Neuropathiák, dysimmun neuropathiák Komoly Sámuel PTE Neurológiai Klinika
A környéki ideg szerkezete és működése A perifériás idegekben szorosan egymás mellett, keverten futnak vastag szomatikus érző és mozgató, autonóm motoros, fájdalom-érzést szállító vékony mielinizált és nem-mielinizált axonok Ez az anatómiai helyzet magyarázhatja, hogy a neuropátiákban az esetek döntő többségében egyszerre alakulnak ki érző, motoros és vegetatív tüneteket, neuropátiás fájdalmak. Csak ritkán fordul elő, hogy izoláltan csak motoros, vegetatív, vékony, vagy vastag rostok károsodnak, megfelelő izolált tüneteket hozva létre Perifériás ideg áttekintő kisnagyítású mikroszkópos képe
Neuropathiák felosztása a strukturális károsodás jellege szerint Immunmediált axonális neuropátiák esetében a Ravier befűződés területén levő gangliosidok elleni ellenanyagok blokkolhatják a vezetést
Demyelinisatios neuropathia Axon és kötőszöveti elemek épek csak myelin károsodás tünetek oka: vezetési-blokk regenerációra, klinikai remiszióra jó az esély Schwann sejtek egy internodalis szegmentumot látnak el, jó a proliferációs készségük etiológia: (auto)immun (Guillain-Barre sy, paraneoplasia, (diabetes), idiopathias Szteroid, plasmapheresis
Axonalis neuropathia lehet morfológiailag minden ép ilyenkor a funkciózavar oka az axonáramlás gátlása, meglassulása anterograd és retrograd axonáramlás axonális neuropathia is lehet reverzibilis ok: anyagcsere (diabetes), paraneoplasia, ismeretelen Th: alapbetegség kezelése, benfotiamin stb
AXON-KÁROSODÁS: Amplitúdó DEMYELINIZÁCIÓ Kondukciós blokk, Vezetési sebesség lassulás temporális diszperzió
Elektroneurográfia (ENG) DEMYELINISATIO-ra utal: DL F-látencia VS Vezetési sebesség lassulása, kondukciós blokk, temporális diszperzió
Dysimmun neuropathiák A dysimmun neuropathiák ritka betegségek Két fő formájuk a Guillain-Barre szindróma (GBS) és a Chronicus Inflammatios Demyelinisatios Polyneuropathia (CIDP)
Guillain-Barré szindróma (GBS) A GBS incidenciája 1-2/100 000, Magyarországon tehát évente 100-200 Guillain-Barré szindróma (GBS) fordul elő. Mivel a GBS-ben szenvedők döntő többsége egy éven belül meggyógyul (a tünetek progressziója jellemzően max. négy hétig tart, majd javulni kezdenek), ezért a GBS incidenciája és prevalenciája megközelítőleg azonos. A GBS spontán gyógyuló betegség, az alkalmazott kezelések: plazmaferezis, intravénás IgG (IVIG) csak enyhítik súlyosságát.
Fájdalom és dysimmun neuropathiák A GBS-ben szenvedők közel 90%-a panaszol fájdalmat, ami nagyon heves lehet a betegség kezdeti fázisában CIDP-ben a fájdalom előfordulását 30-40%-ra teszik A fájdalom okaként a vékony-rostok érintettségét feltételezik
Vékonyrost-neuropátia A fájdalom égő, szúró, sajgó jellegű. Lancináló fájdalmak is gyakoriak. A panaszok éjszakai túlsúlya jellegzetes. Hideg és meleg hiperszenzitivitás is előfordul.
Fájdalom és Guillain-Barré szindróma Neurology, Vol 48 ~ 90% panaszol fájdalmat a betgség lefolyása során Felvételkor a fájdalom erőssége visuális analóg skálán (VAS) átlagosan 4.7 +/- 3.3. Azonban közel 50%-uk VAS-értéke 7.0 +/- 2.0 (10 a maximum!!) A leggyakoribb a mély-szaggató fájdalom, nyakigyakrabban derékfájás, végtagi paraestéziák, allodynia A fájdalom a beteg számára felesleges plusz szenvedés, de nem jele a rosszabb prognózisnak!
