Systolés vérnyomás. Diastolés. A vérnyomás. Kategória

Átírás

1 Szegedi Tudományegyetem Szent-Györgyi Albert Klinikai Központ Általános Orvostudományi Kar I. sz. Belgyógyászati Klinika HYPERTONIA gyógyszeres terápia dr. Légrády Péter Globális probléma Lancet 2005;365:

2 A vérnyomás bradycardia tachycardia szívfrekvencia pulzustérfogat RR perctérfogat perifériás érellenállás konstrikció dilatáció A vérnyomás osztályozása 68. Nephrologia 2009; 13(S2): Hypertonia és Kategória Systolés vérnyomás Diastolés vérnyomás (Hgmm) (Hgmm) Optimális vérnyomás <120 és <80 Normális vérnyomás és Emelkedett-normális vérnyomás és/vagy Kóros vérnyomás hypertonia I. fokozat ooat és/vagy II. fokozat és/vagy III. fokozat >180 és/vagy >110 Izolált diastolés hypertonia <140 >89 Izolált systolés hypertonia 140 <90 A systolés és a diastolés vérnyomás eltérő csoportba tartozása esetén a hypertonia fennállását és a súlyosság fokát a magasabb érték dönti el. 2

3 A szoros RR kontroll hatása a CV események gyakoriságára (UKPDS-38) Kevésbé szoros RR kontroll N= p= Szoros RR kontroll N= Beválasztástól eltelt évek száma *Myocardialisis infarctus, card. decomp., angina, hirtelen halál, stroke, amputatio, renalis insuff., UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998;317: Mit kell tudjon az antihypertenzív gyógyszer? Kis dózisban is kifejezett és tartós vérnyomáscsökkentő hatás Cardio-vasculo-renalis rizikócsökkentő hatás Specifikus szervvédelem Jó kombinálhatóság Kevés mellékhatás, kedvező compliance Anyagcsere semleges Elérhetőség 3

4 A kezelés céljai Hypertoniás betegekben a kezelés elsődleges célja a cardiovascularis betegségek hosszú távú kockázatának maximális csökkentése. Ehhez magának az emelkedett vérnyomásértéknek é ék k a kezelése mellett szükséges atársult reverzíbilis kockázati tényezők kezelése is ESH/ESC ESC Guidelines. J Hypertens 2018;36(12): ): A vérnyomáscsökkentő terápia megkezdése 2018 ESH/ESC ESC Guidelines. J Hypertens 2018;36(12): ):

5 Terápiás célértékek 2018 ESH/ESC ESC Guidelines. J Hypertens 2018;36(12): ): A vérnyomáscsökkentők története European Heart Journal (2011) 32,

6 Az antihypertensiv szer kiválasztása A nagy vérnyomáscsökkentő osztályok ACEI, CA, ARB, DIU, BBL nem különböznek szignifikánsan a vérnyomás csökkentő képességükben. 1 A nagy vérnyomáscsökkentő ő osztályok ACEI, CA, ARB, DIU, BBL szignifikánsan fká különböznek CV kockázat és esemény prevenció tekintetében. 1 A gyógyszer mellékhatásaira figyelni kell, mert azok a non-compliance legfontosabb okai. Mellékhatások tekintetében a gyógyszerek nem ekvivalensek. A nagy vérnyomáscsökkentő osztályok ACEI, CA, ARB, DIU, BBL alkalmasak a vérnyomáscsökkentő kezelés bevezetésére és fenntartására. 1 A gyógyszerek kiválasztásánál minden esetben gondos mérlegelés szükséges, a szövődményes vagy társbetegségek rontó, illetve a speciális állapotban felléphető ő mellékhatások figyelembevételével. 2 Az antihypertensiv gyógyszerek kiválasztásakor szempont lehet a vérnyomáscsökkentő hatáson kívüli fő és lehetséges indikációjuk, illetve kontraindikációik. 2 Előnyben részesülnek azok a gyógyszerek, amelyek 24 órás hatással és napi 1x adagolással bírnak, mert az egyszerűbb kezelés jobb compliance-t eredményez. 1 Mancia et al. Journal of Hypertension 2009, 27: Hypertonia és Nephrologia 2009; 13(S2): Vízhajtók és hypertonia Vérnyomáscsökkentő hatással minden vízhajtó rendelkezik! Általános mechanizmus PRO még mindig nem teljesen ismert lényeg a nátriumháztartás befolyásolása legalább 1.5 literrel kell csökkenteni a szervezet teljes volumenét legalább 1 hét kell a vérnyomáscsökkentő hatás fokozatos kifejlődéséhez KONTRA volumencsökkenés RAAS aktivitást fokoz perifériás rezisztencia kompenzatórikusan fokozódik Ábrahám Gy., Cardiologia Hungarica, 2012;42:B1-B5. Clin. Pharmacol. Ther. 1980;27:

