Örökletes és szerzett myopathiák. Dr. Pál Endre PTE KK Neurológiai Klinika

Átírás

1 Örökletes és szerzett myopathiák Klinikai jellemzők Dr. Pál Endre PTE KK Neurológiai Klinika

2 MYOPATHIÁK Örökletes Izomdystrophiák Szerzett Myositisek(PM, DM, IBM) Congenitalis dystrophiák Endokrin (pl. hypothyreosis) Congenitalis myopathiák statin) Toxikus (steroid, alcohol, Metabolikus myopathiák 2

3 LEGGYAKORIBB NEUROMUSCULARIS BETEGSÉGEK Mitokondriális betegségek 10-20/ Duchenne/Becker (DMD) 1/3500 fiú Dystrophia myotonica (DM1) 3-5/ FSHD 1/ Autoimmun myositisek 5-10/ ALS 1/

4 Progressziv dystrophiák DMD/BMD(proximalis-generalizált) DM1/DM1(Dystrophia myotonica) FSHD(facio-scapulo-humeralis) LGMD (végtagövi) Distalis (Welander, Miyoshi, Nonaka, Udd, Laing) SPMD (scapuloperonealis) OPMD (oculopharyngealis) EDMD (Emery-Dreifuss) hibm (örökletes zárványtestes myopathia) Congenitalis dystrophiák (MDC) Normális mentális fejlődéssel (MDC1: merosin hiány, Ullrich sy, Bethlem, RSMDC) Mentális deficittel (Fukuyama, MEB, WWS) Congenitalis myopathiák Nemalin, central core, myotubularis/centronuclearis, CFTD

5 Metabolicus myopathiák Lipid tárolás (carnitin hiány, CPT-hiány) Glycogen tárolás (Glycogenosis, GSD (Pompe, McArdle) Mitochondrialis (encephalo-) myopathiák Ioncsatorna betegségek Szerzett myopathiák Myositis (PM, DM, IBM, infectios) Endocrin (hypo-, hyperthyreosis, stb.) Toxicus (steroid, alkohol, gyógyszer: statin)

6 Epidemiológia Neurogenetics, Ch. 11. The muscular dystrophies Bushby K, Sheerin UM.

7 Diagnózis: Jellemző anamnézis (családi előfordulás, jelemmező életkori kezdet, klinikai tünetek (az izomgyengeség eloszlása). EMG: myopathiás jelek Laboratórium: CK(kreatin foszfokináz) emelkedése betegségtől függő. Lehet a normális 5-10x-e, de lehet x-a is. Kiegészitő vizsgálatok: laktát, karnitin, elektrolitok, enzimmeghatározás, pajzsmirigy, immunológia. Izombiopsza: a pontos típus megállapítására alkalmas. Myopathia/dystrophia jelei Immunhisztokémiával kimutatható a hiányzó fehérje Genetikai vizsgálatok: néhány izombetegségben lehetséges családfa, öröklődés típusának megállapítása, illetve gén-mutációk keresése (pl. DMD, mitokondriális betegségek, Dystrophia myotonica, FSHD), NGS, WES

8

9 LGMD2C-F MDC1A LGMD1C LGMD2B DMD/BMD Calpain3 LGMD2A TRIM32 LGMD2H

10 LGMD1A Myotilin LGMD2G Telethonin LGMD2J Titin LGMD2A Calpain3 LGMD2H TRIM32 LGMD2I Fukuyama FKRP Golgi compl. Fukutin LGMD 1B (Lamin A/C) EDMD (Emerin)

