutics, Inc., Pittsboro, NC (US); OctoPlus PolyActive Sciences B. V., 2333 CL Leiden (NL) (74) Képviselõ: dr. Török Ferenc, DANUBIA Szabadalmi és Jogi Iroda Kft., Budapest (4) PEGT/PBT blokk kopolimereken alapuló szabályozott interferonleadású készítmények HU T2 A leírás terjedelme 16 oldal (ezen belül 2 lap ábra) Az európai szabadalom ellen, megadásának az Európai Szabadalmi Közlönyben való meghirdetésétõl számított kilenc hónapon belül, felszólalást lehet benyújtani az Európai Szabadalmi Hivatalnál. (Európai Szabadalmi Egyezmény 99. cikk (1)) A fordítást a szabadalmas az 199. évi XXXIII. törvény 84/H. -a szerint nyújtotta be. A fordítás tartalmi helyességét a Magyar Szabadalmi Hivatal nem vizsgálta.

2 A találmány tárgya A jelen találmány olyan mikrorészecskék elõállítási eljárására vonatkozik, melyek gyógyszerészeti készítményekben az aktív vegyületek szabályozott leadásának megvalósítására alkalmazhatóak. A mikrorészecskék biológiailag lebomló polimeren alapulnak, melyek különösen alkalmasak terápiás fehérjék és peptidek szabályozott leadására. A találmány háttere A lassú hatóanyag-leadású parenterális adagolási formákat azért fejlesztették ki, hogy a megfeleljenek az olyan aktív anyagok javított terápiás alkalmazási igényeinek, melyek fizikai-kémiai tulajdonságaik miatt nem adagolhatók orálisan, és amelyek felezési ideje viszonylag rövid, így injekcióként gyakran kell õket adagolni. A gyakori injekciózás kényelmetlen a páciensek számára, és ha az injekciókat orvosnak vagy nõvérnek kell beadnia, akkor költségesek is. A kényelmetlenség és a fájdalom a betegek elégedetlenségét okozza, kockáztatva a kezelés sikerét. A hagyományos orálisan módon nem adagolható aktív anyagok száma jelenleg nõ, elsõdlegesen a biotechnológiai kutatások gyógyszerkészítmények területén elért legújabb, a peptid és fehérje potenciális hatóanyagok növekvõ számához vezetõ eredményeinek következtében. Ezek a vegyületek talán néhány kisebb peptid kivételével a gyomorfolyadékokban viszonylag instabilak, és ami még fontosabb, nagyon nagy és hidrofil molekulák ahhoz, hogy a bél nyálkahártyán keresztül jelentõs mértékben felszívódjanak. Ezen gyógyszer vegyületek közül néhányra injekciózható vagy beültethetõ szabályozott hatóanyag-leadású készítményeket fejlesztettek ki az adagolás gyakoriságának csökkentése érdekében, ezáltal csökkentek a betegek kényelmetlenségeit, nagyobb mértékû elégedettséget értek el és javult a kezelések eredményessége. A parenterális szabályozott hatóanyag-leadási készítmények gyakran makroszkopikus, szilárd egyszeres vagy többszörös egységnyi implantátumok (például polimer rudak vagy lapkák), mikrorészecskeszuszpenziók, és újabban gélek, beleértve az in situ kialakuló géleket is. Az aktív anyaggal töltött szilárd implantátumok elérhetõk nem lebomló polimer, kerámia- vagy fémeszközökként, melyeket az aktív anyag tervezett hatása után mûtétileg el kell távolítani, vagy biológiailag lebomló polimer formájában, amely esetben nincs szükség az eltávolításra. A nem lebomló implantátumok egy példája a Bayer Viadur terméke, amely a leuprolid peptid aktív anyagot adja le egy éven át. A biológiailag lebomló implantátum egy példája az AstraZeneca Zoladex terméke, amely egy polimer rúd, ami gozerelin peptid aktív anyag leadására alkalmas rendre egy és három hónap idõtartamon át. Az elsõ biológiailag lebomló implantátumok piaci bevezetése után röviddel a szabályozott hatóanyag-leadású mikrorészecskék is elérhetõvé váltak, mint például a Takeda Lupron Depot készítményei, melyek leuprolidot adnak le rendre egy, három és hónap idõtartamon át. Az ilyen mikrorészecskék injekciózásához azokat vizes hordozóban szuszpendálni kell. Stabilitási okok miatt a raktár mikrorészecskék általában nem tárolhatók vizes szuszpenzióként, száraz porból kell õket újra kialakítani. Aktív anyaggal töltött különbözõ mikrorészecsketerveket és elõállítási eljárásukat ismertetik az E. Mathiowitz et al., Microencapsulation, in: Encyclopedia of Controlled Drug Delivery (ed. E. Mathiowitz), Vol. 2, p , John Wiley & Sons (1999) közleményben. A betegek növelt kényelme érdekében az aktív anyagot biztosító rendszer különösen vékony tûvel való injektálásának lehetõvé tételére a gyógyszeradagolás szakemberei az elmúlt években injekciózható gélek fejlesztését kezdték meg, melyek alkalmasak bõr alatti vagy intramuszkuláris raktárak kialakításra. Az egyik koncepcióban olyan gélkészítményeket terveztek, melyek nyírás hatására nagymértékben elfolyósodnak és tixotrópok. Az adagolás elõtt nyíróerõ alkalmazására ezen gélek viszkozitása lényegesen csökken, lehetõvé téve viszonylag kis tûvel való injekciózásukat, míg a gél szilárdsága az adagolás után lassan helyreáll. Egy másik koncepció szerint folyadék készítményeket állítanak elõ, melyek az adagolás után a környezet, például ph, hõmérséklet vagy ionerõsség változásának hatására gélt képeznek. Egy harmadik megközelítés szerint nemvizes oldószert tartalmazó folyékony polimer készítményeket injekcióznak. Adagolás során az oldószer eldiffundál az injekciózás helyrõl, ami a polimer részecskék kicsapódásához vagy gélképzõdéshez vezet. Biológiailag lebomló injekciózható géleket tárgyalnak részletesen az A. Hatefi et al., Journal of Controlled Release 80 (02), 9 28 közleményben. A WO 03/ szabadalmi iratban hidrofób polimert és egy amfipatikus polimert tartalmazó biokompatibilis polimer blendeket, valamint nyújtott hatóanyag-leadású készítmények polimer hordozójaként való alkalmazásukat ismertetik. A megfelelõ amfipatikus polimer egy példája a polietilénglikol (PEG) és a polibutilén-tereftalát (PBT) kopolimere. A hivatkozott irat 2 példája interferon- -val kevert poli(laktid-ko-glikolid) és különbözõ PEG/PBT kopolimer mikrorészecskéket mutat be. Az EP szabadalmi irat poliéterészter kopolimerek osztályára, mint aktívanyag-adagoló mátrixokra vonatkozik. A dokumentum számos lehetséges aktív összetevõt, közöttük interferonokat említ a szabályozott hatóanyag-leadású készítményben való alkalmazása ezekkel a kopolimerekkel. Különbözõ polimer hordozók, fõként tejsav és glikolsav polimerek és kopolimerek szabályozott hatóanyag-leadású hordozóként való alkalmazásának terápiás hatékonyságát mutatták be néhány aktív anyag, például leuprolid, gozerelin, buzerelin és triptorelin esetére, melyek nagyon nagy terápiás indexû peptidek, vagyis nagyon kis toxicitásúak még a terápiásan hatékony koncentrációnál lényegesen nagyobb mennyiségben is. Ezzel szemben kevésbé tolerálható aktív anyagokra, mint az eritropoietinek és interferonok, melyek mennyiségének pontos adagolása szükséges a nem tolerálható mellékhatások nélküli terápiás hatások el- 2

3 éréséhez, nem volt sikeres a szabályozott hatóanyagleadású készítmények fejlesztése. A korábbi sikeres termékekben alkalmazott biológiailag lebomló polimer hordozókkal kapcsolatos fõ probléma, hogy nyilvánvalóan nem alkalmasak a nulladrendû vagy közel nulladrendû leadási profil biztosítására. Ehelyett nagyon nemkívánatos kezdeti robbanásszerû leadást mutatnak az adagolást követõen. Továbbá a tejsav és glikolsav polimerek és kopolimerek autokatalitikus bomlása szintén dózisnövelõ hatásokhoz vezethet a hatóanyagleadás egy késõbbi fázisában. Továbbá a más, új polimerekrõl, melyeket terápiás vegyületek javított szabályozott hatóanyag-leadású hordozójaként tárgyalnak, nem rendelkezünk a polilaktidokhoz és a poliglikolidokhoz hasonló biztonsági ismeretekkel. Így szükség van olyan polimer adagoló rendszerre, amely bizonyítottan biokompatibilis, és amely alkalmas jobban szabályozni a viszonylag toxikus terápiás vegyületek leadását, mint a korábban alkalmazott hordozók. Ezért a találmány egyik tárgya eljárás biztosítása szabályozott hatóanyag-leadású készítmények gyártására, amelyek tartalmazzák a következõket: egy vagy több, kiváló biokompatibilitású polimer hordozó és egy viszonylag toxikus terápiás vegyület, amely orálisan nem adagolható, például egy fehérje. A találmány egy másik tárgya mikrorészecskék biztosítása, melyek tartalmaznak egy aktív anyagot, amely szabályozott sebességgel leadott. A találmány további tárgyai nyilvánvalóvá válnak a következõ leírás és a szabadalmi igénypontok alapján. A találmány összefoglalása A találmány eljárást biztosít gyógyszerészeti készítményekben interferonok szabályozott leadására szolgáló mikrorészecskék elõállítására. Pontosabban a találmány által biztosított készítmény biológiailag lebomló polimert és az interferonok csoportjából választott aktív vegyületet tartalmaz. A biológiailag lebomló polimer polietilénglikol-tereftalátból (PEGT) és poli(butiléntereftalát)-ból (PBT) felépülõ blokk-kopolimer. Egy elõnyös aktív vegyület az alfa-interferonok családjából választott interferon. A találmányt a mellékelt szabadalmi igénypontban határoztuk meg. A készítmény tervezése alapján mikrorészecskéket tartalmaz, amely magában foglalja a blokk-kopolimert és a készítményben lévõ interferon legalább egy részét. Az ilyen készítmény különösen alkalmas parenterális szabályozott hatóanyag-leadású készítményekben való alkalmazásra, melyek izomba vagy bõr alá injektálandóak. A rajzok rövid leírása 1. ábra: a kopolimer interferon leadását mutatja be in vitro és hörcsögökben. 2. ábra: a kopolimer interferon leadását mutatja be in vitro és majmokban A találmány részletes ismertetése A jelen találmányhoz vezetõ fejlesztési folyamat során azt tapasztaltuk, hogy számos, a szabályozott hatóanyag-leadású rendszerekhez javasolt polimer, mint például a tejsav és/vagy glikolsav polimerek, nem igazán alkalmasak viszonylag toxikus aktív anyagok, például interferonok adagolására. Fõként a leadási viselkedés tûnt gyengén szabályozhatónak, különösen, ha a polimerek mikrorészecske vagy gél formába voltak. Például hagyományos polimer hordozók alkalmazásakor nehezen elkerülhetõ az úgynevezett robbanásszerû leadás, vagyis az adagolást követõen röviddel a benne foglalt aktív anyag jelentõs részének gyors leadása. Az adott aktív anyag terápiás indexétõl függõen az ilyen robbanásszerû leadás komolyabb mérgezési hatásokat is kiválthat a betegekben. Ezzel szemben meglepõ módon azt tapasztaltuk, hogy PEGT és PBT blokk-kopolimerei sokkal szabályozottabb módon képesek magukban foglalni és leadni az interferonokat (fentebb említett vegyületeket), sokkal kisebb robbanásszerû leadással, vagy anélkül, mint ahogy azt a leírásban késõbb ismertetjük. Ezért egy szabályozott hatóanyag-leadású gyógyszerészeti készítményt ismertetünk, amely tartalmaz egy biológiailag lebomló polimert és egy, az interferonok csoportjából választott aktív vegyületet, ahol a biológiailag lebomló polimer polietilénglikol-tereftalátból (PEGT) és poli(butilén-tereftalát)-ból (PBT) felépülõ blokk-kopolimer. A feltalálók azt is tapasztalták, hogy a fentebb leírt blokk-kopolimerek meglepõen alkalmasak interferonokat tartalmazó mátrixként való felhasználásra szabályozott hatóanyag-leadású alkalmazásokban. Fõként nagy mennyiségû interferont képesek magukban foglalni a biológiai aktivitás csökkenése nélkül. Egy másik ok, amiért a megadott kopolimerek különösen megfelelõek az, hogy képesek a bennük foglalt interferonok leadásának szabályozására széles leadási profilon belül, amely az adott terápiás alkalmazástól függõen kívánatosnak tekinthetõ. A polimer hordozó különbözõ adagolási formáknak megfelelõen alakítható ki, így lehet mikrorészecske, film, gél és szilárd implantátum, különbözõ molekulatömeg-tartományú és hidrofilitási fokú lehet, ami az adagolási forma geometriájával vagy egységével együtt különbözõ idõtartamú interferon leadást és különbözõ típusú leadási profilt biztosíthat. Egy gyógyszerészeti készítménydefiníció szerint olyan készítmény, amely jellemzõen terápiás vagy diagnosztikai célokra, vagy wellness vagy fertõzésmegelõzési célokra használt. Míg számos gyógyszerészeti készítményt a tartalmazott aktív vegyület azonnali leadására terveztek és készítettek, léteznek olyan készítmények is, melyek szabályozott hatóanyag-leadási tulajdonságokkal rendelkeznek annak érdekben, hogy hatásuk idõtartama hosszabb legyen. A különbözõ szabályozott hatóanyag-leadási tulajdonságok leírására számos kifejezést alkalmaznak. Az itt alkalmazott szabályozott hatóanyag-leadás kifejezés bármely módosított hatóanyag-leadásra vonatkozik, mint például a késleltetett leadás, elnyújtott leadás, állandó vagy nulladrendû leadás, hosszan tartó leadás, fenntartott leadás, lassú leadás, kétfázisú leadás stb. 3