7 (Carbonic Anhydrase Inhibitors) Osmotic Diuretics Diuretics that Inhibit Transport in the Distal Convoluted Tubule Salidiuretics (saluretics) Thiazides Chlorothiazide Hydrochlorothiazide Cyclopenthiazide Bendroflumethiazide 1958 USA Thiazide analogues Clopamide Chlorthalidone Vasodilators with antihypertensive effect Indapamide (stimulates synthesis of renal PGs with vasodilating action) 7

8 Thiazid diuretikumok Hatás - csökkentik a keringő vértérfogatot, é preloadot és a perctérfogatot, natriuresis - krónikus terápia csökkenti a perifériás rezisztenciát -időskori hypertonia órán belül hat és óráig tart - AngII-re és NA-ra adott pressor válasz csökken - alacsony induló dózis Mellékhatás - hypokalaemia - hyponatraemia - hyperlipidaemia - hyperuricaemia - hyperglycaemia - hypercalcaemia - nem biztonságos vese- és májelégtelenségben - idiosyncrasia fotoszenzitiv lehet - plasma renin Thiazidok és hypertonia Az alacsonyabb thiazid dózisok vérnyomáscsökkentő hatása nem különbözik szignifikánsan a magasabb adagokétól, emiatt nem szükséges dózisemelés. (1) Az alacsony dózisú (< 50 mg) HCTZ kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás csökkentő hatása kevésbé alátámasztott, mivel a nagyobb vizsgálatokban (HDFP, MRFIT, SHEP, ALLHAT) a chlorthalidont használták. (2) A thiazidok nem egyenértékűek a thiazid szerű vízhajtókkal, mert kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás csökkentő képességük azokétól elmarad. 1., 2. Ábrahám Gy., Cardiologia Hungarica, 2012;42:B1-B5. 1. BMJ 1990;300: Hypertension 2011;57:

9 Az indapamid hatékonyabb vérnyomáscsökkentő -10 RRsyst (Hgmm) p=0.117 * p<0.002p HCTZ 25 mg/nap indapamid 1,5 mg/nap ** n=106 beteg követés= övetés=3 hónap * No equivalence Emeriau JP, Knauf H, Pujadas JO et al. J Hypertens. 2001; 19: Kacsdiuretikumok Hatás - veseelégtelen (moderált vagy súlyos) hypertoniások - szívelégtelen hypertoniások - relatív rövid hatástartam (kb. óra hatás kivétel toresamid kb. 12 óra) - ha a thiatid kezelés inadekvált - pulmonálsi vasodilatator hatás Mellékhatás - hypokalaemiás metabol. acidosis - hyponatraemia - ototoxicitás (dózis dep., rev.) - plasma Mg 2+ - hypocalcaemia - hyperuricaemia - sulfonamid allergia - dehydratio kockázata - a Na + reabsorptio csökkenés Li + reabsorptio növekedéshez vezet 9

10 Kacsdiuretikumok és hypertonia Nem ideálisak Rövid hatás (furosemid és bumetanid < 6 óra) torsemid jobb (kb. 12 óra) Vesetubulusok gyorsan adaptálódnak Kezdeti intenzív folyadékvesztés > kifejezett RAAS válasz > szekunder nátrium retenció Vizelet Ca -> csontritkulás hosszabb távon Javasoltak Veseelégtelenségben (folyadékretenció) Amikor GFR <30 ml/min, akkor kifejezettebben, mint a thiazidok Ábrahám Gy., Cardiologia Hungarica, 2012;42:B1-B5. A diuretikus kezelés maximális hatékonysága ugyanakkor csak a sóbevitel korlátozása mellett várható (napi 2,5 g Na + illetve 6 g Na + Cl - ). 10

