A neuromuscularis betegségek differenciáldiagnosztikája. Molnár Mária Judit

Átírás

1 A neuromuscularis betegségek differenciáldiagnosztikája Molnár Mária Judit

2 MOTOROS EGYSÉG MOTOROS EGYSÉG BETEGSÉGEK MOTOROS OS NEURONOPATHI RONOPATHIÁK (MINT PL. ALS,, SMA) PERIPHERIÁS NEUROPATHIÁK NEUROMUSCULÁRIS TRANSMISSIO ZAVAROK VÁZIZOM BETEGSÉGEK GEK

3 TRADÍCION IONÁLISIS VÁZIZOM-BETEGSÉG KATEGÓRI RIÁK Izomdystrophiák Congenitalis Myopathiák Metabolikus Myopathiák Inflammatorikus Myopathiák Iatrogen Betegségek Egyéb Betegségek

4 GYAKORIBB IZOMDYSTROPHIÁK Gyermekek Duchenne/Becker (1/3.500 fiú újszülött) Congenitalis izomdystrophia (merosin deficiencia, Fukuyama MD stb.) Felnıttek/Gyermekek Dystrophia myotonica (1/ újszülött) Fascioscapulohumeralis dystrophia (1/ újszülött) Limb girdle typusú izomdystrophia Oculopharyngealis izomdystrophia Emery-Dreifuss syndroma és lamin A/C deficiencia Distalis formák

5 A.) Duchenne/Becker B.) Emery-Dreifuss C.) Limb-Girdle (LGMD) D.) Fascioscapulohumeralis E.) Distalis F.) Oculopharyngealis

6 AZ IZOMBETEGSÉGEK GEK ALTERNATIV CSOPORTOSÍTÁSA: SA: A PRIMER DEFEKTUS HELYE SZERINT Plasma membrán Mitochondrium Myofibrillum lum Basalis lamina Myonucleus us (nuclearis envelope ) Lysosoma Sarcotubularis rendszer Cytosol

7 AZ IZOMSEJT BETEGÉGEK GEK SZEMPONTJÁBÓL FONTOS FEHÉRJ RJÉI Collagen VI Dysferlin

8 A SARCOLEMMALIS MOLECULÁK K DEFICIENCIÁI

9 SARCOLEMMALIS ÉS EXTRACELLULARIS MATRIX DEFEKTUSOK Dystrophinopathiák Duchenne MD Becker MD Limb girdle izomdystrophiák Sarcoglycanopathi nopathiák Merosin deficiencia ia Dysferlinopathiák Caveolin deficiencia ia Congenitális izomdystrophiák Merosin deficiencia Alpha-7 integrin deficiencia ia

10 DUCHENNE TYPUSÚ IZOMDYSTROPH DYSTROPHIA X-linked recessive öröklıdés Incidencia ia: : 1:3500 fiú újszülött Prevalencia ia: : 2.7/ A symptomák kezdete: 3-5 év Progressiv atrophia és gyengeség a végtagok v és s a törzs t izmaiban Agy és szivizom érintettség Kerekesszék: : év Halál: : 3. 3 dekád

11

12 Nekrotikus izomrostok és s azok phagocytózisa End-stage izom

13 AZ IZOMROST FELSZIN MOLEKUL ULÁRIS PROFILJA

14 N B N D N

15

16

17 GYAKORI GENETIKAI DEFEKTUSOK DMD/BMD-BEN BEN

18 A SARCOLEMMALIS MOLECULÁK K DEFICIENCIÁI

19 LIMB GIRDLE IZOMDYSTROPHIÁK Az izomdystrophiák heterogen csoportja Dominans vagy recessziv öröklıdés Jellegzetességek: a medence és vállöv izmainak sorvadása és gyengesége az izomszövet necrosisa és regenerációja

20 CONGENITÁLIS IZOMDYSTROPHIÁK Sarcolemmához kapcsolódó protein deficit: Merosin deficiencia Collagen VI deficiencia (Ullrich syndroma) Sarcolemmalis protein glycosylációs zavara: Alpha dystroglycan glycosylatios defektusok

21 A SARCOLEMMALIS MOLECULÁK K DEFICIENCIÁI

22 MEROSIN-HI HIÁNYOS CONGENITALIS IS DYSTROPHIA Merosin (α2 laminin) Nagy kaliber ingadozás Izomrost necrosis Izom merosin hiánya az izom az immunocytochemiai feldolgozása során Hiányzó merosin a Western blotton