4 A készítmény tartalmaz egy biológiailag lebomló polimert. A IUPAC nevezéktan szerint a polimer makromolekulákból álló anyag. A makromolekula pedig olyan molekula, amely nagy relatív molekulatömeggel rendelkezik, és szerkezete számos építõegység sokszori ismétlõdését tartalmazza. Általános nyelvhasználatban nem mindig tesznek különbséget a polimer és az általa tartalmazott makromolekulák között. Ugyanez igaz a jelen leírásra, melyben olyan jellemzõket tulajdoníthatunk a polimereknek, melyek szigorúan véve a makromolekulákra vonatkoznak. A biológiai lebomlóképesség a vegyület olyan képességként definiálható, melynek segítségével fiziológiás körülmények között, fiziológiás környezetben, vagy enzim hatására kémiailag degradálódik. A találmánnyal kapcsolatban elõnyös, ha a biológiailag lebomló polimer fiziológiás környezetben például fiziológiás folyadékban testhõmérsékleten lebontható, még enzimek jelenléte nélkül is, abban az értelemben, hogy lényeges mértékû degradáció fordul elõ órákon, napokon, heteken vagy éveken belül. A degradáció különbözõ kémiai mechanizmusokkal, így hidrolízissel vagy oxidációval mehet végbe. A félreértések elkerülése érdekében a biológiai lebomlóképesség nem jelenti azt, hogy a biológiailag lebomló polimernek a megfelelõ monomer egységekre kell bomlania. Elegendõ, ha a degradációs folyamat oldható molekulákhoz vezet, melyek valamilyen folyamat során, például vese- vagy májkiválasztással a szervezetbõl kiürülhetnek. A jelen találmányban a polimer jellemzõen az aktív vegyület hordozójaként és leadásszabályozó anyagként szolgál. Továbbá a biológiailag lebomló polimer a polietilénglikol-tereftalátból (PEGT) és poli(butilén-tereftalát)-ból (PBT) felépülõ blokk-kopolimerek csoportjából választott. A blokk-kopolimer definíció szerint egynél több monomerfajtából épülnek fel. Egy blokk-kopolimer (vagy blokkpolimer) esetében az azt alkotó makromolekulákban egymás mellett szerkezetileg különbözõ blokkok vannak jelen, például a szomszédos blokkok különbözõ monomerekbõl felépülõ egységeket tartalmaznak, vagy azonos monomerekbõl épülnek fel, de az alkotóegységek különbözõ összetétele vagy sorrendeloszlása mellett. A blokk a makromolekula azon részeként határozható meg, amely több építõelembõl áll, és amely legalább egy jellemzõvel rendelkezik, amely nincs jelen a szomszédos részletben. Számos PEGT¹t és PBT¹t tartalmazó blokk-kopolimert ismertettek korábban, például az M. Bezemer et al. [J. Control Release 1999, 62 (3), 393 ; J. Biomed. Mater. Res. 00, 2 (1), 8 17; J. Control Release 00, 66 (2 3), 7 3; J. Control Release 00, 67 (2 3), 249 2; J. Control Release 00, 67 (2 3), ; J. Control Release 00, 64 (1 3), ], R. Dijkhuizen-Radersma et al. [Biomaterials 02, 23 (24), ; J. Biomed. Mater. Res. 04, 71A (1), 118; Biomaterials 02, 23 (6), 27 36; Pharm. Res. 04, 21 (3), ; Int. J. Pharm. 02, 248 (1 2), ; Eur. J. Pharm. Biopharm. 02, 4 (1), 89 93], és J. Sohier et al. [J. Control Release 03, 87 (1 3), 7 68; Eur. J. Pharm. Biopharm. 03, (2), ] közleményekben és a WO 93/2188, EP A2, és EP A1 szabadalmi iratokban. Ezek a kopolimerek értelmezhetõek úgy, hogy ismétlõdõ hidrofil polietilénglikol-tereftalát (PEGT) és hidrofób poli(butilén-tereftalát) (PBT) blokkokból állnak. Ezeket a poli(éter-észterek)¹et jellemzõen PEG, butándiol és dimetil-tereftalát polikondenzációs reakciójával állítják elõ. Úgy is értelmezhetõek, hogy ismétlõdõ polietilénglikol-tereftalát (PEGT) és poli(butilén-tereftalát) (PBT) blokkokból állnak. Ezek a kopolimerek jellemzõen termoplasztikus elasztomer tulajdonságúak. Vizes környezetben hidrogéleket vagy hidrogélszerû polimer hálókat képeznek, melyekben a polimer láncok nem kémiai, hanem fizikai kötéssel térhálósítottak. Úgy gondolják, hogy a térhálósodást a kemény PBT szegmensek kristályos tartományokká rendezõdése befolyásolja, míg a lágy PEG szegmenseket és némi PBT¹t tartalmazó amorf tartományok felelõsek a vízben való duzzadásért. A kémiai térhálóval szemben ezek a fizikai térhálók nagy hõmérsékleten vagy megfelelõ oldószerekben reverzíbilisek. A találmány szerint az aktív vegyület az interferonok közül választott. Az interferonok a természetben elõforduló, emberi sejtekbõl származó fehérjék családját képviselik, melyek az immunrendszerben különbözõ feladatokat látnak el, mint például a vírusos fertõzésekkel szembeni védekezés. Számos interferonból fejlesztettek gyógyszerészeti terméket és napjainkban génmanipulált termékként hozzáférhetõek a leukémiák, hepatitisz, sclerosis multiplex és más súlyos betegségek kezelésére. Számos más aktív peptiddel és fehérjével szemben, melyeket sikeresen alkalmaztak szabályozott hatóanyag-leadású készítmények fejlesztésében, az interferonok terápiás indexe viszonylag kicsi. Más szavakkal, jelentõs toxicitást mutatnak a gyógyászatilag hatékony koncentráció feletti szinteken. Ezért pontosan szabályozott adagolásuk fontos a terápiás hatás elviselhetetlen mellékhatások nélküli eléréséhez. Az interferonok egyik fõ osztálya az alfa-interferonok (IFN-alfa vagy IFN-alpha). Az alfa-interferonok közé számos hasonló molekulatömegû és funkcionalitású természetes és módosított fehérje tartozik [lásd D. J. A. Crommelin et al., Pharmaceutical Biotechnology, Harwood Academic Publishers (1997), ]. Az emberi szervezetben a leukociták az egyik fõ forrásai ezeknek a fehérjéknek. Az IFN-alfa legalább 23 természetes altípusa és számos módosított változata ismert, melyek közül néhány gyógyszerészeti készítményekben hozzáférhetõ. Például egyesített fertõzött humán leukocitákból származó számos természetes IFN-alfa altípusok keverékét fejlesztették kereskedelmi termékké. Az IFN-alfa csoport jelenleg legfontosabb tagjai az IFN-alfa¹2a és IFN-alfa¹2b rekombináns változatai. Egy másik, a gyógyászatban alkalmazott rekombináns IFNalfa az IFN-alfakon¹1. Ezen interferonok alapvetõ feladata az immunrendszer szabályozása, így például a rákos sejtek vagy vírusok felismerésére és közvetlen vagy közvetett elpusztí- 4