11 Diuretics that inhibit transport in the Cortical Collecting Tubule (e.g. potassium sparing diuretics). Classification of Potassium Sparing Diuretics: A) Direct competitive antagonist of mineralocorticoid receptors (Aldosterone Antagonists e.g spironolactone, eplerenone) or B) Indirect via inhibition of Na + influx in the luminal membrane (e.g. amiloride, triamterene) Káliumspóroló vízhajtók és hypertonia Minimális vérnyomáscsökkentő hatás amilorid, triamteren Markánsabb vérnyomáscsökkentő hatás spironolacton, eplerenon Mellékhatások hyperkalaemia hajlam!! Spironolactont mikor? Terápia rezisztens hypertonia diff. diagnosztikájában Primer hyperaldoszteronizmus diff. diagnosztikájában Ábrahám Gy., Cardiologia Hungarica, 2012;42:B1-B5. 11

12 Amilorid kérdése Ma Magyarországon nincs forgalomban tiszta amilorid! mg amilorid + 50 mg HCTZ 5 mg amilorid Mi a helyzet a spironolactonnal? A number of samll, uncontrolled trials showed the positive effect of small doses os spironolactone in lowering BP in patients with resistant arteial hypertension. 1 Serum K szint ACEi / ARB! Gynecomastia ynecomastia! (tesztoszteron-ösztrogén egyensúly y felborul) Eplerenon nincs gynecomastia (jó), csak kardiológus (nem jó)! 1 J Hypertens, 2007;25:

13 Béta-receptor receptor-blokkolók ISA - ISA + Értágító Nem szelektív Propranolol* Sotalol Timolol ß 1 -szelektív Atenolol Bisoprolol Metoprolol* Alprenolol* Bopindolol* Oxprenolol* Pindolol Acebutolol* Esmolol Bucindolol Carvedilol Labetalol* Celiprolol Nebivolol * Membrán stabilizáló hatás Béta-1 kardioszelektivitás A ß1-receptor szelektivitást a ß2/ ß1 hányados jellemzi (szelektivitási index). A nagyobb számérték nagyobb ß1-szelektivitásra utal nebivolol bisoprolol metoprolol atenolol 7.3 celiprolol pindolol propranolol bopindolol Cleophas TJ J.Clin.Med.;.; 2:2-8 13

14 Béta-receptor receptor-blokkolók Hatás - ISA aktivitás nélkül jobb CV protekció - perctérfogat csökken - magas renin szintű hypertoniában előnyös - renin kiáramlás csökken - CNS: sympathicus kiáramlás csökken - NA felszabadulás csökken Mellékhatás - bradycardia - AV-blokk - szívelégtelenség - bronchospasmus - hűvös végtag - impotencia - CNS hatások - metabolikus hatások: hypoglycaemia Hagyományos BB-k NEBIVOLOL Lipid-szintek Emeli Neutrális/Csökkenti Vércukor Emeli Neutrális/Csökkenti Légzésfunkció Rontja Alig változik Erektilis funkció Rontja Nem rontja Perctérfogat Csökkenti Növeli Fizikai teljesítmény Csökkenti Nem Perifériás erek Szűkíti Tágítja 14

15 Alfa-receptor receptor-blokkolók kompetitív: a. rövid hatású: a 1 blokkolók + ISA - ergot alcaloidok a 1 nem szelektív - phentolamin, tolazolin a 1 szelektív - prazosin, urapidil b. hosszú hatású: a 1 antagonisták - doxazosin, terazosin nem kompetitív hosszú hatású, nem szelektív - phenoxybenzamin - vasodilatatio - antagonizálja a tónusos NA hatást az a 1 receptorokon (vascularis simaizomzat) Alfa-receptor receptor-blokkolók Alkalmazás nem szele elektív (a 1 és a 2 blokkolók: hypertensiv crisis kezelése pheochromocytoma esetén szelektív (a 1 ) blokkolók kolók monoterápia adjuváns terápia alacsony kezdő dózis speciális indikáció: prostata hypertrophia lipid profil javul Mellékhatás first dose effektus: posturalis hypotensio tachycardia GI hatások (ritkán) folyadék retentio 15

