Neuromuscularis kórképek Myogen izombetegségek /myopathiák/ Neurogen izombetegségek Neuromuscularis transmissio zavarai (m. gr.)
Myopathiák I. Genetikusan determinált 1. Izomdystrophiák 2. Myotoniák 3. Congenitalis myopathiák 4. Metabolikus myopathiák I. Gyulladásos (myositisek) 1. Polymyositis 2. Dermatomyositis 3. Inclusiós testes myositis II.Endrocin és metabolikus betegségekhez társuló myopathiák
Az izomdystrophiák régi osztályozása Duchenne typusú izomdystrophia Becker typusú izomdystrophia Végtag-övi (limb girdle) typusú izomdystrophia Facioscapulohumeralis (FSH) izomdystrophia Oculopharyngealis izomdystrophia Dystrophia myotonica
29 éves férfi, Dystrophia musculorum (typus Becker). Myogen potentiálok (A), T/A analízis(b), maximális akaratlagos innervatio (C).
Schematic model of the dystrophin-glycoprotein complex as a transsarcolemmal linker between the subsarcolemmal and the extracellularmatrix.
427 KD N D
The (expanded) dystrophin connection
Case 4d controll
Sarcoglycanopathiák molecularis genetikai adatai Betegség α-sarcoglycanopathia 17q12 pontmutáció α-sarcoglycan kis deléció (adhalin) duplikáció 50 kd β-sarcoglycanopathia 4q12 pontmutáció β- sarcoglycan sarcoglycan kis deléció 43 kd γ-sarcoglycanopathia 13q12 pontmutáció γ- sarcoglycan kis deléció 32 kd δ -sarcoglycanopathia 5q33 pontmutáció δ-sarcoglycan kis deléció 35 kd
FSH: 4q35 (tandem repeat) Distalis izomdystrophiák Emery-Dreifuss Miyoshi myopathia Tibialis izomdystrophia
Emery-Dreifuss distalis túlsúlyú izomdystrophia korai kontraktúrák cardialis vezetési zavarok X Xq28, emerin dominans 1q11, lamin A/C recessziv 1q11, lamin A/C
Miyoshi myopathia 2p12, lamin A/C Alsóvégtag distalis izmai Allelikus variáns: dysferlin
Izomdystrophiák modern osztályozása 1. Izomdystrophiák, amelyekben a génhiba és/vagy a fehérje defektus ismert Dystrophinopathiák Duchenne typusú izomdystrophia Becker typusú izomdystrophia Sarcoglycanopathiák Calpainopatthia Dysferlinopathia/Myoshi myopathia Merosinopathia (merosin hiányos congenitalis izomdystrophia) Fukuyama féle congenitalis izomdystrophia Bethlen myopathia Dystrophia myotonica
Izomdystrophiák modern osztályozása 2. A.Izomdystrophiák, amelyekben a.molekuláris genetikai defektus nem teljesen tisztázott Facioscapulohumralis (FSH) izomdystrophia Végtag-övi typusú izomdystrophia Distalis izomdystrophia/myopathia Proximális myotoniás myopathia
Izomdystrophiák therápiája E vitamin Uteplex (uridin-trifoszfát) Steroid Fizikotherapia Géntherápia
Izomdystrophiák vizsgálati algoritmusa Klinikai vizsgálat Fenotipus jellemzıi SeCK - nagyon magas - magas - normális Izombiopszia immunhisztokémia dystrophin kóros dystrophin normális
Dystrophin festés kóros PCR Western blot deléció nincs deléció nincs dystrophin kóros dystrophin out of frame in frame További DNS analízis Duchenne Becker Duchenne Becker 1. DNS szekv. (pm) 2. más génekre
Dystrophin festés normális α-sg festés deficiens normális Merosin festés Caveolin festés immunhisztokémia vagy Western blot α, β, γ, δ sarcoglycan deficiens normális Dysferlin festés deficiens Western blot DNS analízis deficiens Western blot DNS analízis sarcoglycanopathia Merosin hiányos CMD LGMD2B (Myoshi myopathia) LGMD2A
Myotoniák Myotonia congenita (Thomsen, Becker) Dystrophia myotonica (Steinert-Curschmann) Paramyotonia congenita
Dystrophia myotonica I. típus II. típus
Dystrophia myotonica I. klinikai tünetei ptosis distalis izomatrophia, paresis myotonia dysarthria, dysphagia katarakta immunrendszer zavarai mentális retardáció Molecularis gen: 19q13, (CTG) n
Proximalis myotoniás myopathia (Promm) Kezdet: 30. - 40. életév proximalis izomatrophia és paresis myotonia katarakta Molekuláris gen:? (CTG) n hiányzik
ION csatorna betegségek Betegség Öröklıdés Locus GÉN Kód Termék DNS mutáció DNS diagnózis Congenital myotonia Thomsen Becker Hyperkal. Per. Paralysis Paramyotonia cong. Hypokal. Per. Paralysis Malignus hyperthermia Central core Episodicus ataxia/ myothoymia ad ar ad ad ad ad ad ad 7q35 7q35 17q13.1 17q13.1 1q31-32 19q13.1 19q13.1 12p CLC-1 CLC-1 SCN4A SCN4A CACNL1A3 MHS1 RYRI KCNA1 izom C1 csatorna izom C1 csatorna Na csatorna alpha alegység Na csatorna alpha alegység Ca csatorna (dihydropyridin receptor) Ca-release csat. (ryanodine rec.) ryanodine rec. VG K csat. pm pm pm pm pm pm pm pm direkt direkt direkt direkt direkt direkt direkt direkt
M Y O P A T H I E S Disease Inheritance Gene Mutation Gene DNA position product diagnosis Duchenne /Becker Emery-Dryfuss Myotonic dystrophy Congenital myotonia Thomson Beker Paramyotonia cong. Hyperkal. FPP Hypokal. FPP FSH Limb-girdle LG1 LG2 SCARMD Central core Nemaline myopathy McArdle disease Xr Xr ad ad ar ad ad Ad ad ad ar ar ad ad ar Xp21.2 Xq28 19q13.3 7q35 7q35 17q13.1 17q13.1 1q31-32 4q35 5q22.3 15q22 17q12-21 19q13.1 1q21-23 11q13 del/dupl not known (CTG)n pm pm pm pm pm not known not known not known del del/pm not known del dystrophin not knowm proteinkinase Cl-channel Cl-channel Na-channel alpha subunit Ca-channel (dihydropyr. rec.) not known not known not known adhalin ryanodine rec. not known phosphorylase direct not avail. direct direct direct direct direct not avail not avail. not avail not avail direct???