5 tására alkalmas immunológiai sejtek stimulálása. Az alfa-interferonok gyógyászatban való felhasználásának javaslatai között szerepel a (krónikus) hepatitisz B, (krónikus) hepatitisz C, hajas sejtes leukémia, (krónikus) mieloid leukémia, mielóma multiplex, follikuláris limfóma, karcinogén tumor, rosszindulatú melanoma, genitális szemölcsök, hólyag karcinóma, nyaki karcinóma, vesesejt karcinóma, gége papillomatózis, gombafertõzés (mycosis fungeoides), genitális szemölcs, SARS és (AIDS-szel kapcsolatos) Kaposi-szarkóma. Valójában a találmány szerint jelenleg legelõnyösebb, ha az aktív vegyület az alfa-interferonok közül választott. A természetes alfa-interferonok molekulatömege kda közötti és és 172 aminosav hosszúságú fehérjékbõl állnak. Minden IFN-alfa altípus rendelkezik egy közös megõrzött szekvenciatartománnyal a 1 1 aminosavhelyzetekben, míg az aminoterminális végek változhatnak. Sok IFN-alfa altípus szekvenciája csak egy vagy két helyzetben különbözik. A természetben elõforduló változatok tartalmaznak a karboxiterminális végen aminosavval csonkított fehérjéket is. Az interferonok egy másik fõ csoportja a béta-interferonok (IFN-béta), a gyógyászatban jelenleg legfontosabb képviselõ az IFN-béta¹1a és IFN-béta¹1b. Ezeket az interferonokat például a sclerosis multiplex bizonyos formáinak kezelésében alkalmazzák, fõként a sclerosis multiplex súlyosbodó formáinak esetében, a fizikai cselekvõképtelenség elõrehaladásának lassítására és a klinikai rohamok súlyosságának csökkentésére. A sclerosis multiplex betegek, akiken a hatékonyság bizonyított, közé tartoznak azok a betegek, akik átestek az elsõ klinikai eseményen és a sclerosis multiplexnek megfelelõ MRI jellemzõkkel rendelkeznek. Interferonok egy másik, gyógyászatban alkalmazott csoportja a gamma-interferonok (IFN-gamma). Ezek az interferonok vírusellenes, sejtburjánzás-ellenes és immunmoduláló aktivitással rendelkeznek. A gamma-interferonok egy tagja, az IFN-gamma¹1b nemrégiben került piacra, krónikus granulomatózissal kapcsolatos súlyos fertõzések kezelésére szolgál. Újabban az interferonok több új osztályát fedezték fel és írták le, beleértve az IFN-epszilont, IFN-kappát és az IFN-lamdát [lásd P. Kontsek et al., Acta Virol. 03; 47 (4), 1 ]. Fõként azok a készítmények rendelkeznek nagyon jó tulajdonságokkal, melyekben az interferon az alfa-interferonok csoportjából választott, fõként pedig a következõket tartalmazó csoportból választott: IFN-alfa, IFN-alfa¹2a, IFN-alfa¹2b, IFN-alfakon-1, pegilezett IFNalfa¹2a, pegilezett IFN-alfa¹2b, csonkolt IFN-alfa¹2a, csonkolt IFN-alfa¹2b, IFN-alfa és albumin fúziós fehérjéje, és ezek funkciós származéka. Ebben az összefüggésben az alfa-interferon szintén képviselheti különbözõ alfa-interferon változatok keverékét, mint például a természetes alfa-interferonok keverékét, melyek egymástól való elválasztása és tisztítása nehéz vagy szükségtelen. Az interferon élõ szervezetbõl, izolált sejtekbõl vagy sejtkultúrákból vonható ki. A sejtek és/vagy szervezetek, melyekbõl az interferont kinyerjük módosíthatók például egy fertõzéssel, hogy a kívánt interferon képzõdjön. Az a készítmény ad különösen jó eredményt, melyben az interferon génmanipulált sejtekbõl vagy szervezetekbõl származó rekombináns interferon, ahol a sejt vagy a szervezet elõnyösen emlõs, rovar, baktérium, élesztõ, gomba és magasabb rendû növényi sejt vagy szervezet. A találmány megvalósításához az egyik különösen megfelelõ interferon az IFN-alfa¹2b csonkolt változata vagy adott esetben az IFN-alfa¹2b egynél több csonkolt verziójának keveréke. Például az IFN-alfa¹2b aminosavszekvenciát tartalmazó molekula, melyben az N¹végzõdés utolsó aminosavát törölték, elõállítható a napjainkban elérhetõvé vált génmanipulációval. Egy további megvalósításban az N¹végzõdésen 7¹8 aminosavval csonkolt IFN-alfa¹2b változatai elõnyösek. Elõnyös, ha az itt bemutatott készítmény az aktív vegyületet legalább 7 napos perióduson keresztül adja le. Elõnyösebben, az interferon leadása legalább napig, vagy legalább 14 napig tart. További megvalósításokban a leadás rendre legalább körülbelül 3 hétig, 4 hétig, 6 hétig és két hónapig tart. Napjainkban nagyon elõnyös, ha a leadás idõtartama körülbelül nap 1 hónap. Az, hogy melyik polimer minõséget célszerû választani és milyen további jellemzõk hasznosak az ilyen idõtartam eléréséhez, legalább részben a választott adagolási formától függ, mint azt az alábbiakban részletesebben ismertetjük. Egy szabályozott hatóanyag-leadású gyógyszerészeti készítményt is bemutatunk, amely tartalmaz egy biológiailag lebomló polimert és egy vagy több, az interferonok csoportjából választott aktív vegyületet, ahol az aktív vegyület annak teljes tömegére vonatkoztatott legalább körülbelül 80 tömeg%¹a nem aggregált monomer formában leadott. Ezzel a megvalósítással összhangban a biológiailag lebomló polimer az itt ismertetett blokk-kopolimer, amely polietilénglikol-tereftalátból (PEGT) és poli(butilén-tereftalát)-ból épül fel. A feltalálók azt tapasztalták, hogy a fentebb leírt blokk-kopolimerek meglepõen alkalmasak mátrixként való felhasználásra interferonokat tartalmazó szabályozott hatóanyag-leadású alkalmazásokban. Fõként, nagy mennyiségû interferont foglalhatnak magukban a biológiai aktivitás csökkenése nélkül, és úgy tûnik, megõrzik a bennük lévõ interferonok monomer, nem aggregált állapotát. Ez figyelemre méltó, mivel az interferonokról ismert, hogy érzékenyek a különbözõ polimerekre és feldolgozási körülményekre, és különösen hajlamosak az aggregációra, ami gyakran társul a dezaktiválódással. Ezzel szemben az itt alkalmazott blokk-kopolimerek interferonok hordozójaként való alkalmazásával elérhetõ, hogy a legtöbb benne foglalt interferon leadása monomer formában történjen. Elõnyösen, a polimer minõségét és a feldolgozási körülményeket úgy kell megválasztani, hogy biztosítsa, hogy a benne foglalt aktív anyag, például interferon, legalább körülbelül 80%¹a monomer, nem aggregált formában legyen leadva. Még elõnyösebben az interfe-

6 ron legalább körülbelül 90%¹a legyen monomerként leadva, vagy további megvalósításoknak megfelelõen rendre legalább körülbelül 9%¹a, 97%¹a és 98%¹a. Ezek a %¹ok a benne foglalt aktív vegyület teljes tömegére vonatkoztatott tömeg%¹ok. Az alábbiakban a készítmény további elõnyös formáit ismertetjük. A készítmény egységdózisa, ami a készítmény egy idõben adagolt mennyisége, elõnyösen az aktív vegyület olyan mennyiségét tartalmazza, ami az adott interferon 1 millió nemzetközi egységével (MIU) egyenértékû. A benne foglalt pontos mennyiség természetesen függ a készítmény leadási profiljától és a napi vagy heti adagtól, amelyet az adott betegnek kapnia kell. Az egyik megvalósításban a készítményt legalább körülbelül MIU interferon 14 nap alatti, vagyis az adagolást követõ elsõ 14 napban való leadására alakítottuk ki. Egy másik megvalósításban körülbelül 0 MIU dózist tartalmaz, amely dózist körülbelül nap 1 hónap idõtartam alatt ad le, fõként körülbelül 14 napos periódus alatt. Szintén elõnyös az a készítmény, amely ugyanazon idõtartam alatt adja le a benne foglalt körülbelül 0 MIU adagot. Az ilyen készítmények különösen elõnyösek, ha az aktív vegyület egy alfa-interferon, mint például az IFN-alfa¹2b vagy annak származéka. Egy átlagos napra számolva az adagolást követõ interferonleadási perióduson belül, a készítmény elõnyösen körülbelül 0, MIU vagy körülbelül 1 MIU meghatározott interferont ad le. A leadási profil alakjától függõen elképzelhetõ, hogy az adagolás utáni elsõ napon leadott aktív vegyület mennyisége nagyobb, mint MIU, de az átlagos napi leadott mennyiség még mindig az elõnyös tartományba esik. Az itt bemutatott készítmények úgy is tervezhetõk, formulázhatók és feldolgozhatók, hogy terápiás alkalmazások és adagolási módok változataira is alkalmasak legyenek, így például helyi, orális, végbélen, vaginán vagy szemen keresztüli adagolásra; jóllehet elõnyösen a helyi adagolásra megfelelõ. Az itt alkalmazott parenterális adagolásban benne értendõ bármely invazív adagolási mód, így a bõr alatti, intradermális, szubkután, izomba, lokoregionálisan, tumorba, hasüregbe, intersticiális, sérülésbe adagolás, csakúgy, mint a találmány szempontjából kevésbé elõnyös intravénás, intraartériás stb. adagolások. A készítmény adagolásának nagyon elõnyös módja a bõr alá és az izomba adott injekció vagy implantátum. A parenterális adagolásra való alkalmasság fõként azt jelenti, hogy a készítmény steril és megfelel a jelenlegi gyógyszerkönyvi elõírásoknak az endotoxin tartalmat, ozmolalitást stb. illetõen. A segédanyagok elõnyösen úgy választottak, hogy a beteg számára biztonságosak és tolerálhatóak legyenek parenterális adagolás alkalmazásakor. Egy további szempont szerint a készítmény úgy formulázott, hogy viszonylag izotóniás (vagy izoozmotikus) legyen, vagyis körülbelül a 0 00 mosmol/kg, és elõnyösen körülbelül a 0 mosmol/kg tartományba essen. Továbbá a ph¹értékének körülbelül a fiziológiás tartományba kell esnie, hogy injekciózáskor elkerüljük a fájdalmat és a helyi intoleranciát. Elõnyösen a készítmény ph¹értéke körülbelül a 4 8, tartományba, elõnyösebben a körülbelül,0 7, tartományba esik. A készítmény úgy tervezett és formuláit, hogy olyan mikrorészecskéket tartalmazzon, amelyek a biológiailag lebomló blokk-kopolimert és az aktív anyagot, vagy a készítményben lévõ aktív anyag legalább jelentõs részét tartalmazzák. Ebben az esetben az adagolt készítmény jellemzõ adagolási formája a mikrorészecskéket és a hozzá tartozó folyékony hordozót tartalmazó injekciózható szuszpenzió. A találmánnyal kapcsolatban a mikrorészecskék alatt szilárd vagy fél-szilárd részecskéket értünk, melyek átmérõje a körülbelül 0,1 00 m tartományba esik, függetlenül annak alakjától és belsõ szerkezetétõl. Például a mikrorészecskék közé tartoznak a mikrogömbök és a mikrokapszulák is. Egy elõnyösebb megvalósításban a mikrorészecskék átmérõje körülbelül az 1 0 m tartományba esik. Továbbá azt tapasztaltuk, hogy a kívánt interferonleadási jellemzõket akkor érjük el leginkább, ha az azt tartalmazó PEGT/PBT blokk-kopolimer mikrorészecskék fotonkorrelációs spektroszkópiával meghatározott térfogatátlag szerinti átmérõje körülbelül 2 0 m. Ezen részecskeméret választása biztosítja, hogy az ilyen mikrorészecskék szuszpenziója jól felszívható és a hagyományos módon, izomba vagy bõr alá adott injekcióval egyszerûen adagolható. Ezen a mérettartományon belül az átmérõ tovább optimalizálható az adott termék alkalmazásának vagy az adott interferonoknak megfelelõen. Például az adott esetben csonkolt interferon-alfa¹2a és interferon-alfa¹2b esetében jelenleg az a legelõnyösebb, ha a mikrorészecskék térfogatátlag szerinti átmérõje 17 m. További elõnyös megvalósításokban az átlagos átmérõ az 0 0 m tartományba esik. A mikrorészecskék porozitása elõnyösen viszonylag kicsi. Nevezetesen azt tapasztaltuk, hogy az alfainterferonok szabályozott hatóanyag-leadású alkalmazásainak kívánt leadási profilja akkor valósítható meg a legjobban, ha nagyobb méretû pórusok jelenlétét nagymértékben elkerüljük. Ebben az összefüggésben a nagyobb méretû pórusoknak az m átmérõjû vagy ennél nagyobb pórusokat tekintjük. Így az egyik elõnyös megvalósításban a mikrorészecskék többsége az m átmérõjû vagy annál nagyobb pórusoktól lényegében mentes. Egy másik megvalósításban a mikrorészecskék többséges a 2 m átmérõjû vagy annál nagyobb pórusoktól lényegében mentes. Adott esetben a mikrorészecskék hatóanyagmentes réteggel vagy polimerrel bevonhatók. Az ilyen megvalósítás hasznos lehet a tartalmazott aktív anyag kezdeti robbanásszerû leadásának megelõzésében, vagy akár ha kívánatos, egy elõre meghatározott késleltetési idõ elérésére a leadás megkezdõdése elõtt. A mikrorészecskék PEGT és PBT blokk-kopolimeren alapulnak, és hordozóként, valamint hatóanyag-leadást szabályozó szerként alkalmazottak. Azt tapasztaltuk, hogy nem minden PEGT és PBT kopolimer alkalmas egyaránt mikrorészecskék készítésére bármely 6