23 α-dystroglycan: BETEGSÉG ASSZOCIÁCIÓ Congenitalis izomdystrophia (CMD): glycosyláltα-dystroglycan mennyisége csökken Walker-Warburg Congenitalis MD Muscle-Eye-Brain Betegség (MEB) Fukuyama Congenitalis MD Fukutin Related Protein (FKRP) MD

24 WALKER-WARBURG BETEGSÉG O-Mannosyltransferase 1 (POMT1), 9q34.1- AR Klinikai tünetek: Hypotonia KIR: epilepsiás rohamok, mentalis retardatio Szem: multiplex anterior & posterior compartment anomáliák Prognosis: foetalis vagy újszülött korban halál

25 PABPN1 OPMD

26 A NUCLEARIS ENVELOP BETEGSÉGEI GEI Emerin Emery-Dreifuss MD Lamin A/C Deficiency

27 DYSTROPHIA MYOTONICA Prevalencia Nyugaton: 13.5 /100,000 újszülött Kezdet: neonatalistól az idıskorig Gyermekkorban Mentalis retardatio Motoros késés Myotonia: relaxációs zavar (görcsös markolás) Cranialis: Arc: szem & száj zárás, ptosis, masseter Lágyszájpad ± Nyelv: sajátos beszéd Nincs ophthalmoplegia Nyak: flexorok & sternocleidomastoidesuok Proximalis: quadriceps, diaphragma & intercostalis késı stadiumban károsodik Distalis: csukló & ujj extensorok, myotonia sarok > Lábujj Megkímélt izmok: medenceöv, combfeszitık, soleus & gastrocnemius

28 DYSTROPHIA MYOTONICA

29 ANTICIPÁCIÓ!!! DYSTROPHIA MYOTONICA

30 FACIOSCAPULOHUMERALIS MD (FSHD) Prevalencia: 1-5 /100,000 Betegség kezdet: congenitalistól idıs korig Gyengeség: arc, scapularis izmok, gyakran asymmetrikus Klinikai tesztek: csücsörítés nyitott szemmel való alvás léggömb fújási képtelenség transverzális mosoly ajakbiggyesztés (Bouche de tapir) Scapularis: latissimus dorsi, trapezius, rhomboideus Humeralis: biceps Kar abductio: gyenge, elégtelen scapula fixatio Distalis: csukló extensorok késıbb károsodnak Alsóvégtag: láb dorsal flexio Proximalis izmok: a betegség progressioja során Megkímélt izmok: bulbaris, extraocularis, deltoideus & respiratorikus

31 LABORATÓRIUMI VIZSGÁLATOK - FSHD CK: normális (25%) vagy max. 5 x emelkedett EMG: myogén károsodás Izombiopszia: Változó izomrost kaliber, kis lekerekített & angularis rostok Molekuláris genetika: Az FSH-t a 4. chromosoma telomerikus fragmentjének méret csökkenése okozza (4q35) A csökkent méretet a D4Z4 DNS repeat sequencia deléciója eredményezi A D4Z4 repeatek normális száma: 11 to 150 FSH Méret: 1-8 D4Z4 tandem repeat: 10 to 34 kb

32 AZ IZOMBETEGSÉGEK GEK DIFFERENCI CIÁL DIAGNÓZIS ZISÁNAK ALAPVETİ ELEMEI KÓRTÖRTÉNET Betegség tartam Családi anamnézis Progressiv vagy remissiókkal tarkított Fájdalmas vagy fájdalmatlan FIZIKÁLIS VIZSGÁLAT Konzisztencia és tapintás Az atrophia és a gyengeség mértéke Az atrophia és gyengeség lokalizációja és kiterjedése Reflexek Myotonia ELECTROPHYSIOLOGIAI VIZSGÁLATOK EMG, ENG LABORATORIUMI VIZSGÁLATOK Biochemiai vizsgálatok: se. creatine kinase, izom enzym activitások Izom szövettan, hisztokémia, immunohisztokémia, elektronmikroszkópia Molekuláris genetikai vizsgálatok

33 MELYIK MOLEKULÁRIS TESZTET MIKOR? IZOMBETEGSÉGEK Az elsı lépés lehet a genetikai analysis: Duchenne MD FSHD: 4q35 deletio Dystrophia myotonica Az izombiopsia protein diagnosztika az elsı lépés DMD -szerő, kontraktúrával, cardiomyopathiával LGMD phenotypus Congenitalis izomdystrophia Distalis myopathia