Myositisek I. Autoimmun DM PM IBM II. Más betegséghez társult autoimmun tumor III. Fertızés okozta vírusok, bacteriumok gombák, parasiták IV.Gyógyszer - indukált
Autoimmun myositisek Dermatomyositis (DM) Polymyositis (PM) Inclusiós Testes Myositis (IBM)
Klinikai jellemzık Epidemiológia prevalencia: 10-63/millió lakos életkori sajátságok Genetika elsıfokú rokonok közti magasabb incidencia multiplex gének szerepe a susceptibilitásban
Klinikai és diagnosztikai kritériumok PM DM IBM Kezdet (év) 30-60 (>18) 20-80 (5-15, 45-65) 50-70 (>50) Nı: férfi 2:1 2:1 1:3 Paresis prox/symm. prox/symm. distal/asymm. Atrophia + (+) ++ Izomfájdalom (+) + (+) Serum CK 50x N 50x N 10x EMG myopathiás myopathiás myop/neurogen Izombiopsia peri-, endomysialis perifasc. atrophia, endomys. infiltráció infiltráció ± infiltráció rimmed vascuolák, eosinophil inclusiók Immunhisztokémia autoinvasiv B sejtek, macroph. autoinvasiv CD8 + T, CD8+ T sejtek CD4 + T-sejtek β amyloid EM tubovesicularis helicalis inclusiok az filamentumok endothel sejtekben fibrilliumok Therápia érzékenység jó jó rossz
PM DM klinikai tünetei Izomgyengeség proximalis váll medence distalis nyak dysphagia arc légzı Fájdalom, érzékenység Kontraktura Izomatrophia Bırtünetek Klasszikus bırtünetek Atipusos bırtünetek % 75-100 75-100 30 65 50 ritka ritka 50-75 >25 50 30 25
Inclusios testes myositis (IBM) 50 éves kor felett distalis izmok éritettebbek Izombiopsiában a lymphocytás infiltráció mellett - az izomrostokban rimmed vacuolák - tubulofilamentumok (inclusiók) a - cytoplasmában és nucleusban nem vagy alig reagál immunszupressziv szerekre
Klinikai tünetek Kezdet és progresszió: DM > PM > IBM Myalgia, izomérzékenység: DM > PM Izomgyengeség: PM/DM > proximalis IBM > distalis nyakizmok: PM/DM/ > IBM dysphagia: IBM > PM/DM Selectivitas: PM/DM: non selectiv IBM: quadriceps - alkarflexorok
Myositis acut phasis
Myositis a-c: acut, d-l: chronicus fázis
Pathogenesis PM T sejt mediált betegség DM antitest mediált vascularis zavar IBM a gyulladásos jelek másodlagosak?