7 fajta interferon szabályozott leadásához. Továbbá, a tervezett leadási idõ vagy a hatás idõtartama fontos a blokk-kopolimer kiválasztásánál. Alfa-interferonok esetében azt tapasztaltuk, hogy az elõnyös kopolimer körülbelül 0 9 tömeg% PEGT¹t, és ebbõl következõen körülbelül 0 tömeg% PBT¹t tartalmaz. Egy másik megvalósításban a kopolimer körülbelül 70 9 tömeg% PEGT¹t tartalmaz. Egy még további elõnyös megvalósításban a kopolimer körülbelül 70 8 tömeg% PEGT¹t tartalmaz. A kopolimer kémiai összetételének további pontosításakor a PEGT komponens PEG szegmenseinek molekulatömege fontos tényezõ. Azt tapasztaltuk, hogy az alfa-interferonok könnyen dolgozhatók be a kopolimer mikrorészecskékbe, melyek leadási profilja a hasznos tartományokon belül szabályozható, ha a PEG átlagos molekulatömege körülbelül Még elõnyösebben, a PEG átlagos molekulatömege körülbelül A PEG átlagos molekulatömegének kiválasztásánál az átlagos részecskeméretet is figyelembe kell venni. Ha például a kiválasztott részecskeméret viszonylag kicsi, például feldolgozási szempontok miatt, mint körülbelül 0 m alatti, vagy éppen 7 m alatti, elõnyös kis hidrofilitású blokk-kopolimert választani, például amelyben a PEG átlagos molekulatömege viszonylag kicsi, például körülbelül 00 vagy kisebb, vagy körülbelül 00 vagy kisebb, különösen akkor, ha leadási idõtartamként 2 hét vagy hosszabb idõszak kívánatos. Választhatóan vagy járulékosan, a kismértékû hidrofilitás viszonylag kis mennyiségû PEGT szegmens, például nem több, mint körülbelül 7 tömeg% választásával is elérhetõ. Ezzel szemben, indokolt lehet viszonylag nagy, például 0 m feletti átlagos részecskeméret választása például a feldolgozási szempontok miatt vagy a kívánt in vivo viselkedés elérése érdekében. Ebben az esetben jelenleg elõnyös körülbelül 00 00, vagy legalább 00 PEG átlagos molekulatömeg-értéket választani és/vagy viszonylag nagy PEGT tartalmat, mint például legalább körülbelül 7 tömeg% választani. Továbbá hasznos lehet két vagy több különbözõ PEGT/PBT blokk-kopolimer kombinálása az optimalizált leadási jellemzõjû mikrorészecskék elõállításához. A két vagy több kopolimer különbözhet például a relatív PEGT tartalmukban, vagy a PEG átlagos molekulatömegében, vagy különbözhetnek mindkét paraméterben. Például alfa-interferon aktív anyagot tartalmazó mikrorészecskék elõállításához hasznos polimer keverékek két polimert tartalmazhatnak, mindkettõ PEGT tartalma körülbelül 80 tömeg%, de az átlagos PEG molekulatömegük rendre körülbelül 00 és 00. Egy másik hasznos keverék két polimert tartalmaz, melyek PEGT tartalma körülbelül 80 tömeg% és átlagos PEG molekulatömegük rendre körülbelül 00 és 00. A két vagy több különbözõ polimer különbözõ arányban keverhetõ, például 0:0, 7:3 vagy 7:2. Azt tapasztaltuk, hogy az itt ismertetett készítmények alkalmasak alfa-interferonok magukban foglalására és körülbelül 1 8 hét leadási idõ elérésére. Például a megfelelõ blokk-kopolimerek kiválasztásával a leadási profil úgy alakítható, hogy az aktív anyag körülbelül naptól vagy 2 héttõl körülbelül 4 hétig terjedõ hatását biztosítsa, ami jelenleg a legelõnyösebb leadási idõtartam. A leadási idõ, vagy a leadás idõtartama alatt azt az idõt értjük, amely alatt a tartalmazott aktív vegyület legalább körülbelül 80 tömeg%¹a, elõnyösebben legalább 90 vagy 9 tömeg% kerül leadásra. A leadási profil egyáltalán nem mutat jelentõs robbanásszerû leadást, vagyis a kezdeti leadás (4 órán belül) nem több, mint körülbelül a tartalmazott dózis %¹a, és elõnyösebben nem több, mint a tartalmazott dózis 7%¹a került leadásra. A fentebb leírt blokk-kopolimerek alkalmazásával lehetõség van gyógyászatilag hatékony mennyiségû interferont tartalmazó mikrorészecskék elõállítására. Például azt tapasztaltuk, hogy az elõnyös megvalósítások szerint választott polimerek körülbelül 0,1 tömeg% alfa-interferont tartalmazhatnak a mikrorészecske teljes tömegére vonatkoztatva. Elõnyösebben a mikrorészecskék interferontartalma rendre körülbelül 0,2 tömeg%, vagy 0, körülbelül tömeg%. Ezen tartományokon belül az interferon kompatibilis a polimer mátrixszal, és csak kicsi vagy egyáltalán nincs aggregálódási hajlama. Ugyanakkor az aktív vegyület koncentrációja elég nagy ahhoz, hogy lehetõvé tegye az injektálandó mikrorészecskeszuszpenzió viszonylag kis térfogatának hagyományos adagolását. Jellemzõen az alfa-interferon injekciónkénti adagja a körülbelül millió nemzetközi egység (MIU) tartományba esik, olyan tényezõktõl függõen, mint a beteg állapota, a betegség típusa és súlyossága, és fõként a mikrorészecskékbõl való leadás idõtartama. Ha a tervezés szerint a mikrorészecskék rendre körülbelül 2 vagy 4 héten belül adják le az interferont, a szokásos adag a körülbelül 0 MIU tartományba esik. Valójában az egyik elõnyös megvalósításban a találmány szerinti készítmény interferon-alfa-2a¹t, interferon-alfa- 2b¹t, vagy ezek fragmentjeit tartalmazza körülbelül 0 MIU per injektálandó térfogatkoncentrációban. Egy további preferenciának megfelelõen a készítmény koncentrációja körülbelül 0 MIU per injekció. A beteg kényelmének érdekében az injekció térfogata nem lehet nagyon nagy, például nem lehet több mint 3 ml az elõnyös adagolási utat izomba vagy bõr alá adott injekció figyelembe véve. Bõr alatti adagolás esetében elõnyösebb, ha az injekció térfogata nem nagyobb mint körülbelül 2 ml. Másfelõl az erõsen koncentrált, nagyon kis térfogatú injekciókat nehéz pontosan adagolni, amely ok miatt elõnyös, ha az injekció térfogata legalább körülbelül 0,1 ml, elõnyösen legalább körülbelül 0,3 ml. A jelenleg legelõnyösebb tartomány körülbelül 0, 2 ml. Még ha a mikrorészecske készítmény izomba vagy bõr alá adott injekciója is az elõnyös adagolási mód, bizonyos betegek vagy betegségek esetében természeteses lehetséges és hasznos lehet a készítmény más módon történõ adagolása. Ezek a módok jellemzõen parenterális módok, de lehet tüdõn, orron, szájnyálkahártyán át például nyelv alatti vagy szájon keresztül 7

8 vagy más módon adagolni. A hasznos parenterális módok között az izomba és bõr alá injektálás mellett fõként a tumorba, sérülésbe (intralezionálisan), lokoregionálisan, artériásan, intersticiálisan és hashártyába adott injekciók szerepelnek. A mikrorészecskék és injekciózandó szuszpenziójuk parenterális adagolásra alkalmasak, ami azt jelenti, hogy úgy formulázottak és feldolgozottak, hogy megfeleljenek a parenterális adagolási forma követelményeinek. Az ilyen követelményeket például a fõbb gyógyszerkönyvekben körvonalazzák. Egy szempont szerint a készítménynek vagy annak elõkeverékeinek vagy a készleteknek (kiteknek), melyekbõl a készítmény az adagolást megelõzõen készül, sterilnek kell lenniük. Egy másik szempont szerint a segédanyagokat úgy kell megválasztani, hogy a parenterális adagoláshoz biztonságosak és tolerálhatóak legyenek. Egy további szempont szerint a készítmények úgy formuláltak, hogy viszonylag izotóniásak (vagy izoozmotikusak) legyenek, például körülbelül a 0 00 mosmol/kg tartományba, és elõnyösen körülbelül a 0 mosmol/kg tartományba essenek. Továbbá a ph¹nak körülbelül a fiziológiás tartományban kell lennie, hogy elkerülhetõ legyen a fájdalom és a helyi intolerancia az injekciózást követõen. Elõnyösen készítmény a ph¹értéke a körülbelül 4 8,, elõnyösebben az 7, tartományba esik. A mikrorészecskéket gyakran a megfelelõ fiziológiailag elfogadható folyadékhordozóban való szuszpendálással teszik injektálhatóvá, amely elõnyösen vízalapú, még akkor is, ha más biokompatibilis oldószerek, például etanol, glicerin, propilénglikol, polietilénglikol vagy más szerves oldószerek is jelen lehetnek. Egy elõnyösebb megvalósításban a folyadékhordozó folyadék összetevõje vizes és lényegében szerves oldószerektõl mentes. Másfelõl más gyógyszerészeti segédanyag alkalmazása hasznos vagy szükséges lehet a készítmény tulajdonságainak, így a tolerálhatóság, a hatóanyag-leadással kifejezett teljesítmény és a stabilitás optimalizálásához. Ez egyaránt igaz lehet magára a mikrorészecskére és a folyékony hordozóra. Bármelyik fázis tartalmazhat egy vagy több fiziológiailag tolerálható adalék anyagot. Jellemzõen a mikrorészecskék folyadékhordozóban való újraszuszpendálásakor körülbelül 1 tömeg%, elõnyösebben körülbelül 3 tömeg% szilárd részecske tartalmú szuszpenziót készítünk. A részecskeméretet és a folyadékhordozó viszkozitását elõnyösen úgy választjuk meg, hogy lehetõvé tegye a viszonylag vékony, például 22G tûvel való injekciózást. Egy másik elõnyös megvalósításban a választott részecskeméret és a folyadékhordozó viszkozitása lehetõvé teszi az injekció bõr alá vagy izomba való beadását 23 2G tûvel. Adott esetben a mikrorészecskék steril izotóniás nátrium-klorid-oldat alkalmazásával való újraszuszpendálásra alkalmasak. Hasznos lehet az interferon stabilizálása stabilizáló segédanyagokkal vagy segédanyagok kombinációjával, például egy vagy több sóval, cukorral, cukoralkohollal, aminosavval, peptiddel, fehérjével, polimerrel, felületaktív anyaggal, kriovédõanyaggal, ozmotikus szerekkel, puffersókkal, savakkal és bázisokkal. Ezen segédanyagok némelyike hasznos lehet más gyógyszerészeti szempontból is, például a mikrorészecskék vagy azok szuszpenziójának javított tolerálhatósága szempontjából. A polimer hordozó tulajdonságainak módosítására vagy stabilitásának javítására hasznos lehet egy vagy több lágyítószer, pórusképzõ szerek, leadást módosító szerek vagy antioxidánsok alkalmazása. A mikrorészecskék agglomerálódásának elkerülésére a vizes hordozóban való szuszpendálásuk során a vizes hordozó egy vagy több fiziológiailag elfogadható felületaktív anyagot is tartalmazhat. Valójában az adagolás adott formájától függõen a szükséges segédanyag, mint például a felületaktív anyag vagy a vizes hordozóban vagy a mikrorészecskéket tartalmazó száraz készítményben alkalmazható. Egy megfelelõ felületaktív anyag kiválasztása szintén segíthet annak biztosításában, hogy a mikrorészecskék gyorsan és könnyen, például nem több mint 3 perc alatt, elõnyösen másodpercen belül, még elõnyösebben nem több mint másodpercen belül szuszpendálódjanak. A potenciálisan alkalmas felületaktív anyagok közé tartoznak poloxamerek, poliszorbátok, foszfolipidek és az ETPGS-vitamin. A továbbiakban egy gyógyszerészeti kitet ismertetünk, amely tartalmazza a fentebb ismertetett mikrorészecskéket. Ebben az összefüggésben a gyógyszerészeti kit alatt legalább két készítményt értünk, melyeket kombinálva kell bizonyos terápiás, megelõzési vagy diagnosztikai célokra alkalmazni. Jelen esetben a kit egy elsõ és egy második zárt rekeszt tartalmaz, melyek az egyforma vagy két különbözõ elsõdleges csomag tagjai lehetnek. Az elsõ rekesz tartalmazza az 1. szabadalmi igénypont szerinti készítményt lényegében száraz formában, míg a második rekesz tartalmazza a vizes folyadékhordozót a száraz készítménybõl injekciózható mikrorészecskeszuszpenzió készítéséhez. Adott esetben a kit az elsõ és második rekeszegységekbõl kettõt vagy többet is tartalmaz. Jellemzõen, az elsõ rekeszben lévõ lényegében száraz készítmény egyetlen, egyszeri injektálásra szolgáló adagot tartalmaz, és általában a második rekesz az elsõ rekesz tartalmának felhasználásához szükséges folyadékhordozó térfogatot tartalmazza. Jelenleg kevésbé elõnyösek azok a rekeszek, melyek az egyszerre injektálandó adagnál többet tartalmaznak. Így elõnyös, ha az elsõ rekesz interferontartalma körülbelül 0 MIU, és a második rekesz vizes folyékony hordozó térfogata, melyet tûvel lehet eltávolítani körülbelül 0,3 3 ml, különösen körülbelül 0, 2 ml. A kit tartalmaz továbbá egy másodlagos csomagot, amely alkalmas az elsõ és második rekesz egység vagy egységek befogadására. Az elsõ és a második rekeszek lehetnek egyetlen eszköz különbözõi kamrái, vagy lehet egyetlen elsõdleges csomag. Például lehetnek egy kétkamrás fecskendõ két kamrái. Az elõtöltött kétkamrás fecskendõ elõnye, hogy az elõkészítés és adagolás biztonságos és 8