11 Dystrophia myotonica (DM1): serdülő, vagy fiatal korban kezdődő, AD öröklődésű gyakori betegség. Izomgyengeség a distalis izmokban, nyakizmokban, arcizmokban. Myotonia. Gyakran endocrin zavarok, cataracta, mentalis retardatio, szívizomérintettség. Facioscapulo-humeralis (FSHD): AD, arc, váll és felkarizmok gyengeségével, sorvadásával jár. Asymmetricus scapula alata! Végtagövi dystrophia (LGMD): AD, vagy AR, változó súlyosságú. A 2., vagy 3. évtizedben kezdődik, medence, vagy vállövi izmokat érinti. Lassú progresszió. CK általában emelkedett. Distalis izomdystrophia/myopathia: több, ritka betegség. Lábszárizmok, vagy alkar feszítőizmok gyengesége jellemzi. Egyes tipusokban szövettanilag az izomrostokban zárványok találhatók. Oculopharyngeális dystrophia: szemizmok érintettsége (ptosis, szemmozgászavar) és nyelési nehezítettség jellemzi. Felnőtt, időskorban kezdődik. Scapuloperonealis izomdystrophia: vállövi izmok és a peronealis (lábszár) izmok gyengesége, sorvadása évtizedben kezdődik. Izületi kontraktúrákkal jár. Gyakran szív is érintett. CK mérsékelten emelkedett.

12 Epidemiológia LGMD típusainak gyakorisága populációnként változik! DMD gyakorisága= 10x BMD LGMD: AR gyakoriság 10x AD D-Európa: LGMD 2A és 2B É-Európa: LGMD 2I LGMD 2L: az egyik leggyakoribb Európában. Sarcoglycanopathiák: α: 47%, β: 16%, γ: 16%, δ: 21%.

13 Kezdet AD: korai, súlyos tünetek (LGMD 1) AR: késői, enyhe tünetek (LGMD 2) Korai: DMD Sarcoglycanopathia (LGMD 2C-F) FKRP (LGMD 2I, MDC 1C)) Juvenilis: calpainopathia (LGMD 2A), BMD Felnőttkori: dysferlinopathia (LGMD 2B) anoctaminopathia (LGMD 2L)

14 AD AR XR LGMD 1 A (5q31) Myotilin LGMD 2 A (15q15) Calpain-3 Duchenne Dystrophin LGMD 1 B (1q21) Lamin A/C LGMD 2 B (2p12) Dysferlin Becker Dystrophin LGMD 1 C (3p25) Caveolin LGMD 2 C (13q12) γ-sarcoglycan EDMD (Xq28) Emerin LGMD 1 D (7q) LGMD 2 D (17q21) α-sarcoglycan McLeod (Xp21) Membrán transport prot. LGMD 1 E (6q23) LGMD 2 E (4q12) β-sarcoglycan Vacuolaris myopathia (Xq28) LAMP-2 LGMD 1 F (7q32) LGMD 1 G (4p21) Bethlem (21q2) Collagen VI DM1 (19q13) DMPK DM2 (3q21) ZNF9 Oculopharyngealis (14q11) PABP2 FSHD (4q35) Distal /Welander/ (5q31) Myotilin (MPD2) Myofibrillaris (2q35) Desmin LGMD 2 F (5q33) δ-sarcoglycan LGMD 2 G (17q11) Thelethonin LGMD 2 H (9q31-33) TRIM32 LGMD 2 I (19q133) FKRP LGMD 2 J (2q31) Titin LGMD 2 K (9q34) POMT1 LGMD 2 L ANO5 LGMD 2 M LGMN 2 O Central core (19q13) Ryanodin receptor Cytoplasma/spheroid testes myopathia (2q24) EDMD (1q21) Lamin A/C IBM1, IBM2 (9p12) Distal /Fukuyama/ (9q31) Fukutin Distal /Mioshi/ (2p13) Dysferlin Merosin hiány (6q2) Laminin a2 IBM3 MYHC-IIa

15 Fehérje Kezdet CK CMP Hot spot Spektrum, jellemző LGMD 1A Myotilin év n. - - Biopszia: RV (zárvány) LGMD 1C Caveolin év 10x - - Asympt.CK - LGMD LGMD 2A Calpain év 10x - c550dela Szimm. scapula alata LGMD 2B Dysferlin 2. évtized 50x - - Miyoshi (distalis) myopathia (MMD1) LGMD 2C Sarcoglycan γ Gyermekkor 10x - C283Y del525t SCARMD, Roma/Mediterrán régió LGMD 2D Sarcoglycan α 3-15 év 20x - - SCARMD LGMD 2E Sarcoglycan β 5-15 év 20x - - SCARMD LGMD 2I FKRP (DGα) (Gyk) 10x + c826c>a MDC -LGMD LGMD 2L ANO5 35 év 50x - c.191dupa c.2272c>t Asympt.CK - MMD3 (aszimmetrikus)