GBS-fájdalom mint téves műtéti indikáció 65 éves ffi orvoskolléga 2003. jan. 26-n teniszezést követően éjjeli órákban heves nyaki fájdalma alakult ki, ami mk. karba sugárzott Következő napon felső végtagi zsibbadás, majd alsóvégtagi gyengeség alakult ki, ami 24 óra alatt járásképtelenségig fokozódott. Akut nyaki MRI többszörös discus herniátiót igazolt, C IV-V magasságában gerinc-velő kompresszióval sürgősséggel műtét történt. Vizeletürítési panasza nem volt (!)
GBS-fájdalom mint téves műtéti indikáció A postoperativ periodusban a kolléga állapota nem javult, sőt nem lehetett műtét után megszüntetni a gépi lélegeztetést Poszoperatív statusában: Agyidegek rendben, testszerte areflexia, petyhüdt tetraplegia, vizeletürítési zavara nincs, Minden végtagon disztálisan enyhe hypaesthesia. Liquor: 1.2 g/l öfe, nincs sejt ENG: demyelinisatora utal Terápia: 5x plazmaferesis, gondos ápolás Kórlefolyás: egy hónap gépi lélegeztetés után fokozatos javulás, jelenleg dolgozik (bőrgyógyász szakrendelésen)
erythromelalgia Az dysimmun neuropathiák ritka variánsa a erythromelalgia, ami a bőr pirosas elszíneződésével, heves fájdalommal, kifejezett allodyniával jellemezhető (Pfund Z et al Neuromuscul Disord. 2009;19:49-52).
CIDP diagnosztikus kritériumok III. ENG a perdöntő vizsgálat multifocalis demyelinisatio mikroszkópos képe (nyilak: demyelinisált szakaszok) (Kondukciós blokk: not all APs reach the muscle, which leads to CMAPs with smaller under curve area (<50 % by definition)
Chronicus Inflammatios Demyelinisatios Polyneuropathia (CIDP) Bizonyított CIDP jellegzetes tünetek (PROXIMALIS ÉS DISTALIS GYENGESÉG, NÉGY HÉTNÉL HOSSZABB (7-8 hét) PROGRESSZIÓ ÉS/VAGY RELAPSZUS) ENG: demyelinisatio + liquor fehérje emelkedés (~100 mg/dl)
Chronicus Inflammatios Demyelinisatios Polyneuropathia (CIDP) A CIDP incidenciája a GBS-éhez hasonló, azonban - mivel ez a betegség nem gyógyul meg (az esetek többsége egész életén keresztül kezelést igényel) - a CIDP prevalenciája magasabb. Egy, a Mayo Klinka által végzett epidemiológiai vizsgálat szerint 8.9/100 000-re tehető (Neurology.2009: 73(1):39-4), tehát hazánkban CIDP-ben szenvedők száma mintegy 900 fő lehet. A CIDP progresszív betegség, kezelés nélkül súlyos klinikai tüneteket okoz, kimenetele akár fatális is lehet. Ezeknek a betegeknek többsége hazánkban nem kerül diagnosztizálásra, ennek megfelelően csak töredékük kap megfelelő kezelést, ami tartós szteroid vagy plazmaferezis vagy intravénás IgG (IVIG) lehet.
Vékonyrost-neuropátia A fájdalom égő, szúró, sajgó jellegű. Lancináló fájdalmak is gyakoriak. A panaszok éjszakai túlsúlya jellegzetes. Hideg és meleg hiperszenzitivitás is előfordul.
Fájdalom és Guillain-Barré szindróma Neurology, Vol 48 ~ 90% panaszol fájdalmat a betegség lefolyása során. Felvételkor a fájdalom erőssége vizuális analóg skálán (VAS) átlagosan 4.7 +/- 3.3. Azonban közel 50%-uk VAS-értéke 7.0 +/- 2.0 (10 a maximum!!) A leggyakoribb a mély-szaggató fájdalom, nyaki-, gyakrabban derékfájás, végtagi paraestéziák, allodynia. A fájdalom a beteg számára felesleges plusz szenvedés, de nem jele a rosszabb prognózisnak!