9 kényelmes, mivel nincs szükség különbözõ tartályok kezelésére aszeptikus körülmények között. Az ilyen fecskendõk egyik hátránya, hogy költségesek és nem mindig biztosíthatnak teljes és megbízható újraszuszpendálást. Vagylagosan, a készlet két rekesze két külön elsõdleges tartály vagy csomag része lehet. Például, a lényegében száraz mikrorészecskekészítményt tartalmazó elsõ rekesz megfelelõ üvegbõl vagy mûanyagból készült zárt palackként vagy üvegcseként biztosítható, és a vizes folyékony hordozó palackban, üvegcsében vagy ampullában biztosítható. Egy további megvalósításban az elsõ rekesz a fecskendõ kamrája, a második rekesz pedig palackként, üvegcseként vagy ampullaként biztosított. Adott esetben az egyik tartály autoinjektálóeszköz tölteteként megtervezett. A száraz készítmény és a vizes folyékony hordozó kombinálását követõen a töltetben tartott felhasználásra kész szuszpenzió az autoinjektorba tölthetõ. Ismételten hangsúlyozni kell, hogy vagy az elsõ rekeszben lévõ lényegében száraz készítmény vagy a vizes folyékony hordozó, vagy mindkettõ tartalmazhat egy vagy több további segédanyagot, például töltõanyagot, terjedelmesítõszereket, felületaktív anyagokat, tartósítószereket, savakat, bázisokat, sókat, cukrokat, cukoralkoholokat, aminosavakat, stabilizátorokat, antioxidánsokat, polimereket, puffereket, poliolokat, fehérjéket, mint a humán szérum albumin, és lágyítószereket. A mikrorészecskéket tartalmazó száraz készítmény és a vizes folyékony hordozó alkalmas injektálható szuszpenzió kialakítására, amely steril, viszonylag izotóniás és izoozmotikus, és lényegében a parenterális adagolás során toxikus összetevõktõl mentes. A viszkozitásnak elég kicsinek kell lennie, hogy lehetõvé tegye a 17 vagy nagyobb méretû tûvel, elõnyösebben vagy nagyobb méretû tûvel, vagy akár 22 méretû tûvel való injekciózást. Az adagolásra alkalmas kifejezés olyan reológiai tulajdonságokra utal, amelyek lehetõvé teszik az injekciózást a megadott tûtípussal anélkül, hogy körülbelül 2 N¹nál nagyobb injekciózási erõre lenne szükség. Elõnyösebben a reológiai tulajdonságok és a választott tûméret lehetõvé teszi az injekciózást körülbelül N¹nál nem nagyobb erõ alkalmazásával, még elõnyösebben körülbelül N¹nál nem nagyobb injekciózási erõ alkalmazásával, lehetõvé téve, hogy az adagolást nem különösebben erõs orvosok, nõvérek vagy betegek végezzék. Természetesen az ilyen tûméret alkalmazásának egy másik elõfeltétele, hogy a mikrorészecskék átmérõje kellõen kicsi legyen, és hogy az újraszuszpendálást követõen a mikrorészecskék ne aggregálódjanak. Mint fentebb említettük, a mikrorészecskék többségének tömeg szerinti átlagos átmérõje nem nagyobb mint körülbelül 0 m, elõnyösebben a 17 m tartományba esik. A találmány szerint a mikrorészecskék emulziósalapú eljárással gyártottak, amely magában foglalja a következõ lépéseket: (a) az aktív anyagot tartalmazó vizes belsõ fázist és a biológiailag lebomló polimert és legalább egy szerves oldószert tartalmazó szerves külsõ fázist tartalmazó emulzió elõállítása; (b) a biológiailag lebomló polimer mikrorészecskékké szilárdítása az (a) lépésben elõállított emulzióból a szerves oldószer legalább egy részének eltávolításával; és (c) a (b) lépésben létrehozott mikrorészecskék elválasztása és szárítása. Az alap eljárás megtalálható például a JM. Bezemer et al. J. Control Release 00, 67 (2 3), és 249 2, és a J. Control Releuse 00, 66 (2 3), 7 3 közleményekben. Általánosságban azt lehet mondani, hogy a mikrorészecskék a vizes vagy hidrofil fázisban cseppecskékként diszpergált szerves polimer oldatból alakulnak ki. Hogy részecskékké szilárduljanak, a szerves oldószert legalább részben el kell távolítani a diszpergált fázisból. Ez oldószer-extrakcióval vagy oldószer elpárologtatással, vagy mindkét lépés kombinálásával valósíthat meg. Az oldószer-extrakció azt jelenti, hogy a folyamatos vizes fázist olyan mértékben módosítjuk, hogy képes legyen a diszpergált fázis szerves oldószerének jelentõs részét oldani vagy extrahálni. Például ha a szerves oldószer kismértékben elegyedik vízzel, már a vizes fázis hígítása vagy térfogatnövelése is eredményezheti a szerves fázis lényeges extrakcióját. Vagylagosan a külsõ fázis összetételét módosíthatjuk egy vagy több szerves oldószer adagolásával, melyek vízzel elegyednek, de kooldószerként mûködve képesek a diszpergált fázis szerves oldószerének oldására és extrakciójára. Például etanol, metanol, aceton, izopropil-alkohol alkalmazható kooldószerként. Az oldószer elpárologtatása egyfelõl nem igényli semmilyen anyag adagolását a szerves fázis összetételének és tulajdonságainak közvetlen befolyásolására, de jellemzõen a diszpergált fázis szerves oldószerének sokkal nagyobb gõznyomását alkalmazza a vizes fáziséval összehasonlítva: vákuum vagy melegítés alkalmazásával a szerves oldószer elpárologtatható. A szerves fázisban bizonyos polimer koncentráció elérését követõen a polimer megszilárdul és mikrorészecskék képzõdnek. Fontos megjegyezni, hogy a diszpergált fázis oldószerének bármiféle elpárologtatása általában magában foglalja az oldószer-extrakciós mechanizmus jelenlétét is. Annak érdekében, hogy hidrofil aktív vegyületeket vegyítsünk a mikrorészecskékbe, nem biztos, hogy ajánlatos közvetlenül a szerves fázisba keverni az aktív összetevõt. Elõször is, ez gyenge elegyítési hatásfokhoz vezethet, mivel a hidrofil vegyületek az emulzió képzõdésekor a vizes fázisban különválnak. Másodszor, számos érdekes vegyület, fõként a peptidek és fehérjék, mint amilyenek a találmány szerint alkalmazandó interferonok is, inkább érzékenyek a szerves oldószerekre és inaktiválódhatnak. Ezért a találmány szerint az interferont egy vizes oldat tartalmazza, melyet a blokk-kopolimer szerves oldatában emulgeálva víz az olajban emulziót képzünk, amelyet ezt követõen egy másik vizes fázisban emulzifikálva víz az olajban a vízben (v/o/v) kettõs emulziót képzünk. Az oldószer-extrakciós vagy az oldószer elpárologtatási lépés leírt módon való elvégzésekor az interferont tar- 9