16 Doxazosin kérdése Idős kor orthostaticus hypotonia Szövődményes cukorbetegség orthostaticus hypotonia Vasodilatatio i Normotensiós prostata hypertrophiás férfiak józan ész vs. FDA A dihydropyridin Ca-antagonisták antagonisták csoportosítása Farmakokinetikai és farmakodinámiás jellemzők alapján I. IIa././II.b rövid hatástartam fluktuáló, 24 órás naponta 3x -4x antihypertensiv hatás szimpatikus aktiváció intermittáló gyakori vasodilatatio szimpatikus aktiváció függő mellékhatások naponta 1x -2x fokozott (biohasznosulási cardiovascularis i és eltérések) tumor kockázat felodipin ER, nifedipin, (nicardipin) isradipin, nitrendipin, nifedipin GITS, nisoldipin III. hosszú hatástartam (>24 h) naponta 1x optimalizált 24 órás RR kontroll ritka, enyhe mellékhatások k amlodipin, lacidipin, lercanidipin 16

17 DHP Ca-antagonisták antagonisták Alkalmazás enyhe közép súlyos hypertoniában első szerként az összes CCB egyformán effektív 1-es stádiumú hypertoniában monoterápiában a verapamil és a diltiazem vasodilatator hatásúak, de nem okoznak reflex tachycardiát a cardialis automáciát direkt gátló hatásuk miatt alacsony renin hypertoniában kifejezetten előnyösk: fekete populáció és idősek nem okoznak folyadék retentiót Amlodipin DHP típusú kálciumcsatorna-blokkoló (L-típusú Ca-csatorna gátló) Vazodilatáció perifériás értágító - dózisfüggő (!) Tartós, akár 24 órás antihipertenzív hatás Koronaria dilatáció koronaria áramlás Antiischaemiás hatás Praecapillaris arteriolák vazodiltációja mellékhatás ebből fakad! 17

18 Lercanidipin lood pressure (mmhg) Bl Office BP Home BP Elevated lipophilicity (15 times vs. P<0.05 P<0.05 P<0.05 P<0.05 P<0.05 P<0.05 P<0.05 P<0.05 amlodipine) High affinity for vascular membrane Short plasma half life Prolonged tissue half life High selectivity for vascular tissue Lack of negative inotropic effect Increased vascular protection Pharmacokinetic properties not affected by age Double route of excretion (renal and hepatic) No major drug to drug interaction Ribstein J et al, J Hypertens 2002 Bokaödéma (%) lercanidipin amlodipin 0 amlodipin lercanidipin AJH 2002;15: Barrios V et al. Cardiovasc Ther Spring;26(1):

19 Kalcium-antagonista antagonista okozta ödéma alakulása ACEI kiegészítés mellett Oede ema incidencia ia (%) ,8 CA 4,1 CA-ACEI Am. J. Cardiol 1997; 79: További lercanidipin előnyök albuminuria i (mg/24ó) Lercanidipin dilatálja az afferens és efferens arteriolákat! Robles NR et al. Current Medical Research & Opinion, 2016; 32(52): (52): Hayashi K et al. J Pharmacol Sci 2005; 99: 221. Robles NR et al. Hypertension Research 2017;40: Burnier M. Current Medical Research & Opinion 2013;29(12): (12):

20 Nem DHP Ca-antagonisták antagonisták kontraindikáció mellékhatás Hypertonia + PF Verapamil szignifikáns proteinuria csökkentő hatás nem DHP-CCB + béta-blokkkolblokkkol nem ajánlott ACE-gátlók Prodrug Aktív vegyület captopril lisinopril enalapril benazepril perindopril cilazapril trandolapril fosinopril quinapril spirapril ramipril moexipril 20

21 ACE-gátlók kiválasztása Renalis Kettős kiválasztás spirapril il fosinopril ramipril enalapril benazepril perindopril cilazapril trandolapril lisinopril quinapril captopril moexipril ACE-gátlók Mechanizmus - angiotensin II - vasoactiv peptidek (bradykinin) arteriola dilatatio perifériás resistentia csökken vese Na+ kiválasztás és K+ kiválasztás NA kiáramlás sympathicus aktivitás csökken (nincs reflex tachycardia) aldosteron secretio csökken a zona glomerulosából arteriola és bal kamra remodelling csökken (essentialis hypertonia, post-infarctusos állapot!!) glomerularis afferens és efferens arteriolákat dilatálja Mellékhatások first dose hypotensio száraz köhögés (sulindac prostaglandin szintézis ) hyperkalemia (aldosteron secretio, thiazidok! és kálium spóroló diureticumok!) hyperreninemia urticaria angioneuroticus oedema (kinin ) funkcionális renalis insuff. kiütés proteinuria neutropenia fetalis károsodás (oligohydramnion oligohydramnion, craniofacialis malformatio) 21