34 Herediter neuropathiák HMSN I. - hypertrophiás Charcot-Marie-Tooth betegség (CMT) HMSN II. - axonális CMT HMSN III. - Dejerine-Sottas Hereditary neuropathy with liability to pressure palsies (HNPP) Congenitalis hypomyelinisatios neuropathia (CHN) Refsum's kór Familiaris amyloid polyneuropathia (FAP)

35 CMT I. NCV<40m/s CMT1A AD Peripheriás myelin protein-22 (PMP-22) duplicatio vagy pont mutatio 17. chromosomán CMTX - X-linked dominans Connexin-32 pont mutatio CMT1B- AD Myelin protein zero (MPZ or P0) gén mutatio 1. chromosomán

36 Demyelinisatiós neuropathiák 40% 60% CMT1a CMT 1a 70-80% PMP22 duplikáció Örökletes Neuropathiák Genetikai rendellenségek Deléció HNPP Duplikáció CMT 1 Pontmutáció CMT 1 PMP22 érintettség prevalencia: 15-20/

37 HNPP Deletio, frameshift, vagy pont mutatio a PMP-22 génben Focalis, recurrens kompressziók gyakran a serdülıkorban (pl. carpalis alaguthoz hasonló) A kompresszió helyén a vezetési sebesség meglassul

38 Dejerine Sottas betegség CMT III Gyermekkori kezdető AR vagy AD motorossensoros neuropathia Jellemzıi Meglassult motoros fejlıdés Járászavar - járásképtelenség Hypertrophiás perifériás idegek Genetika: PMP-22 vagy MPZ vagy az EGR2 gén pont mutatioi

39 Congenitalis hypomyelinisatios neuropathia (CHN) Korai kezdető a perifériás idegek kóros myelinisatiójával járó neuropathia Öröklıdésmenet változatos Születéskor hypotonia, vétgagyengeség, neuropathia, arthrogyrposis Súlyos esetben légzési elégtelenség Genetikai: gyakran MPZ gén mutatio

40

41 AZ IZOMBETEGSÉGEK PHARMAKOLÓGIAI KEZELÉSE DMD/BMD corticosteroid (prednison, deflazacort) 0.75mg/kg LGMD: creatine monohydrate 2gr/die Dystrophia myotonica mexiletin carbamazepine

42 Herediter neuropathiák pharmakológiai kezelése PMP22 napi 1500 mg ascorbinsav

43 ORTHOPAEDIAI KEZELÉS Az önálló mozgásképesség minél hosszabb ideig való megırzése Fizikotherapia és bracing a kontraktúrák megelızésére: naponta nyújtó gyakorlatok rendszeres kímélı gyógytorna a merev, befagyott izületek kimozgatására járó brace sarok-lábfej agy térd-sarok-lábfej izmainak supportjára, az izmok tartására, a kontraktúrák megelızésére Segédeszközök: bot, járókeret, kerekesszék lélegeztetı gép Sebészi kezelés: A kontraktúrák sebészi korrekciója A scoliosis spinalis fusiója: ha a spinalis görbület egy bizonyos mértéket elér (pl. nagyobb, mint 20 fok)

44 SPECIALIS SEBÉSZI KORREKCIÓK Betegség Panasz Korrekció FSH Scapula alata Costalis ligatura FSH OPMD Lagophthalmus Ptosis Dysphagia Blepharoraphia Sling Cricopharyngealis myotomia

45 AZ IZOMBETEGSÉGEK LEHETSÉGES GÉNTHERAPIÁS MODALITÁSAI Direct gén replacement A gén expressió módosítása - Primer transcript modificatio - Gén silencing RNSi és ribozyma segítségével A genomilális DNS modificatiója és repaire A mutáns mrns translatio inhibitiója Functionalis homologue upregulatiója

46 GENETIKAI TANÁCSADÁS PRENATALIS I. Carrier szőrés DMD/BMD Emery-Dreifuss syndroma DIAGNOSZTIKA II. Chorion boholy biopszia DMD/BMD ismert deletióval, mutatióval FSHD ismert deletióval Dystrophia myotonica, OPMD ismert repeat nagysággal Valamennyi izombetegség, ahol ismerjük a betegség hátterében álló mutatiót III. Preimplantatios genetikai diagnosztika DMD/BMD (nem szelekció, mutatio szelekció) Dystrophia myotonica

47 Köszönöm a figyelmet! Molnár Mária Judit molneur@neur.sote.hu