10 talmazó belsõ vizes fázis a polimer mikrorészecskékben kapszulázódik. A jelenleg elõnyben részesített egyik szerves oldószer a blokk-kopolimer oldására és a szerves fázis biztosítására az o/v¹emulzióban vagy a v/o/v kettõs emulzióban a diklór-metán. A szerves fázis polimer tartalma az adott polimer összetételétõl és az alkalmazott szerves oldószer(ek)tõl függõen változhat, és körülbelül az 1 0 mg/ml tartományba eshet. Elõnyösebben a polimer tartalom a körülbelül 0 mg/ml, vagy akár 0 0 mg/ml tartományban van abban az esetben, ha oldószerként diklór-metánt alkalmazunk. Az aktív összetevõt, például az interferont, a vizes oldat tartalmazza, melyet a polimer szerves oldatába emulzifikálunk. A vizes interferonoldat segédanyagokkal stabilizálható, például savakkal, bázisokkal vagy puffersókkal, hogy egy bizonyos ph¹értéket elérjünk és fenntartsunk, vagy ozmotikus anyagokkal, mint például egy vagy több só, cukrok, cukoralkoholok, aminosavak stb. Ezen segédanyagok közül néhány az ozmolalitással kapcsolatos hatásokon kívül értékes lehet a stabilizáló hatások miatt is. Jóllehet azt tapasztaltuk, hogy az interferonok, és fõként az alfa-interferonok könnyen elegyíthetõek a v/o/v kettõs emulzió módszer alkalmazásával, ha legbelsõ emulziós fázisként egyszerû, további segédanyagokat nem tartalmazó vizes interferonoldatot alkalmazunk. A belsõ vizes fázis interferontartalma nyilvánvalóan befolyásolja a mikrorészecskék interferontartalmát, ezért az a mikrorészecskék kívánt tulajdonságának megfelelõen választható. Alfa-interferonok esetében például a tartalom körülbelül az 1 0 mg/ml, elõnyösebben körülbelül a 0 mg/ml tartományba eshet. A belsõ vizes fázis térfogatának szerves fáziséhoz viszonyított aránya szintén befolyásolja a mikrorészecskék aktív összetevõ tartalmát. Továbbá befolyásolhatja a részecskék olyan fontos tulajdonságait, mint a porozitásuk és leadási profiljuk. Ezért az arányt minden egyes esetben óvatosan kell beállítani a termék kívánt tulajdonságoknak megfelelõen. Ha a belsõ vizes és a szerves fázis jellemzõi a fenti preferenciáknak megfelelõen választottak, a körülbelül 1:3 1: (belsõ vizes fázis:szerves fázis) térfogatarányt találtuk hasznosnak. Az egyik elõnyös megvalósításnak megfelelõen a választott térfogatarány körülbelül 1: 1:. A v/o/v kettõs emulzió stabilizálásához hasznos lehet egy vagy több, felületaktív jellemzõkkel rendelkezõ stabilizátor adagolása a külsõ vizes fázishoz. A hasznos stabilizátorok közé tartozhatnak kis amfifil molekulák, mint az ionos vagy nemionos felületaktív anyagok vagy detergensek, vagy felületaktív polimerek. Például azt tapasztaltuk, hogy a poli(vinil-alkohol) hasznos adalék anyag, amely alkalmas az emulzió stabilizálására anélkül, hogy lényeges káros hatást gyakorolna a gyártási eljárásra vagy a végtermékre. A hasznos poli(vinil-alkohol)¹ok átlagos molekulatömege körülbelül a millió tartományba esik és hidrolízis foka körülbelül 80 99%, elõnyösebben körülbelül 8 90%. Vagylagosan, poli(vinil-pirrolidon) vagy felületaktív poliszacharidok is alkalmazhatóak. A külsõ fázis stabilizátor tartalma függ annak kémiai természetétõl, csakúgy, mint a diszpergált szerves fázis természetétõl és relatív térfogatától. Poli(vinil-alkohol)¹ok esetében például a körülbelül 0,1 tömeg%, elõnyösebben körülbelül a 0, tömeg% tartományba eshet. Poli(vinil-pirrolidon) esetében a hasznos tartomány körülbelül 1 tömeg%, elõnyösebben körülbelül 2 tömeg%. A külsõ vizes fázis további segédanyagokat is tartalmazhat, például puffereket, ozmotikus anyagokat, vagy kooldószereket. A találmánynak megfelelõen a külsõ vizes fázis tartalmaz egy ozmotikus anyagot. Kooldószerek, mint az etanol vagy metanol használható a vizes fázis hidrofilitásának módosítására és a gyártási eljárás bármely oldószer extrakciós lépésének javítására. Az ozmotikus anyagok például a következõ csoportból választhatók: sók, cukrok, cukoralkoholok, oligoszacharidok, glikolok, egyéb alkoholok és aminosavak. Az egyik elõnyös megvalósításban ozmotikus anyagként nátrium-kloridot alkalmazunk. Meg kell jegyezni, hogy bármely, a külsõ fázisban jelen lévõ puffer rendszer ozmózisnyomást is vált ki. A találmánynak megfelelõen a külsõ fázis ozmolalitás értéke nagyobb, mint a kettõs emulzió legbelsõ vizes fázisáé. Így a víz ozmózis kiváltotta diffúziója a külsõ vizes fázisból a belsõ vizes fázis irányába nagymértékben elkerülhetõ. Azt tapasztaltuk, hogy az ilyen diffúziós folyamat növelheti az oldószer-extrakcióval és/vagy oldószer elpárologtatással a következõ lépésben elõállított mikrorészecskék porozitását. Elõnyösebben a külsõ fázis ozmolalitását úgy állatjuk be, hogy jelentõsen meghaladja a belsõ vizes fázisét, például körülbelül 3 6 tömeg% nátrium-klorid adagolásával. A külsõ fázis relatív térfogatát a két másik fázis elegyítéséhez szükséges minimális térfogat fölé kell választani, így az az összes fázis természetétõl és összetételétõl, fõként a szerves és a külsõ vizes fázisétól függ. A minimális érték fölött a külsõ vizes fázis aktuális térfogata fontos, elsõsorban az azt követõ oldószer-extrakció és/vagy oldószer elpárologtatási eljárás szempontjából. Általában a külsõ vizes fázis térfogata nagyobb, mint az azzal elegyítendõ v/o emulzióé. Például kétszer akkora lehet a térfogata, mint a v/o emulzióé. Elõnyösebben körülbelül vagy 0¹szerese. A belsõ v/o emulzió elõállítása történhet hagyományos nagy nyírású berendezés alkalmazásával, például nagy sebességû forgórész-állórész eszközzel, mint például az Ultra-Turrax típusúval, ha az aktív összetevõ viszonylag stabil a nagy nyíróerõk esetén. Az ilyen emulzió felületaktív anyagot tartalmazó vizes fázisban való emulgeálásához nem feltétlenül szükséges nagy nyírású keverõ alkalmazása: a hagyományos keverõk is megfelelõek lehetnek. A v/o és v/o/v emulziók elõállítását elõnyösen szobahõmérsékleten, vagy szobahõmérséklet alatti hõmérsékleten végezzük, például 0 2 C között, normálnyomáson. Nyilvánvalóan az alkalmazott emulgeálási eljárás hatással van a diszpergált fázis átlagos átmérõjére és eloszlására, a mikrorészecskék méretére és méreteloszlására. Az ezeket a paramétereket befolyásoló egyéb tényezõk közé tartozik az egyes fázisok összetétele, fõként a szerves

11 oldószer természete és a külsõ fázisban lévõ felületaktív stabilizátor típusa és mennyisége. A mikrorészecskék kialakításához a szerves fázisban oldott polimer megszilárdulása elsõdleges mechanizmusként az oldószer elpárologtatásával indukálható. Ez megvalósítható a v/o/v kettõs emulzió hõmérsékletének keverés melletti emelésével és/vagy vákuum alkalmazásával. Elõnyösebben a mikrorészecskék képzõdését indukáló lépés tartalmaz oldószer-extrakciót. Ennek elvégzéséhez a v/o/v kettõs emulzió külsõ fázisát további vizes oldattal hígítjuk, amely adott esetben a külsõ vizes fázishoz hasonló összetételû, vagy azzal megegyezõ. Ha a külsõ vizes emulzió fázis stabilizátor tartalma kellõen nagy, az oldószer-extrakciós folyamat indukálásához adagolt vizes oldatnak nem kell stabilizátort tartalmaznia. Másfelõl ajánlott, hogy az adagolt vizes oldat tartalmazzon ozmotikusan aktív összetevõket, például egy vagy több sót, cukrokat, cukoralkoholokat, oligoszacharidokat, glikolokat, egyéb alkoholokat és aminosavakat annak érdekében, hogy fenntartsuk az ozmotikus gradienst a belsõ és a külsõ vizes fázisok között a kettõs emulzióban, és elkerüljük a víz diffúzióját a belsõ fázisba. Adott esetben az adagolandó vizes oldat tartalmazhat kooldószert, mint például metanolt vagy etanolt, vagy puffert. A kettõs emulzióhoz adagolt vizes oldat térfogata jellemzõen legalább akkora, mint az emulzió térfogata az oldószer-extrakciós lépés megkezdése elõtt. Elõnyösebben a térfogat a kettõs emulzió térfogatának 1 - szöröse. Tanácsos lehet az oldatot lassan adagolni állandó keverés mellett, hogy elkerüljük az edényben az inhomogenitás kialakulását. Adott esetben a hõmérséklet emelhetõ és/vagy vákuum alkalmazható az extrahált szerves oldószer egy részének eltávolításához. A vizes oldat beadagolása után a keverés egy ideig folytatható, hogy kiterjedtebb oldószer-extrakciót tegyünk lehetõvé a szerves fázisból, és talán lehetõvé tegyük a víz diffúzióját az emulzió belsõ vizes fázisából a külsõ fázisba. Miután a mikrorészecskék megszilárdultak, centrifugálással, szûréssel vagy szitálással elválaszthatók. A mikrorészecskék friss vizes oldatban, például pufferben való újraszuszpendálását követõen az ismételt centrifugálást, szûrést vagy szitálást ajánlott végezni a visszamaradt szerves oldószer és minden oldható vegyület lényegében egészének eltávolítására, melyek jelenléte a mikrorészecskékben nemkívánatos. Adott esetben a mikrorészecskék a kívánt részecskeméretfrakció elválasztásához rostálhatók. A mikrorészecskék mosás után a tároláshoz száríthatók. Egy elõnyös szárítási eljárás a fagyasztva szárítás. Például a mikrorészecskék folyékony nitrogénben lefagyaszthatók és ezt követõen vákuumban a maradék víz elszublimáltatásával száríthatók. Általában a szárítási folyamat tartalmaz egy elsõ szárítási fázist, melyet 0 C alatti hõmérsékleten végzünk, ezt követi egy második szárítási fázis környezeti vagy még magasabb hõmérsékleten. A megszárított mikrorészecskék adott esetben további segédanyaggal keverhetõk, mint azt fentebb ismertettük, hogy megkapjuk a találmány szerinti készítményt. Például az 1. szabadalmi igénypont szerinti készítményt egy porkeverék képviselheti, amely tartalmazza a következõket: a mikrorészecskéket és egy vagy több, a következõ csoportból választott szilárd segédanyagot: felületaktív anyagok, újraszuszpendáló szerek, ozmotikus anyagok és pufferek. Elõnyösen a mikrorészecskék és a segédanyagok steril formában biztosítottak és a keverést aszeptikusan végezzük. Az ilyen porkeverék aszeptikusan tölthetõ palackokba vagy üvegcsékbe. Mint fentebb említettük, a palackok vagy üvegcsék vizes folyékony hordozókkal kombinálhatók a por újraszuszpendálására gyógyszerészeti kitek esetében. A blokk-kopolimer összetétele a mikrorészecskéknél fentebb ismertetett szempontok alapján választható. Egy segédanyag típus, ami különösen hasznos lehet az implantátumokban a lágyító, amely olyan hõmérsékletre csökkentheti a polimer(ek) lágyulási tartományát vagy üvegesedési átmenetét, amely nincs negatív hatással a benne foglalt interferon stabilitására. A potenciálisan hasznos lágyítók közé tartozik a glicerin, propilénglikol és polietilénglikol. A gyógyszerészeti alkalmazás egy gyógyszerkészítmény gyártása olyan betegségek és állapotok kezelésére, melyek kezelhetõk, vagy elõrehaladásuk megakadályozható vagy lassítható interferon, legelõnyösebben egy alfa-interferon adagolásával. Ezen betegségek és állapotok közé tartozik az akut és krónikus hepatitisz B, az akut és krónikus hepatitisz C, hajas sejtes leukémia, akut és krónikus mieloid leukémia, mielóma multiplex, follikuláris limfóma, karcinogén tumor, rosszindulatú melanoma, genitális szemölcsök, SARS és Kaposi-szarkóma, mint például az AIDS-szel kapcsolatos Kaposi-szarkóma. Az itt bemutatott készítmény elõnyt biztosít a hagyományos injekciózandó interferonkészítményekkel szemben, mivel az injekciózási gyakoriság nagymértékben csökken a szabályozott hatóanyag-leadásnak köszönhetõen, például egy injekció szükséges minden 2 4 hétben a heti több injekció helyett. Ennek következtében nõ a betegek kényelme és elégedettsége, és a gyakori injekciózással kapcsolatos költségek csökkenhetnek. Más polimerrel szabályozott hatóanyag-leadású injekciózható vagy implantátum rendszerek tekintetében a jelen találmány biztosítja a kiváló kompatibilitást az interferonokkal, a javított leadási szabályozást, robbanásszerû leadás, a dóziskisülés (dose dumping), autokatalitikus polimer bomlás vagy erózió nélkül. Továbbá a jelen adagoló rendszer fiziológiásan jól tolerált, a hordozóhoz kapcsolódó bármely jelentõs mellékhatás kialakulása nélkül. Anélkül, hogy egy bizonyos elmélethez kívánnánk ragaszkodni, úgy tûnik, hogy a jelen adagolási rendszer jó leadási tulajdonságai azzal a ténnyel kapcsolatosak, hogy az aktív vegyület leadása elsõdlegesen diffúzióval történik és nem erózión keresztül, mint számos jelenleg ismert poli(tejsav)- és/vagy ¹(glikol)-alapú adagolási rendszer esetében. Amfifil blokk-kopolimerek alkalmazásakor a leadási folyamatban nem játszik sze- 11