22 AT1-receptor receptor-blokkolók AT1-receptorok a szervezet számos pontján nagy mennyiségben (tüdők, endothel sejtek felszíne, szív, vesék, vázizom, agy) competitíve ven gátolják á az ANG II és ANG III kötődését az AT 1 - receptorokhozokhoz antihypertensiv hatások: tartós vérnyomás csökkenés 2-4 hetes kezelés után cardio- és nephroprotectio sejt növekedési hatások bradykinin hatás hiánya - mellékhatások alacsony előfordulási gyakorisága specifikusabb RAS modifikáció: a szövetekben az ANG II szintézis nem csak a renin szinttől, hanem a szerin-proteáz szinttől is függ (cardialis remodelling!) Gyakoribb mellékhatások: -fetalis renalis toxicitásy (mint ACE-gátlók) - hyperkalaemia Az ARB-k megakadályozzák az Ang II escape-t Angiotensinogen i Non ACE-dependent pathways to ANG II production Angiotensin Receptor Blocker X AT 1 Receptor Angiotensin I X Angiotensin II Renin AT 2 Receptor ACE-inhibitor AngiotensinX Converting Enzyme Bradykinin Degradation Products 22

23 A RAS-gátlók választása Dr. Bajnok L, Metabolizmus március XII. évfolyam Supplementum E alapján A kombinált RAS-gátlás ellenjavallata alapján nyilvánvaló, hogy választani kell a RAS-gátló csoportok között. Egyik nemzetközi hipertónia irányelv sem preferálja az ACEgátlókat vagy az ARB-ket egymással szemben, mivel hatékonyságuk és preventív hatásuk hasonló. Az Amerikai és Nemzetközi Hipertónia Társaság (ASH/ISH) közös irányelve az ACE-gátlók és ARB-k közötti választás szempontjai között kiemeli, hogy egyenértékű a két gyógyszercsoport kardiovaszkuláris és nefroprotektív hatékonysága, de az ACE- gátlók okozta köhögés miatt az ARB-k előnyben részesítendők. Ha anyagi szempontok ezt nem befolyásolják ellentétesen. A RAS-gátlók választása Dr. Bajnok L, Metabolizmus március XII. évfolyam Supplementum E alapján Az európai ajánlás szerint a fő különbség az ACE-gátlók és ARB-k között az angioödéma, mint potenciális veszély és ellenjavallat tekintetében van, a többi várandósság, hyperkalaemia, kétoldali arteria renalis sztenózis egyébként mindkét gyógyszercsalád esetében azonos. Az európai irányelv szerint az ARB-k nem karcinogének. Az első, gyanút keltő közlést (1) egy sokkal kiterjedtebb, semleges eredményű követte (2) és a patomechanizmusból sem következik ilyesfajta mellékhatás. 1. The Lancet Oncology 2010; 11: J Hypertens 2011; 29:

24 ACEI / ARB kontraindikáció kétoldali artéria renális szűkület egy működő vese és artéria renális szűkület terhesség Hyperkalaemia önmagában nem abszolút kontraindikáció, gyógyszeresen uralható, ha a kockázat-előny megkívánja. Csak tanács a mindennapi gyakorlat számára, hogy 30 ml/min/1.73 m 2 GFR alatt ne alkalmazzuk őket, de nem kontraindikált, csak dózis redukció szükséges előirat szerint. Direkt renin inhibitor (rasilez rasilez) Angiotensinogen Direct renin inhibitor Kidney Glomerular vasoconstriction Inflammation Fibrosis Renin PRA Ang I Non ACE pathways ACE Heart Hypertrophy Fibrosis Vasoconstriction Feedback Loop Ang II AT 1 Receptor Vessels Hyperplasia hypertrophy Inflammation Oxidation Fibrosis Biological effects Brain Vasoconstriction Adapted from: Müller DN & Luft FC

25 RAAS rendszer és támadáspontjai Schneider Károly előadás, MHT Siófok Ghazi et al.; F1000Research 2017, 6(F1000 Faculty Rev):297 Last updated: 21 MAR 2017 Urapidil - szelektív α1-receptor blokkoló a periférián - praesynapticus p α2-receptor p agonista centrálisan - 5HT1A-receptor blokkoló centrálisan Alkalmazás - súlyos, terápia rezisztens hypertonia p.o.. vagy iv. - hypertensiv sürgősségi állapotokban iv. (akár terhességben is) Mellékhatás - mint a szelektív α1-receptor-blokkolók 25