16 LGMD 2A

17 LGMD 2A 17

18

19 Dystrophin LGMD 2A Merosin Sarcoglycan-γ Calp3 19

20 Dystrophin LGMD 2B Dysferlin Sarcoglycan-γ

21 LGMD 2C (SGCG C283Y) D1 SGα SGγ 21

22 LGMD 2I (FKRP C826C>A) 22

23 Dys-1 LGMD 2I Dystroglycan-α Sarcoglycan-α Merosin 23

24 LGMD 2L (ANO5 c191dupa)

25 Dystrophia myotonica (DM1): serdülő, vagy fiatal korban kezdődő, AD öröklődésű gyakori betegség. Izomgyengeség a distalis izmokban, nyakizmokban, arcizmokban. Myotonia. Gyakran endocrin zavarok, cataracta, mentalis retardatio, szívizomérintettség. Facioscapulo-humeralis (FSHD): AD, arc, váll és felkarizmok gyengeségével, sorvadásával jár. Asymmetricus scapula alata! Végtagövi dystrophia (LGMD): AD, vagy AR, változó súlyosságú. A 2., vagy 3. évtizedben kezdődik, medence, vagy vállövi izmokat érinti. Lassú progresszió. CK általában emelkedett. Distalis izomdystrophia/myopathia: több, ritka betegség. Lábszárizmok, vagy alkar feszítőizmok gyengesége jellemzi. Egyes tipusokban szövettanilag az izomrostokban zárványok találhatók. Oculopharyngeális dystrophia: szemizmok érintettsége (ptosis, szemmozgászavar) és nyelési nehezítettség jellemzi. Felnőtt, időskorban kezdődik. Scapuloperonealis izomdystrophia: vállövi izmok és a peronealis (lábszár) izmok gyengesége, sorvadása évtizedben kezdődik. Izületi kontraktúrákkal jár. Gyakran szív is érintett. CK mérsékelten emelkedett.

26

27

28 Distalis myopathiák Bjarne Udd, Neuromuscular Disorders 22 (2012) 5 12

29 Distalis myopathiák Denervatio CIDP Scapuloperonealis myopathia CIDP Miyoshi myopathia 29

30 Dystrophia myotonica (DM1): serdülő, vagy fiatal korban kezdődő, AD öröklődésű gyakori betegség. Izomgyengeség a distalis izmokban, nyakizmokban, arcizmokban. Myotonia. Gyakran endocrin zavarok, cataracta, mentalis retardatio, szívizomérintettség. Facioscapulo-humeralis (FSHD): AD, arc, váll és felkarizmok gyengeségével, sorvadásával jár. Asymmetricus scapula alata! Végtagövi dystrophia (LGMD): AD, vagy AR, változó súlyosságú. A 2., vagy 3. évtizedben kezdődik, medence, vagy vállövi izmokat érinti. Lassú progresszió. CK általában emelkedett. Distalis izomdystrophia: több, ritka betegség. Lábszárizmok, vagy alkar feszítőizmok gyengesége jellemzi. Egyes tipusokban szövettanilag az izomrostokban zárványok találhatók. Oculopharyngeális dystrophia: szemizmok érintettsége (ptosis, szemmozgászavar) és nyelési nehezítettség jellemzi. Felnőtt, időskorban kezdődik. Scapuloperonealis izomdystrophia: vállövi izmok és a peronealis (lábszár) izmok gyengesége, sorvadása évtizedben kezdődik. Izületi kontraktúrákkal jár. Gyakran szív is érintett. CK mérsékelten emelkedett.

