Neurometabolikus betegségek korszerű korai diagnosztikai lehetőségei

Átírás

1 Neurometabolikus betegségek korszerű korai diagnosztikai lehetőségei dr. Zsidegh Petra Semmelweis Egyetem ÁOK I.sz. Gyermekklinika Anyagcsere Szűrő- és Diagnosztikai Központ

2 Neurometabolikus betegség = idegrendszeri érintettséggel járó veleszületett anyagcsere betegség Veleszületett anyagcsere betegség o funkcionális fehérjék működésének zavara o anyagcsere útvonal blokkja o metabolitok szintézise, lebontása, transzportja vagy tárolása károsodik Szignifikáns neurológiai dysfunkcióval

3 Neurometabolikus betegségek Genetikai kórképek nagy csoportja (> betegség) Egyenként ritkák, összeségében mégis jelentős morbiditás Korai diagnózis fontos! Miért? o Prognózis o Specifikus terápia?, mely radikálisan befolyásolhatja a kimenetelt, megelőzve a maradandó neurológiai károsodást Siker korai azonosítás és intervenciók esetén valószínűbb o Genetikai tanácsadás (ismétlődés kockázata) Prenatális diagnosztika Érintett tünetmentes testvér preklinikai diagnózisa Diagnosztikájuk kihívás... o Tünetekben átfedés és hasonlatosság sokkal gyakoribb kórképekkel pl. hányásexsiccatio, táplálási nehezítettség, szepszis, görcs, fejlődésbeli elmaradás o Jellemző heterogenitás: prezentációs tünete, kezdet, progresszió mértéke, családon belüli variabilitás

4 Patomechanizmus szerinti csoportok Előanyag Termék Kis molekulák Intoxikációs (akut/krónikus) aminosavak szerves savak ammónia cukor intoleranciák fém intoxikációk porphyriák neurotranszmitterek Komplex molekulák Tárolási lizoszomális (SL, MPS, ML) peroxiszomális glikolizációs zavar cholesterol szintézis Energia deficit Mitokondriális légzési lánc defektusok congenitális laktát acidosisok (PCD, PDH, citrát-kör) zsírsav-oxidációs zavarok ketontest betegségek Citoplazmatikus glikogén metabolizmus glükoneogenezis hiperinsulinismus kreatin metabolizmus

5 Inborn Metabolic Diseases 6th edition; 658 pages. November 2016 Edited by Jean-Marie Saudubray, Matthias Baumgartner and John Walter Since the previous publication in 2011, two new categories of inborn errors or metabolism (IEM) and more than 300 new disorders have been described, 6th ed. 2016, XXXII, 658 p. 81 illus., 69 illus in color. 85% presenting with predominantly neurological manifestations. Printed book Hardcover ISBN , *181,89 (D) 186,99 (A) CHF Veleszületett anyagcsere betegség neurometabolikus betegség Korai korszerű diagnosztika = Anyagcserében jártas neurológus (metabolic pediatrician and metabolic neurologist)

6 Neurometabolikus betegség klinikai tünetei, megjelenési formái I. Neonatális metabolikus encephalopathia II. Korai korszerű diagnosztika normál terhesség, zavartalan posztnatális szak után hirtelen állapotromlás, negatív rutin vizsgálatok = újszülöttkori szűrés Késői kezdetű akut tünetek rekurrens epizódok és tünetmentes szakaszok váltakozása katabolizmust provokáló kiváltó események metabolikus kóma hányással, tudatzavarral fokális tünetek, görcs, agyödéma, stroke fizikai terhelés intolerancia visszatérő ataxia, extrapiramidális tünetek végtagfájdalom metabolikus kisiklás: acidosis, laktát acidosis, hiperammonémia, hipoglikémia Korai korszerű diagnosztika = mintavétel az epizód alatt

7 III. Krónikus és progresszív neurológiai tünetek - pszichomotoros retardáció, motoros képességekben / intellektuális teljesítményben regresszió - epilepszia - látás vesztés - hipotónia - hosszúpálya tünetek: spaszticitás, hiperreflexia - járás, mozgáskoordináció zavara, cerebelláris ataxia - extrapiramidális tünetek - pszichiátriai tünetek egyéb szervrendszerek (csont, szem, máj, lép)