26 Centrális szerek clonidin (α2 praesynapticus agonista) guanfacin (α2 praesynapticus agonista) guanabenz (α2 praesynapticus agonista) direkt hatás alpha-methyldopa (fals metabolit, α-methylnorepinephrine [α2 praesynapticus agonista]) moxonidin, rilmenidin (I 1 praesynapticus agonista) Centrális α2-agonisták Centrális hatás: agytörzs sympathicus tónus vasodilatatio és szívfrekvencia Prejunctionalis is hatás: perifériás neuronok ok NA felszabadulás Vascularis simaizom: Ca 2+ csatorna nyitott vasoconstrictio Enyhe és közép súlyos hypertoniában monoterápiában nem használatos. - methyldopa terhesség - clonidin phaeochromocytoma diagnózishoz 26

27 Az I 1 imidazolin-receptor agonisták hatásai Kardiovaszkuláris Renális Vérnyomás csökken Ozmotikus clearence nő Szívfrekvencia nem Naturezis, diurezis változik fokozódik Bal kamra hipertrófia Mikroalbuminuria csökken csökken Metabolikus Hormonális Inzulin szekréció fokozódik Glukóztolerancia javul Zsíranyagcserére neutrális Táplálékfelvétel csökkenés? Testsúly növekedés gátlás? PRA csökken NA szint csökken ANP szint nő Vazodilatátor hatásúak -a vasculatura simaizom sejtjein hatva értágulatot okoznak nem szelektív alfa-adrenerg adrenerg receptor blokád (fentolamin fentolamin) nitrogén-monoxid felszabadulás (hydralazin hydralazin, nebivolol) kalium-csatorna nyitás (minoxidil minoxidil, diazoxid, pinacidil) calcium-csatorna csatorna blokkoló (nifedipin nifedipin, felodipin, lacidipin, amlodipin, lercanidipin, stb ) 27

28 A vérnyomáscsökkentők alkalmazásának javaslata különböző klinikai állapotokban ACE: angiotenzinkonvertáló enzim; ARB: angiotenzinreceptor-blokkkoló; BB: -blokkoló; BP: vérnyomás; CV: cardiovascularis, ESRD: végstádiumú vesebetegség; ISH: izolált szisztolés hipertenzió; LVH: balkamra-hypertrophia, I-1 agonista: imidazol-1 receptor agonista, COPD: krónikus obstruktív tüdőbetegség MHT Szakmai Irányelv 10. Kiadás Hypertonia és Nephrologia 2015;19(Suppl. 1):1-38. Miért hatnak kevésbé az antihypertensivumok? Gyógyszer diuretikumok Csökkent válasz oka excesszív só bevitel túlzott tt diuresisi RAAS-t aktivál nem megfelelő dózis Gyógyszer direkt vasodilatator Csökkent válasz oka só- és vízretenció reflexes sympathicus aktiváció hyperreninaemia na a Gyógyszer ACEI Csökkent válasz oka só- és vízretenció hyperreninaemia -> Ang II termelés növekszik 28

29 Antihypertenzív terápiás stratégiák 2018 ESH/ESC ESC Guidelines. J Hypertens 2018;36(12): ): lehetséges kombinációk zöld folytonos = javasolt, zöld szaggatott = hasznos, fekete szaggatott = lehetséges de kevéssé tesztelt, piros folytonos = nem javasolt ESH ESC ESC Guidelines. J Hypertens 2013;31: :

30 Terápiás stratégia ESH/ESC ESC Guidelines. J Hypertens 2018;36(12): ): A leggyakrabban alkalmazott vérnyomáscsökkentők terhességben MHT Szakmai Irányelv 10. Kiadás Hypertonia és Nephrologia 2015;19(Suppl. 1):

31 1, Kronoterápia betegek cirkadián vérnyomásprofiljának figyelembevételével beállított gyógyszeres kezelés jelentős különbségek vannak ugyanis a különböző időpontokban adagolt antihipertenzív gyógyszerek kronokinetikájában és kronofarmakodinámiájában (pl. morning surge megelőzés, vasodilatator hatásúakat inkább éjjel, stb.) DE! Ennek egyik nem típusos formája, az alkalmazási előirattól eltérő alkalmazás pl. naponta 2x adagolni hosszú hatásúnak tartott szert EGYÉNRE SZABNI! 1 Szauder I, Ujhelyi G. Hypertonia és Nephrologia 2012;16(1): ):