31 Dystrophia myotonica (DM1): serdülő, vagy fiatal korban kezdődő, AD öröklődésű gyakori betegség. Izomgyengeség a distalis izmokban, nyakizmokban, arcizmokban. Myotonia. Gyakran endocrin zavarok, cataracta, mentalis retardatio, szívizomérintettség. Facioscapulo-humeralis (FSHD): AD, arc, váll és felkarizmok gyengeségével, sorvadásával jár. Asymmetricus scapula alata! Végtagövi dystrophia (LGMD): AD, vagy AR, változó súlyosságú. A 2., vagy 3. évtizedben kezdődik, medence, vagy vállövi izmokat érinti. Lassú progresszió. CK általában emelkedett. Distalis izomdystrophia: több, ritka betegség. Lábszárizmok, vagy alkar feszítőizmok gyengesége jellemzi. Egyes tipusokban szövettanilag az izomrostokban zárványok találhatók. Oculopharyngeális dystrophia: szemizmok érintettsége (ptosis, szemmozgászavar) és nyelési nehezítettség jellemzi. Felnőtt, időskorban kezdődik. Scapuloperonealis izomdystrophia: vállövi izmok és a peronealis (lábszár) izmok gyengesége, sorvadása évtizedben kezdődik. Izületi kontraktúrákkal jár. Gyakran szív is érintett. CK mérsékelten emelkedett.

32 Congenitális izomdystrophia: AR öröklődés Születéstől fennállnak a tünetek (általános (proximális) izomgyengeség, izomhypotonia, izületi kontraktúrák, egyes esetekben mentális retardáció) Laboratórium: CK általában emelkedett, de lehet normális. Klinikai alaptipusok: Normális mentális fejlődéssel (MDC1: merosin hiány, Ullrich sy, Bethlem, RSMDC) Mentális deficittel (Fukuyama, MEB, WWS) Pathológiai tipusok: Merosin hiány Normális merosinnal

33

34 Protein Gén Funkció Klinikai kép MDC1A Merosin LAMA2 Súlyos congen. dystr. CK Ullrich sy. Collagén VI UCMD1 Hypotonia, prox. contr., dist. laza izület, scoliosis Integrin def. Integrinα7 ITGA7 Enyhe congen. dystrophia WWS α-dg POMT1 Legsúlyosabb+ agyria, encephalocele, cataracta BM MEB α-dg POMGnT1 Myopia, glaucoma, pachygyria MDC1B Fukuyama MDC1C MDC1D (ment.ret.) Rigid spine (RFMDC) Large Fukutin FCMD Glycosyltransferase ret. + epilepsia Súlyos dystrophia+ ment. Fukutin FKRP Hypotonia, resp. insuff. rel.p. Nincs ment. ret., DCM Selenoprotein N, 1 LARGE SEPN1 Endopl. Reticulum. Súlyos dystrophia+ ment. Ret., migr.zavar Rigid gerinc+ Axialis izomérintettség

35 Congenitalis myopathia: Strukturális rendellenesség következtében alakul ki Általános jellemzők: Születéstől fennálló, jóindulatú, nem progressziv betegség PATHOLÓGIAI típusok: Nemalin myopathia Central core betegség Myotubularis/centronuclearis myopathia Veleszületett rosttípus-aránytalanság (CFTD Izombiopsziával diagnosztizálhatók és differenciálhatók

36 % Öröklődés Nemaline 20 1q q q42 19q13 9q13 Gén a-tropomyosin Nebulin a-actinactin Troponin T1 b-tropomyosin Klinikum Congen.v. felnőtt Arc+törzs+vt+légző Central core + MH 16 19q13.1 AD RyR1 Proximalis+arc Lassú progressio Multicore 10 AR Centro- nuclearis 14 XR (Xq27) AD AR Myotubularin MYF6 DNM Congenitalis v. Gyermekkori v. Felnőttkori CFTD 21 Csecsemőkori kezdet, később javul Más 19

37 37

38 Mitokondriális betegségek

39 Mitokondriális betegségek I. Etiológia: mitokondriális légzési lánc komplexek defektusa, a mitokondrialis, vagy a nuklearis DNS mutációja következtében. Tünetek: Szerv-specifikus / Multiszisztémás Szindrómás / Nem-szindrómás 39