Immunpathogenesis Cytokin expressio (IL 1α és β, IL-6, TNF α) az érintett izmokban Gyulladásos chemokinek az érintett izmokban DM-ben a vascularis endothelium elleni humoralis immunreakciók PM-ben és IBM-ben CD8+ T-sejtek és non-necroticus rostok közti interakciók - Terápiás kísérletek: a proinflamm. cytokin-expressio gátlására vagy a gátló cytokin expressio fokozására
Diagnosztika CK EMG - acut - chronicus Izombiopsia (proximalis izom) - fénymikroszkóp - immunhisztokémia ( T cell subset, stb.) - EM (endotheliális sejt inclusiók DM-ben, tubulofilament inclusiók IBM-ben) Autoantitestek kimutatása - myositis-specificus: antisynthetase (PM) (trns synthetasek ellen) Mi-2 antigen elleni antitest (DM) - myositis-associált: nuclearis ribomucleoprotein elleni antitest (MCTD)
Terápia Corticosteroid methylprednisolon, protocol (1 mg/kg/nap) - MTX/AZA kombináció i. v. methylprednisolon lökésterápia - steroid myopathia - relapsusok - steroid resistens esetek Egyéb immunsuppressiv szerek cyclophosphamid cyclosporin mycophenolat mofetil Immunmodulatorok IVIG
Újabb terápiás kísérletek Cytokin expressio befolyásolása B és T sejteket célzó monoclonalis antitestek
IBM terápia resistens steroid + immunsuppressiv szerek IVIG Interferon-β Cytokin-blokkoló szerek Antioxidansok
Neurogen izombetegségek I. Mellsıszarvi mozgatósejtek károsodásai II.Peripheriás idegkárosodások radicularis neuropathiák
Mellsıszarvi mozgatósejtek betegségei I. Genetikusan determinált izomatrophiák (SMA) 1. Infantilis tipus SMA I (Werdnig-Hoffmann) 2. Intermedier tipus SMA II 3. Juventilis tipus SMA III (Kugelberg-Welander) II. Felnöttkori SMA (Aran-Duchenne) III. Paralysis bulbaris progressiva IV: ALS (motoneruron disease) IV. Egyéb betegségek - polio - syringomyelia/bulbia
Motoneuron betegség: familiáris ALS sporadikus ALS
Motoneuron betegségek Betegség Tünetek Egyéb jellemzık Fam/Spor. Felnıttkori SMA (Aran-Duchenne) Dist >izomparesis és atrophia Fasciculatio 2.-4. évtizedben és distalisan kezdıdik. Sporadikus Prox. SMA (Vulpian- Bernhard) Vállövi izmokban paresis, atrophia és fasciculatio. Felnıttkorban. Lassú progressió. Sporadikus AlS Dist > prox. izmok paresise és atrophiája, fasciculatio Bulbaris tünetek, Py. jelek, spasticitás. 40.-60. életévekben Gyors progressió és fatális kimenet. Decubitus hiánya. Fiatalkori resistentia. 90%-ban sporadikus, 5-10%-ban fam., és rel. benignus
Új módszerekkel talált leletek ALS-ben Elektrofiziológiában F reflex SFEMG Scanning EMG Transcranialis Spinalis MÁGN.ING. frekvencia csökkent csökkent jitter megváltozott MU megnyúlt lat. V. hiányzó válasz, megnyúlt CCT megnyúlt ingerküszöb (Fawcett, 1987) (Stalberg, 1986) (Stalberg, 1988) (Murray, 1990) (Hugon, 1987) (Eisen, 1992)
Diff. diagnosis Cervical spondylosis, myelopathia, tu Motor neuropathy Post polio syndrome Syringomyelia/bulbia Pseudodbulbar paresis Late myopathies ALS-like syndromes: - MND in Creutzfeld-Jacob - MND in paraproteinaemia - in lymphoma - in hexosaminidase A deficiency - Pb, Hg intoxication
Diagnostic procedures EMG-ENG SFEMG MEP Muscle biopsy Biochemical studies
Disease Neurogenetic muscle disorders Inheritance Gene position Mutation Gene product DNA diagnosis Familial ALS SMA type I II III Bulbospinal muscle atrophy (Kennedy) HMSN type IA IB HMSE TYPE II. Déjerine-Sottas Fam. Amyloid neuropathy Friedreich ataxia Ad ar ar ar/ad Xr ad ad ad ad ad ar 21q22 5q11.2-13 5q11.2-13 5q11.2-13 Xq21-22 17p11.2 1q21.2 1p35-36 17p11.2 18q11.2-12 9q13 Pm not known not known not known (CAG) n dupl del/pm not known dupl. pm (GAA)n pm SOD1 (Zu/Zn SOD) SMN/NAIP not known not known androgen rec. PMP-22 myelin PMP-O myelin not known PMP-22 myelin transthyretin Prealbumin fraxatin link/direct linkage linkage linkage direct direct direct link/direct linkage linkage direct direct
Disease Inheritance Neurological disorders Gene position Mutation Gene product DNA diagnosis Neurofibromatosis type I type II M. Hungington Fam. Alzheimer Atropia spinocerebell. M. Wilson M. Hippel-Lindau Fam. Creutzfeld-Jakob Myoclonic epilepsy Tuberous sclerosis Fragile X type A type B ad ad ad ad ad ad ad ad ad ad Xr Xr 17q11.2 22q12.2 4p16.3 21q21 19q13 14q24 6p23-24 12q23-24 13q14.1 3p25-26 20pter-p12 21q23.3 9q34 Xq27.3 Xq27.3 del/pm Pm (CAG)n Pm pm unknown (CAG)n unknown unknown del/pm pm unknown umknown del (CGG)n (GCC)n Neurofibroma merlin (tumor suppressor) huntingtin APP APO CH, E unknown ataxin-1 unknown unknown unknown prion protein unknown unknown tuberin RNA binding protein unknown direct direct direct link/direct not avall. not avall. link(/direct linkage not avail. linkage direct not avail. not avail. linkage direct