GBS-fájdalom mint téves műtéti indikáció 65 éves ffi orvoskolléga 2003. jan. 26-án teniszezést követően éjjeli órákban heves nyaki fájdalma alakult ki, ami mk. karba sugárzott. Következő napon felső végtagi zsibbadás, majd alsóvégtagi gyengeség alakult ki, ami 24 óra alatt járásképtelenségig fokozódott. Akut nyaki MRI többszörös discus herniatiot igazolt, C IV-V magasságában gerinc-velő kompresszióval sürgősséggel műtét történt. Vizeletürítési panasza nem volt (!)
GBS-fájdalom mint téves műtéti indikáció A posztoperatív periódusban a kolléga állapota nem javult, sőt, műtét után nem lehetett megszüntetni a gépi lélegeztetést Posztoperatív statusában: Agyidegek rendben, testszerte areflexia, petyhüdt tetraplegia, vizeletürítési zavara nincs, Minden végtagon disztálisan enyhe hypaesthesia. Liquor: 1.2 g/l öfe, nincs sejt. ENG: demyelinisatorra utal. Terápia: 5x plazmaferesis, gondos ápolás. Kórlefolyás: egy hónap gépi lélegeztetés után fokozatos javulás, jelenleg dolgozik (bőrgyógyász szakrendelésen).
PTE Neurológiai Klinika: 40 beteg Baranya-megye (népesség: 397.600. fő, 2006) baranyai 25 beteg (~ 6.2/100 000) Nemek aránya: 13 nő, 27 férfi Életkori kezdet (év) Összes Nő Férfi 53 [14-74] 48 [14-73] 55 [34-71] nő 33 % férfi 67 %
PTE Neurológiai Klinika: 40 beteg Betegségtartam átlagosan 6 év Diagnózis óta eltelt idő átlagosan 3,5 év Diagnózis 20 esetben késett átlagosan 2,5 évet Korábbi (téves) diagnózisok Degeneratív csigolya/porckorongeltérés Carpalis/cubitalis alagút szindróma Motoneuron betegség Paraproteinaemiához társuló polyneuropathia Diabéteszes polyneuropathia Munkahelyi vibrációs ártalom Egyéb polyneuropathia Ismeretlen
PTE Neurológiai Klinika: 40 beteg Társuló betegségek ( asszociált CIDP ) Diabetes Mellitus Per os antidiabetikummal kezelt: 5 beteg Inzulinnal kezelt: 2 eset Monoclonal gammopathy of unknown significance (MGUS): 3 beteg Herediter neuropathia (CMT): 1 beteg Chronicus Lymphoid Leukokémia (CLL) egy beteg
PTE Neurológiai Klinika: 40 beteg Terápia IVIG (13 beteg) ebből IVIG+szteroid (2 beteg) Szteroid (11 beteg) ebből szteroid+imuran (1 beteg) Plazmaferezis (10 beteg) Ebből plazmaferezis+imuran (1 beteg) Nem kezelt, obszerváció (6 beteg)
Esetbemutatás (korai diagnózis) F.E. (42 éves férfi) 2012. aug. 2 hete lovaglónadrág eloszlású belbokákig, majd törzsre terjedő zsibbadás, hypaesthesia (CIDP tekintetében atípusos) Nincs izomerő csökkenés Nincs vizelési zavar Th-L MRI: negatív ENG/EMG: negatív 2012. szept. kézujjai is zsibbadnak Guggolásból csak segítséggel tud felállni ENG/EMG: temporális diszperzió Kezelés: Másnaponta 64 mg metilprednisolon (nov: javult izomerő, csökkenő zsibbadás)