40 Diagnosztikus kritériumok I. (Walker és mtsai, Eur Neurol. 1996;36(5):260-7.) Fő kritériumok 1. Komplett tünetegyüttes 2. Kóros mitokondriumok (RRF>2% izombiopsziás minta) 3. Csökkent OXPHOS enzimaktivitás kisebb, mint az életkori érték 20%-a COX negativ rostok aránya >2%, ha <50 év >5%, ha >50 év 4. mdns, vagy ndns mutáció, ha patogenetikailag megfelel

41 Diagnosztikus kritériumok I. (Walker és mtsai, Eur Neurol. 1996;36(5):260-7.) 1. Komplett tünetegyüttes PEO: chronikus progresszív externalis ophthalmoplegia KSS: Kearns-Sayre-szindróma LHON: Leber herediter opticus neuropathia MELAS: Mit. encephalomyopathia, laktát acidosis, stroke MERRF: Myoclonus epilepszia, ragged red fibers NARP: Neuropathia, ataxia, retinitis pigmentosa Leigh-szindróma: csecsemőkori encephalopathia, laktát acidosis MNGIE: mitokondriális neuro-, gastrointestinalis encephalopathia

42 Diagnosztikus kritériumok II. (Walker és mtsai, Eur Neurol. 1996;36(5):260-7.) 2. Kóros mitokondriumok(rrf>2% izombiopsziás minta)

43 Diagnosztikus kritériumok III. (Walker és mtsai, Eur Neurol. 1996;36(5):260-7.) Szubsztrátokkal, enzimaktivitás mérése, kontrollhoz, illetve citrát szintázhoz viszonyítva 3. Csökkent OXPHOS enzimaktivitás kisebb, mint az életkori érték 20%a COX negativ rostok aránya >2%, ha <50 év >5%, ha >50 év

44 Diagnosztikus kritériumok IV. (Walker és mtsai, Eur Neurol. 1996;36(5):260-7.) 4. mdns, vagy ndns mutáció Multiplex PCR RLFP Szekvenálás Southern blot Szekvenálás POLG1, TYMP, SURF1 Stb.???

45 Mitokondriális betegségek II. Dg: EMG: myogén károsodás Serum: laktát szint magas (elsősorban fizikai terhelésre) MRI: Koponyában törzsdúcok meszesedése, fehérállományi károsodás (MRS) Izombiopszia: az izomrostokban kóros mitokondriumok szaporodnak fel Biokémia: mitokondriális enzimek aktivitása csökken Genetikai: mitokondriális (izomból) v. nuclearis (vérből) DNS mutációk Th: Antioxidánsok (B vitamin, C-vitamin, E vitamin, Koenzim Q10, karnitin) Aktív torna (izomrostok regenerációjának serkentése)

46 Kerns-Sayre Szindróma 46

47 47

48 MNGIE

49 MITOKONDRIÁLIS BETEGSÉGEK Sporadikus betegségek PEO: chronikus progresszív externalis ophthalmoplegia KSS: Kearns-Sayre-szindróma Pearson-szindróma: csecsemőkori megjelenés egyszeres mitdns deléció Maternalisöröklődésű LHON: Leber herediter opticus neuropathia MELAS: Mit. encephalomyopathia, laktát acidosis, stroke MERRF: Myoclonus epilepszia, ragged red fibers NARP: Neuropathia, ataxia, retinitis pigmentosa Leigh-szindróma: csecsemőkori encephalopathia, laktát acidosis mit. cardiomyopathia mit. myopathia mitdns pontmutáció (homoplasmia/ heteroplasmia)