12 repet az autokatalitikus polimer degradáció. Az ismert adagolási rendszerekkel szemben a blokk-kopolimerek nem képeznek savas mikrokörnyezetet, amely ellenséges az érzékeny biológiai vegyületekre nézve. Másfelõl a blokk-kopolimer hidrofil blokkjai valószínûleg hidrofil mikrokörnyezetet biztosítanak, ami javítja az érzékeny biológiai vegyületek in situ stabilitását. Különösen úgy tûnik, hogy az interferonok fõként az alfa család interferonjai nem aggregált állapotban stabilizáltak a találmány szerinti hordozó rendszer amfifil blokk-kopolimere által biztosított mikrokörnyezetben. Úgy gondoljuk, hogy a blokk-kopolimerekbõl képzett mikrorészecskék viszonylag kis porozitása az egyik oka az itt ismertetett találmány esetében megfigyelt kis robbanásszerû leadásnak. A találmány további megvalósításai, alkalmazásai és elõnyei nyilvánvalóvá válnak a következõ példák alapján. 1. példa: Interferon-alfa¹2b tartalmú v/o/v kettõs emulzió elõállítása Nem glikozilezett, rekombináns interferon-alfa-2b¹t (IFN-a¹2b), egy 16 aminosavból álló fehérjét, melynek molekulatömege körülbelül Da és izoelektromos pontja körülbelül 6,0, szereztünk be vizes oldatként, melynek fehérjekoncentrációja körülbelül mg/ml. 80 tömeg% PEGT és tömeg% PBT tartalmú blokkkopolimert, melyben a PEG szegmensek átlagos molekulatömege 00 szereztünk be az IsoTis, Bilthoven-tõl (The Netherlands). 1 g polimer/7 ml diklór-metán-oldatot készítettünk. A v/o emulzió készítéséhez 1 ml IFNalfa-2b-oldatot adtunk a polimer oldathoz keverés mellett, melyet ultraturraxszal végzett homogenizálás követett rpm-mel körülbelül másodpercig. Két különbözõ v/o/v kettõs emulziót készítettünk a fentebb leírt módon elõállított két v/o emulzió külön-külön 0 ml (a) 4 (w/v)% PVA¹t (MW körülbelül 1 000, hidrolízis foka 87%) tartalmazó vizes PBS pufferoldathoz vagy (b) szintén 4 (w/v)% PVA¹t tartalmazó nátrium-klorid ( w/v%) vizes oldathoz öntésével 700 rpmmel való keverés mellett. 2. példa: Mikrorészecskék elõállítása oldószerextrakcióval és elpárologtatással Az 1. példa szerint elõállított kettõs emulziókat a mikrorészecskék elõállításához további feldolgozásnak vetettük alá. A kettõs emulziók mindegyikéhez 0 ml PBS puffert adtunk lassan, állandó, 700 rpm¹es keverés mellett. Az adagolt PBS-oldat a kettõs emulziók külsõ vizes fázisának térfogatnövekedéséhez vezetett. Ezt követõen a keverést körülbelül 1 órán át fenntartottuk, hogy a diklór-metán nagyrészét a külsõ vizes fázisba extraháljuk, és a szerves fázisban a polimer megszilárduljon. Ezt követõen a megszilárdult mikrorészecskéket 0 rpm-mel szobahõmérsékleten centrifugáltuk. A felsõ fázist kiöntöttük, a szemcséket friss PBS-oldatban újraszuszpendáltuk, majd újra centrifugáltuk. Az eljárást háromszor megismételtük. Végül a mikrorészecskéket cseppfolyós nitrogénben lefagyasztottuk és órán át szántottuk. A kapszulázás meghatározott hatékonysága körülbelül 8% volt a külsõ fázisban % nátrium-kloridot tartalmazó v/o/v kettõs emulzióból elõállított mikrorészecskékre, és körülbelül 2% a másik esetben. A mikrorészecskéket elektronmikroszkóppal (SEM) vizsgáltuk és azt tapasztaltuk, hogy azok megközelítõen gömb alakúak és méretük alapvetõen az 0 1 m tartományba esik. 3. példa: A mikrorészecskék in vitro interferonalfa¹2b leadása A leadási tulajdonságok tesztelésére a 2. példa szerint elkészített mindkét sarzsból körülbelül mg mikrorészecskét mértünkbe 1, ml lombikba, három párhuzamos bemérést végeztünk. Minden egyes lombikhoz 1 ml PBS puffert adtunk. A lombikokat 37 C hõmérsékletû vízfürdõben tartottuk. A mintavételi idõkben a mikrorészecskéket 00 rpm-mel 2 percig szobahõmérsékleten centrifugáltuk. 700 l mintát vettünk ki és friss PBS pufferrel helyettesítettük. Az egyes minták IFN-alfa¹2b tartalmát mikrobicinchoninsav totál fehérje vizsgálattal határoztuk meg. Azt tapasztaltuk, hogy mindkét sarzs tisztán mutatja az elnyújtott leadási jellemzõket. A külsõ fázisban % nátrium-kloridot tartalmazó v/o/v kettõs emulzióból elõállított sarzs esetében a kezdeti robbanásszerû leadás kisebb, mint körülbelül %, míg a másik sarzs esetében a robbanásszerû leadás körülbelül % volt. Mindkét sarzs interferontartalmának 0%¹át körülbelül 3¹4 nap alatt, 7%¹át körülbelül 7¹8 nap alatt adta le. 14 nap után a tartalmazott dózis körülbelül 8 90%¹át adták le. 4. példa: Csonkolt IFN-alfa-2b¹t tartalmazó mikrorészecskéket magában foglaló készítmény elõállítása A mikrorészecskéket tartalmazó készítményt a következõk szerint, aszeptikus körülmények között készítettük el. 6 g steril blokk-kopolimert (77 tömeg% PEGT és 23 tömeg% PBT, a PEG szegmensek átlagos molekulatömege 00) mértünk be és oldottunk fel 4 g steril diklór-metánban. A szerves polimer oldatot, ml steril vizes oldattal kombináltunk, amely N¹terminálisan csonkolt IFN-alfa¹2b molekulákat tartalmazott, melynek átlagos hossza 8 aminosavmaradék, fajlagos aktivitása körülbelül 0,2 0,3 MIU per g, az oldat interferontartalma körülbelül mg/ml. Ultraturrax eszközt alkalmaztunk a homogén víz az olajban emulzió elõállítására. Ezt követõen az emulziót keverés mellett poli(vinilalkohol) (4 w/v%) 44 g steril vizes oldatával kombináltuk, amely nátrium-kloridot ( w/v%) is tartalmazott. Így v/o/v kettõs emulzióhoz jutottunk, amelyben a poli(vinilalkohol)-oldat alkotja a külsõ vizes fázist. A következõ lépésben mikrorészecskéket képeztünk és keményítettük meg az oldószer eltávolításával a szerves fázisból, melyet az oldószer-extrakció és oldószer elpárologtatás kombinálásával valósítottunk meg. Némi oldószer-extrakciót végeztünk steril PBS puffer adagolásával a kettõs emulzió folyamatos fázisához, és egy újabb adag diklór-metánt párologtattunk el steril nitrogén 24 órán át való befújásával a kettõs 12

13 emulzió felületén keresztül, körülbelül l/perc áramlási sebességgel. A mikrorészecskéket elválasztottuk és steril mannitoldattal (26,7 g/l) mostuk és megfelelõ térfogatú mannitoldatban szuszpendáltuk, hogy ozmolalitását fiziológiásan tolerálható értékre állítsuk be és lehetõvé tegyük a liofilizálás során megfelelõ pogácsa képzõdését. A szuszpenzió aliquotjait steril üvegcsékbe töltöttük és fagyasztva szárítottuk, fehér liofilizátumokat kaptunk. Az üvegcséket mûanyag dugóval és alumíniumkupakkal zártuk le. Az analitikai tesztek azt mutatták, hogy a mikrorészecskék szám szerinti átlagos átmérõje körülbelül 83 m volt, és az interferontartalomból arra a következtetésre jutottunk, hogy a kapszulázás hatékonysága nagyobb mint 90% volt. A maradék diklór-metán lényegében 0 ppm alatt volt. A mikrorészecskék elektronmikroszkópos felvétele kismértékû porozitást mutatott ki; pontosabban hogy a legtöbb részecskében nem volt 2 m-nél nagyobb átmérõjû pórus.. példa: Csonkolt IFN-alfa-2b¹t tartalmazó mikrorészecskék in vivo vizsgálata A 4. példával analóg módon elõállított, mikrorészecskéket tartalmazó készítmény in vivo tulajdonságait vizsgáltuk hörcsögökben és majmokban. A szilárd liofilizált készítményt nátrium-karboxi-metil-cellulóz steril vizes oldatában (0,1 w/v%) szuszpendáltuk, amely adott esetben mannitot is tartalmazott a folyadékfázis ozmolalitásának beállítására. A vizes oldat mennyiségét úgy számítottuk ki az aktív összetevõ tartalom és az adagolandó dózis alapján, hogy az injektálandó térfogat 0, 1,0 ml per egyszeri adagolás legyen. A tíz hörcsög mindegyike 0,99 mg/kg aktív vegyületdózist kapott bõr alá (sc.) adott injekcióban minden 7 napban, a hörcsögök egy másik tizes csoportja 3,46 mg/kg dózist kapott minden 7 napban. Kiválasztott intervallumonként szérum mintákat vettünk az állatokból, a mintákat fagyasztva tároltuk és késõbb meghatároztuk interferontartalmukat. Az állatok láthatóan jól tolerálták a kezelést. A szérumprofil alapján meghatároztuk az aktív vegyület in vivo leadási profilját. Az in vitro leadási profilt külön kísérletben, a 3. példában leírtak alapján határoztuk meg. Az in vivo és in vitro leadási profilok különbsége azt mutatta, hogy az egyes profilok között jó a korreláció, mind az alak, mind a leadás idõtartama tekintetében, és hogy az in vitro leadási viselkedés kiváló becslésnek tûnik a készítmények in vivo teljesítményéhez. Sem in vivo, sem in vitro nem volt jelentõs robbanásszerû leadás. Az 1. ábra a kis dózisú és a nagy dózisú hörcsögcsoport számított átlagos in vivo leadási profiljait mutatja, valamint a megfelelõ in vitro leadási profilokat, a 0% teljes leadásra normalizálva. Egy másik kísérletsorozatban ugyanazon készítmény mintáit bõr alá adagoltuk hím és nõstény majmokba. Az aktív összetevõ dózisa 180 m per állat volt, ugyanazt a folyadékot alkalmaztuk a készítmény 0, 1,0 ml per injekció térfogatra diszpergálásánál. Az injekció beadásának idõpontjától kezdve kiválasztott idõintervallumonként, 14 napon át szérummintát vettünk. A szérumkoncentrációk alapján itt is az in vivo profilt határoztuk meg, amit összehasonlítottunk az azonos sarzsból származó egyéb minták 3. példában leírt módon meghatározott in vitro leadási profiljával. A megfelelõ leadási profilok eredményül kapott korrelációja figyelemre méltó volt. A készítmény in vitro és in vivo is folyamatosan adja le az interferont 14 napon keresztül, lényeges robbanásszerû leadás nélkül. A 2. ábra a számított átlagos in vivo leadási profilt és a megfelelõ in vitro leadási profilt mutatja, a 0% teljes leadásra normalizálva. 6. példa: A leadott interferon tisztasága A 4. és. példában leírt in vitro leadási kísérletekbõl nyert leadott interferonmintákat nagy teljesítményû méretkizárásos kromatográfiával elemeztük, hogy meghatározzuk a monomer formában leadott interferonhányadot. Figyelemre méltóan azt tapasztaltuk, hogy a leadott aktív vegyület kevesebb mint 1%¹a volt dimer vagy nagyobb aggregátumformában, még úgy is, hogy az alfa-interferonokról ismert, hogy könnyen aggregálódnak. Így tehát a mikrorészecskekészítmény nyilvánvalóan jelentõs mértékben járul hozzá az interferon stabilizálásához. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás mikrorészecskék elõállítására, amelyek tartalmaznak az interferonok közül választott egy vagy több aktív vegyületet és egy vagy több biológiailag lebomló blokk-kopolimert, amelyek polietilénglikol-tereftalátból (PEGT) és poli(butilén-tereftalát)-ból (PBT) épülnek fel, ahol az eljárás tartalmazza a következõ lépéseket: (a) emulzió elõállítása, amely tartalmaz (aa) egy vagy több aktív vegyületet tartalmazó vizes belsõ fázist, és (ab) egy vagy több biológiailag lebomló blokk-kopolimert és legalább egy szerves oldószert tartalmazó szerves külsõ fázist; (b) az egy vagy több biológiailag lebomló blokk-kopolimer mikrorészecskékké szilárdítása az (a) lépésben elõállított emulzióból a szerves oldószer legalább egy részének eltávolításával; (c) a (b) lépésben elõállított mikrorészecskék elválasztása és szárítása, ahol a (b) lépést az (a) lépésben elõállított emulzió koherens vizes fázisban való emulgeálásával végezve v/o/v kettõs emulzió képzõdik, ahol a koherens vizes fázis tartalmaz egy ozmotikus anyagot, ahol a koherens vizes fázis ozmolalitása nagyobb, mint vizes belsõ fázisé. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol az ozmotikus anyag egy só. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, ahol a só nátriumklorid. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, ahol a nátrium-klorid körülbelül 3 6 tömeg% koncentrációban van jelen.. Bármely elõzõ igénypont szerinti eljárás, ahol az interferon az alfa-interferonok csoportjából választott. 13