8 Neurodegeneratív betegségek Fejlődés Korai korszerű diagnosztika = folyamatos revízió 6 hó 12 hó 18 hó 24 hó Idő

9 Idegrendszer károsodásának mechanizmusa neurometabolikus betegségekben o betegség specifikus, nehéz általánosítani o neurotoxicitás, másodlagos neurotranszmitter defektus, oligodendrocyta károsodásdemielinizáció, energia deficit o a neurológiai tünetek általában funkcionális és morfológiai eltérések együttes következményei

10 Funkcionális eltérések neurometabolikus betegségekben Primer neurotranszmitter betegségek csak CSF analízissel vizsgálhatóak! Tetrahidrobiopterin (BH4) zavarok Korai korszerű diagnosztika = Biogén amin és metabolit analízis bevezetése (azonnal fagyasztani kell a mintát) Katekolamin és Szerotonin metabolizmus zavarai Szerin és Glicin metabolizmus zavarai Glutamát és GABA ciklus zavarai Cerebrális folát deficiencia B6 metabolizmus zavarai

11 Neurometabolikus betegségek morfológiai eltérései Agyi képalkotás nagyon fontos! koponya MR Nemspecifikus eltérések gyakoriak a korai stádiumban Karakterisztikus mintázatok számos betegségben csak később jelennek meg Diffuzió súlyozott felvételek Akut encephalopathia alatt az oedema karakterisztikája segíthet MR spektroszkópia Specifikus metabolit eltérések

12 Neurometabolikus betegségek morfológiai eltérései Fehérállomány Szürkeállomány Demielinizáció Dys- Hypo- Késői- Kortikális Mély Spaszticitás Hiperreflexia Ataxia Görcs Dementia Chorea Athetosis Dystonia Szignál abnormalitás Gyulladás Lokális, majd progrediáló elváltozás Cavitáció és nekrózis Sulcus kiszélesedés Kérgi elvékonyodás Abnormális T2 szignál Bazális ganglion atrófia Abnormális szignál Aminoacidopátia és organikus aciduria Canavan, GA, UCD Lizoszómális MLD, Krabbe, Fabry, Gangliosidosis, MPS Peroxiszomális X-ALD, Zellweger, Refsum Mitokondriális Leigh, MELAS, MERRF, Kearns-Sayre Neuronális Ceroid LF Metakromáziás LD GSD GM1 gangliosidosis MELAS Alpers UCD Zellweger Hallervorden-Spatz sy Wilson Fucosidosis Leigh GA1, L2-OH GA Gangliosidosis UCD Alexander Canavan Molibdén kofaktor def

13 Neurometabolikus betegségek diagnózisának MRI alapú megközelítése Szürke- vagy fehérállományi elváltozás? De-, dys- vagy hypomielinizáció? Permanens hipo- vagy késői mielinizáció? Korai korszerű diagnosztika = Anyagcserében jártas radiológus Van-e domináns lokalizáció? (frontális, parietális, occipitális, periventrikuláris, subkortikális, diffúz) Van-e szürkeállományi eltérés? Speciális jellemzők (macrocephalia, ciszták, kontrasztosság, infarktus, kortikális dysplasia, hiperdens thalamus, meszesedés, Addison-kór)

14 Összefoglalás Neurometabolikus betegség diagnosztikája: kihívás MRI: nem mindig segít, különösen szürkeállományi elváltozások esetén Fehérállományi elváltozás esetén mintázat felismerés Első körben: intelligens diagnosztika (egy/kevés teszt) Második körben: nem valószínű Harmadik körben: őrült ötletek Biomarkerek használata Panelek Egyre többféle betegség, egyre nehezebben tudunk diagnosztizálni a hagyományos módszerekkel WES (teljes exom szekvenálás) sok esetnek lesz megoldása (sok Rámutatás helyett merítünk meglepetéssel!)

15