Esetbemutatás (korai diagnózis) F.E. (42 éves férfi) 2012. aug. 2 hete lovaglónadrág eloszlású belbokákig, majd törzsre terjedő zsibbadás, hypaesthesia (CIDP tekintetében atípusos) Nincs izomerő csökkenés Nincs vizelési zavar Th-L MRI: negatív ENG/EMG: negatív 2012. szept. kézujjai is zsibbadnak Guggolásból csak segítséggel tud felállni ENG/EMG: temporális diszperzió Kezelés: Másnaponta 64 mg metilprednisolon (nov: javult izomerő, csökkenő zsibbadás)
29 Kedves DrPrKS! Eltűntem, elnézést, de már csak ilyenek a gyógyult páciensek. Nos: Nem tudom, hogy vajon van-e ilyesmi, de azt írnám hogy az izomstatika visszatért, a dinamika viszont nem. Azaz: pár hete két telerámolt TESCO-s szatyrot és egy 53 kilós nőt (bár a nők mindig füllentenek a testsúlyukat illetően) cipeltem fel az elsőre (18 lépcsőfok) minden teketória nélkül, meg se kottyant. Busz után azonban még mindig nem tudok szaladni. Végtagzsibbadás már majd' egy éve nincs. A MEDROL adagom 3 naponta egy fél bogyó. Maradjon, vagy Maga szerint csökkenjen? A legjobbakat:
Esetbemutatás ( 6 évet késett diagnózis) K.Á. (38 éves nő) Betegségtörténet (más intézet) 2001, 2003: jobb oldali cubitalis alagút sy. miatt neurolysis 2003. Jobb oldali n. ulnaris laesio, n. medianus károsodás Tisztán motpos tünetek (Nincs sensoros érintettség) Ekkor adequat ENG: Mononeuropathia? CIDP? ( elsikkadt (?) ez a lelet) 2005-2007: rosszul interpretált EMG-ENG alapján motoneuron-betegségnek tartották (sic)
Esetbemutatás (6 évet késett diagnózis) K.Á. (38 éves nő) 2007: Jobb kiskézizom atrophia, bal kéz, mk. alkar hypotrophia, fasciculatio ENG/EMG: aszimmetrikus fokális motoros demyelinisatio Dg.: Motoros Multifocalis Neuropathia (MMN) (Pécs Neurológiai Klinika) Kezelés 2007-től 6 hetente IVIG 2012-től + Azathioprin Progresszió megállt 31
Intravénás IgG (IVIG) kezelés Egészséges véradókból származó tisztított, vírusinaktivált IgG (3,000-10,000). IgG tartalom legalább 95% (2.5% IgA, minimális koncentrációban tartalmazhat CD4, CD8, HLA molekulákat, citokineket, alvadási faktorokat). Öt napon át napi 0.4g/kg IVIG (összdózis 2g/kg) intravénásan (vannak más sémák is), majd pl. CIDP-ben 4-6 hetente 2 napig naponta 0.4g/kg. Kombinált kezelés azaz plazmaferezis és IVIG együttes vagy egymás utáni adása nem mutat szignifikánsan jobb eredményeket a monoterápiával szemben.
Intravénás IgG (IVIG) kezelés szövődményei Infusiós reakciók: hidegrázás, láz, hányinger, myalgia, fejfájás, bőr-kipirulása nem ritkák, ha súlyosabbak, szteroid adása javasolt. Valódi anafilaxia ritka (IgA hiány hajlamosító tényező, IgA hiány előfordulása 1/1000). Egyéb súlyos mellékhatások szintén ritkák (tromboembóliás szövődmények, veseelégtelenség, asepticus meningitis).
iiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiii..