14 HU T2 Int. Cl.: A61K 9/113 14

15 HU T2 Int. Cl.: A61K 9/113

16 Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest Felelõs vezetõ: Törõcsik Zsuzsanna Windor Bt., Budapest

(11) Lajstromszám: E 004 361 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 361 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004361T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 361 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 717030 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 674 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 674 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006674T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 674 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7326 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 563 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 563 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000463T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 63 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 749820 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 281 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 281 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006281T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 281 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 722791 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 375 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 375 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000837T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 37 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 824187 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 510 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 510 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000010T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 10 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 769233 (22) A bejelentés napja: 2004.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 017 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 017 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006017T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 017 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 760778 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 710 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 710 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000067T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 7 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 731277 (22) A bejelentés napja: 04.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008464T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 464 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 787786 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 583 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 583 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007583T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 583 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 743056 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 409 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 409 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000009T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 9 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 791698 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 012 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 012 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000012T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 012 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 0124 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 324 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 324 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007324T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 324 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 748539 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 397 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 397 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000397T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 397 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 81106 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 827 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A61F 7/10 (2006.01) 4. ábra

(11) Lajstromszám: E 005 827 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A61F 7/10 (2006.01) 4. ábra !HU00000827T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 827 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 291272 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007328T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 328 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 797669 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 405 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 405 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 77970 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 561 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 561 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000861T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 61 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 718443 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 081 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 081 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000081T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 081 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 816664 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 758 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 758 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000078T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 78 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 766 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007003T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 003 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 7882 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 509 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 509 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000009T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 09 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 774961 (22) A bejelentés napja: 2004.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 929 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 929 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007929T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 929 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 80846 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 276 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra

(11) Lajstromszám: E 007 276 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra !HU000007276T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 276 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 023139 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 815 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 815 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000381T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 81 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7948 (22) A bejelentés napja: 04.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 418 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 418 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000005418T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 418 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 743779 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 402 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 402 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008402T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 402 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 783960 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004313T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 313 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 771807 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 517 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A62B 18/04 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 007 517 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A62B 18/04 (2006.01) !HU000007517T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 517 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 022648 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 371 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: F16K 1/12 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 007 371 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: F16K 1/12 (2006.01) !HU000007371T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 371 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 117291 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 259 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A61C 8/00 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 005 259 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A61C 8/00 (2006.01) !HU000005259T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 259 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 022434 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 026 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 026 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004026T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 026 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 112946 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 474 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 474 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004474T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 474 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 799742 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 115 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 115 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000011T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 11 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 21 (22) A bejelentés napja: 0. 06.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 189 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 189 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003189T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 189 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7082 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 989 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 989 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007989T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 989 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 72699 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 855 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 855 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007855T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 855 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 792252 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 121 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: H01B 1/00 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 007 121 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: H01B 1/00 (2006.01) !HU000007121T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 121 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 2 (22) A bejelentés napja: 06.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 901 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 901 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004901T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 901 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 763266 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 028 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 028 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000028T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 028 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 700 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 900 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 900 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006900T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 900 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 737113 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 485 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 485 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004485T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 485 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 783825 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 976 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 976 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000976T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 976 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 728268 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 385 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 385 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000638T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 38 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 7498 (22) A bejelentés napja: 06.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006819T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 819 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7669 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 036 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 036 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000036T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 036 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7113 (22) A bejelentés napja: 04.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 537 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 537 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000637T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 37 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 708911 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 697 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 697 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003697T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 697 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 7987 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 311 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 311 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004311T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 311 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 729 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 254 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 254 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000824T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 24 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 791108 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 100 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 100 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008100T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 100 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 846052 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 022 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 022 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007022T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 022 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 733575 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 744 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 744 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000005744T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 744 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 775757 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 708 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 708 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004708T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 708 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 797 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 618 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 618 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008618T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 618 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 792205 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 747 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 747 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007747T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 747 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 803296 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 651 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 651 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000008651T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 651 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 765355 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 888 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 888 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007888T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 888 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 763701 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003868T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 868 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 73619 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 803 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 803 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007803T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 803 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 706613 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Gaboxadol depresszió és más emocionális rendellenességek kezelésére

(11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Gaboxadol depresszió és más emocionális rendellenességek kezelésére !HU000008147T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 147 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 73896 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 364 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 364 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007364T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 364 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 726168 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 096 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 096 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006096T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 096 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 706933 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 866 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 866 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007866T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 866 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 73966 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 743 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A61F 2/06 (2006.01) 7. ábra

(11) Lajstromszám: E 005 743 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A61F 2/06 (2006.01) 7. ábra !HU000005743T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 743 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 258083 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 334 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra

(11) Lajstromszám: E 005 334 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra !HU000005334T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 005 334 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 829382 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 570 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 570 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000770T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 70 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 78798 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 549 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 549 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000649T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 49 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 76718 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 398 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1a. ábra

(11) Lajstromszám: E 003 398 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1a. ábra !HU000003398T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 398 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 811249 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 488 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 488 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004488T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 488 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 798717 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 080 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 080 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000080T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 080 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 790932 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 764 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 764 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003764T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 764 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 76838 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 271 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 271 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006271T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 271 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 112327 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 039 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 039 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU0000039T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 039 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal (21) Magyar ügyszám: E 03 74228 (22) A bejelentés napja: 03. 02. 18. (96) Az európai bejelentés bejelentési

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 597 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 597 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004597T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 597 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 716248 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 687 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 687 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006687T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 687 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 292408 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 621 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 621 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003621T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 621 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 717071 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 387 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Eljárás és berendezés víz sótalanítására nyomásesés-kiegyenlítéssel

(11) Lajstromszám: E 005 387 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Eljárás és berendezés víz sótalanítására nyomásesés-kiegyenlítéssel !HU00000387T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 387 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 810387 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 779 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 779 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004779T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 779 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 299 (22) A bejelentés napja: 0.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 506 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 506 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000806T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 06 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 06 82 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 881 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A61H 35/02 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 007 881 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: A61H 35/02 (2006.01) !HU000007881T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 881 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 11848 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 488 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 488 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006488T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 488 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 7123 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 644 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: H04N 7/173 (2006.01)

(11) Lajstromszám: E 006 644 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (51) Int. Cl.: H04N 7/173 (2006.01) !HU000006644T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 644 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 21401 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 522 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) S-omeprazol magnéziumsó szilárd alakjai és eljárás elõállításukra

(11) Lajstromszám: E 006 522 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) S-omeprazol magnéziumsó szilárd alakjai és eljárás elõállításukra !HU00000622T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 22 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 760736 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 829 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 829 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003829T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 829 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 82032 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 532 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 532 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000832T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 32 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Szellemi Tulajdon Nemzeti Hivatala EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 783231 (22) A bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 141 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 004 141 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000004141T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 141 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal (21) Magyar ügyszám: E 05 801577 (22) A bejelentés napja: 2005. 10. 20. (96) Az európai bejelentés

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 869 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 869 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007869T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 869 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 7464 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 784 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 784 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000784T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 784 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 71341 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 202 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 202 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006202T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 202 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 764089 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 780 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 003 780 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000003780T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 780 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 701 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 248 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 2b. ábra

(11) Lajstromszám: E 005 248 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 2b. ábra !HU00000248T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 248 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 774803 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 004 091 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Modulrendszerû alapozás légvezetékoszlopok és tartóoszlopok számára

(11) Lajstromszám: E 004 091 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. (54) Modulrendszerû alapozás légvezetékoszlopok és tartóoszlopok számára !HU000004091T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 004 091 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 813208 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 006 749 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 006 749 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000006749T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 006 749 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 818248 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 008 195 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 008 195 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000819T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 008 19 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 07 727742 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 010 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra

(11) Lajstromszám: E 003 010 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra !HU000003010T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 010 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 05 782482 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 005 787 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 005 787 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000787T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 00 787 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 03 7421 (22) A bejelentés napja: 03.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 256 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 256 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU00000726T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 26 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 0 830 (22) A bejelentés napja: 200.

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 007 110 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA

(11) Lajstromszám: E 007 110 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA !HU000007110T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 007 110 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 751575 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben

(11) Lajstromszám: E 003 985 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra

(11) Lajstromszám: E 003 985 (13) T2 EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA. 1. ábra !HU00000398T2! (19) HU (11) Lajstromszám: E 003 98 (13) T2 MAGYAR KÖZTÁRSASÁG Magyar Szabadalmi Hivatal EURÓPAI SZABADALOM SZÖVEGÉNEK FORDÍTÁSA (21) Magyar ügyszám: E 04 764184 (22) A bejelentés napja:

Részletesebben