50 MITOKONDRIÁLIS BETEGSÉGEK Autoszomális recessziv/domináns betegségek MNGIE: mitokondriális neuro-, gastrointestinalis encephalopathia PEO: chronikus progresszív externalis ophthalmoplegia Leigh-szindróma: csecsemőkori encephalopathia, laktát acidosis mit. cardiomyopathia mit. myopathia többszörös mitdns deléció, mitdns depléció Nuclearis pontmutációk légzési lánc fehérjék (NDUFS1, 2, 4, 6, 8, NDUFV1, 2, SDH 1, B, C, D) légzési lánc összeállítás fehérjéi (COX10, 15, SCO1, 2, SURF1, BCS1L) mitdns replikációt biztosító fehérjék (pl. POLG1, 2, PEO1, ANT1, TK2, DGUOK)

51 Differenciáldiagnosztika Ptosis (nincs ophthalmoplegia) Dystrophia myotonica (B,G) Congenitalis myopathiák (centronuclearis, nemaline, central core) (B) Desmin (myofibrillaris) myopathia (B) Congenitalis myasthenia (G) Ptosis és ophthalmoplegia Oculopharyngealis izomdystrophia (OPMD) (B,G) Oculopharyngodistalis myopathia (B) Progressive externalis ophthalmoplegia (PEO=mitochondrialis myopathia) (B,G) Neuromuscular junctio betegségek (MG, Lambert-Eaton sy., botulismus) B: biopszia, G: genetika 51

52 Szénhidrát anyagcsere zavarai Glikogén tárolásos betegségek (glycogenosis, GSD) A glikogén lebontását végző lizoszómális enzimek egyike hiányzik, ezért glikogén szaporodik fel a sejtekben. Lehet csecsemőkori (hypotoniás izomzat, gyors progresszió, cardiomegalia), gyermekkori myopathia, szellemi elmaradottság) és felnőttkori forma (végtagövi izomgyengeség, fáradékonyág, terhelésre izomfájdalom, izomgörcs, légzőizom-érintettség). Dg: serum CK emelkedett, laktát szintje terhelés során is alacsony marad, az izomrostokban glikogén felszaporodás mutatható ki, pontos diagnózis biokémiai és genetikai vizsgálattal nyerhető. II. típus: Pompe (acid-maltase defektus: lysososmalis tárolás: PAS+, acid foszfatáz+) ERT III.típus: Forbes (debranching defektus: cytoplasma dextrin tárolás, PAS+) V. típus: McArdle (foszforiláz defektus: cytoplasmális tárolás, PAS+) Lipidanyagcsere zavarai Karnitin-hiány Bármely életkorban. Szimmetrikus, proximális izomgyengeség, néha cardiomyopathia. Dg: CK magas, serum karnitin alacsony. Az I. típusú rostokban lipidcseppek. Karnitin-palmitoil transzferáz II (CPT) hiány Csecsemőkori forma súlyos izomgyengeséggel, hypoglikaemiával jár, gyorsan halálhoz vezet. Felnőttkori formában terhelésre jelentkező izomfájdalom, myoglobinuria jellemző. Hideg a tüneteket fokozza.

53 Metabolikus myopathiák Endocrin myopathiák Hyperthyreosis (proximalis myopathia, izomgörcsök, fájdalom) Hypothyreosis (duzzanat, hypertrophia, izomgörcsök, fájdalom, magas CK, az izmokban glikogén felszaporodás) Acromegalia (proximalis gyengeség, magas CK, glikogén felszaporodás) Hypoparathyreosis (proximalis myopathia, izommerevség, myotonia) Toxicus myopathiák Steroid myopathia (medenceövi izmok atrophiája, gyengesége) Alkoholos myopathia (acut: izomfájdalom, izomgyengeség, rhabdomyolisis, magas CK, vizeletben myoglobinuria) Gyógyszerek okozta myopathia (fibrat, statin): fájdalmas izomgyengeség, görcsök, magas CK. Általában reverzibilis, de lehet necrotisaló myositis!

54 Myositisek Idiopathiás: PM, DM, IBM Secunder: Kötőszöveti betegség, sarcoidosis, paraneoplasia Dermatomyositis microangiopathia, humoralis factorok (complement, Ig) ischaemiás izomkárosodás Polymyositis autoimmun myopathia, cytotoxicus T sejtek Zárványtestes myositis zárványok + gyulladás Necrotisalo myositis Pathológiai klasszifikáció!