: I-A, I-B, II. indikációk
Aferezis klasszikus neurológiai Dysimmun neuropátiák Guillain-Barré szindróma Chronicus demyelinisatios neuropathia (CIDP) Antigén(ek):ismeretlen indikációi Autoimmun (ion)csatorna betegségek Myasthenia gravis - antigén: acetilkolin receptor = Na-csatorna) Lambert-Eaton myasthenia szindróma (LEMS) antigén: Cacsatorna Neuromyelitis optica (Devic-betegség) antigén: aquaporin-4 vízcsatorna
Új (utóbbiévtizedben) leírt neuroimmunológiai betegségek N-methyl-D-aspartate (NMDA)-receptor encephalitis 2005, 2007) Here we call these antibodies neuronal surface antibodies (NSAbs), and the diseases associated with them, NSAb syndromes (NSAS) Angela Vincent Idegsejt-felszín elleni ellenanyagok központi idegrendszeri csatornabetegségek (enephalitisek)
Antineuronális ellenanyagokkal összefüggésbe hozható központi idegrendszeri szindrómák Onconeuralis antitestekkel jellemezhető klasszikus paraneoplasiás szindrómák (pl. anti-hu, anti-jo) paraneoplastikus cerebellaris degeneráció paraneoplasiás agytörzsi lokalizációjú encephalitis Paraneoplasias encephalomyelitis Az idegrendszer "innocent bystander. - molecularis mimicri Központi idegrendszeri szindrómák (encephalitisek) AMPA receptor (AMPAR) 4 the γ-amino-butyric acid-b receptor (GABAB-R) leucine-rich, gliomainactivated 1 (LGI1), which is the main autoantigen of limbic (encephalitis previously attributed to voltage-gated potassium channels)
Klasszikus paraneoplasiás valamint perifériás és centrális autoimmun idegrendszeri (csatorna) betegségek (becsült) gyakorisága (epidemiológia ill. Dalmau J et al 2011) Periféra: Myasthenia gravis 10-40/100 000 Neuromyelitis optica (Devic) 1-2/100 000 (?) Lambert-Eaton sy. (LEMS) 0.5/100 000 Centrális: 200 anti-hu-antites-asszociált encephalomyelitis 13 év alatt 500 feszültségfüggő kálium-csatorna ellenanyag encephalitis 6 év alatt 400 anti-nmda-receptor encephalitis 2005-2007-es periódusban (NR1 subunit of the NMDA receptor)
Autoimmun encephalitis gyanúja (Angela Vincent után) Akut-szubakut tüneti progreszió (<12 hét) Központi idegrendszeri gyulladásra (immunreakcióra utaló tünetek (legalább egy az alábbiakból) Liquor sejtszám emelkedés (lyphocyták) Liquorban oligoclonalis gammopathia, esetleg emelkedett IgG index MRI: limbicus encephalitis (lásd következő dia) de lehet az MRI negatív(!) ha agybiopszia történik abban lymphocyta infiltráció Egyék okok hiánya (pl. infectio, trauma, mérgezés, metabolikus ok, tumor (pl. primer agyi lymphoma), sclerosis multiplex stb)
Fájdalom kezelése dysimmun neuropathiákban Immunmoduláló kezelések Ha a fájdalom jelentős és nem csökken: pregabalin, gabapentin (ne carbabazepint!) duloxetine tramadol extrém esetekben kábító fájdalomcsillapító
Összefoglalás I. Anamnezis, fizikális vizsgálat Etiológia, alapbetegség, ennek kezelése EMG, ENG (csak indokolt esetben) Demyelinisatios: szteroid, plasmapheresis, iv IgG (IVIG) Axonális: Benfotiamin, B12 Szelektív ingeráram, gyógytorna Neuropátiás fájdalom kezelése (pl. pregabalin, gabapentin, amytriptilin, duloxetin, tramadol, capsaicin (8%) tapasz)
Összefoglalás II. A dysimmun (immunmediált) neuropátiák leggyakoribb formája a klasszikus, demyelinisatios Guillain-Barré szindróma, ami spontán gyógyuló betegség A chronicus demyelinisatios inflammatios neuropathia (CIDP) kezelés nélkül progrediál, a beteg megnyomorodik és meghalhat! CIDP-re kell gondolni ha relapszus, 8 hétnél hosszabb prognózis észlelhető. A plazmaferezis és IVIG egyaránt alkalmazható, CIDPben a IVIG preferált. A neuropátiás fájdalom a dysimmun neutropathiák gyakori, gyakran negligált tünete, sokszor célzott kezelést igényel!