Tolerancia és autoimmunitás Tolerancia = fajlagos válaszképtelenség, az adott antigénre specifikus Centrális tolerancia - központi nyirokszervekben, éretlen limfociták válaszképtelensége sajáttal szemben Perifériás tolerancia - érett sejtekben, az antigéntől és a vele való találkozás módjától függ Tolerancia kialakulásában szerepet játszó mechanizmusok: Klonális deléció Receptor átszerkesztés editing : receptor specifitása megváltozik Anergia (nagy antigén dózis, hosszantartó stimulus) Klonális ignorancia (kis dózisú antigén, kis affinitású kötődés) Immunológiai szuppresszió (szupresszor sejtek, vagy faktorok Visszafordítható!
Normális immunválasz Immunogén antigén Anergia (funkcionális válaszképtelenség) Sejtosztódás és differenciálódás Tolerancia Tolerogén antigén Immunogén antigén Nincs válasz Deléció (sejthalál)
Autoimmunitás és tolerancia autoimmun betegség: immunválasz a látszólag egészséges saját struktúra ellen tolerancia megszűnése, immunszabályozási folyamatok zavara a szabályozott autoreaktivitás fiziológiás (autoreaktív ellenanyagok, autoreaktív sejtek vannak egészségesben is, saját antigének által irányított pozitív szelekció!) tolerancia: szabályozott válaszképtelenség olyan antigénekre, (tolerogén) melyekre a válaszadási lehetőség adott. Az autoreaktív limfociták jelenléte a centrális immunrendszerben biztosítja a hatékony védelmet (I. Cohen: imunrendszer belső képmása-immunological homunculus - the immune system's representation of the body )
A saját-felismerést szabályozó sejtes ellenőrzési pontok Központi nyirokszervek Vér Perifériás nyirokszervek (9) B sejtek versengése a BAFF-ért; (8) B sejtek follikulusokból való kizáródása (19) A csíracentrum B sejtek BCR indukált halála (20) B sejtek halála a follikuláris Th sejtekért folytatott versenyben (21) Az autoantitest termelés és gyulladás gátlása. 1) Éretlen B sejtek érésének leállítása; 2) BCR könnyűlánc átszerkesztése, V(D)J rekombináció; 3) Éretlen B sejtek halála, (6) BCR belső finomszabályozás /anergia (14) Aktivált B sejt plazmasejtté való differenciálódás gátlása (18) ICOS és follikuláris Th gátlás 4) TCR átszerkesztés V(D)J rekombináció által 5) Részlegesen érett T sejtek halála és deléciója 11) Extrafollikuláris T sejtes segítség hozzáférhetősége; (12) A TLR-L jelátvitel; (7) TCR tuning/anergia 13) B sejt/ FasL által (10) Kompetíció IL-7-ért kiváltott sejthalála (15) B7 ligandum kostimulátor molekulák szabályozása (16) FasL által indukált T sejt halál; (17) Treg sejtek közvetítette T sejt szuppresszió
AZ IMMUNVÁLASZ TERMÉSZETÉT ÉS ERŐSSÉGÉT BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐK Felismerés fázisa: Stimulációnak kedvező faktorok Az immunválasz gátlásának, vagy hiányának (tolerancia) kedvező faktorok limfocita repertoár idegen antigénekre diverz repertoár sajáttal reagáló limfociták deléciója, anergia, ignorancia antigén prezentáció MHC jelenléte MHC hiánya Indukció és aktiváció fázisa: antigén természete immunogén forma tolerogén forma mennyisége optimális dózis (eltérő) magas dózis a toleranciának kedvez bejutás helye subcutan, intradermalis iv, orális adjuváns jelenléte járulékos sejtek toborzása és aktiválása, ko-stimulátorok indukálása adjuváns nélkül antigének nem immunogének (tolerogének) járulékos sejtek ko-stimulátorok jelenléte (T sejtek ko-stimulátorok hiánya számára) antigén spec. T sejtek helper T reguláló T sejtek ellenanyagok antigén felvétel és prezentálás (makrofágok által) fokozása ellenanyag közvetített feed-back: Fc RIIb citokinek pozitív sokszorozó hurok citokinek antagonista hatása, immunszuppresszív hatás
Az immunológiai tolerancia kialakulása Újszülött A. B. X Sejtek a B törzsből Peter Medawar The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1960 Immunological Tolerance Saját = magzati fejlődés alatt találkozott az immunrendszerrel A B törzsből való bőrtranszplantátum megmarad, a C törzsből való kilökődik Tolerancia. C
Immunológiailag kiváltságos helyek: Az immunprivilegizált helyeken a beültetett szövet megmarad, nem lökődik ki, nem alakul ki immunválasz Immunológiailag privilegizált helyek: agy szem herék Méh (magzat) Nyirokkeringés hiánya, fizikai határ Immunszuppresszív faktorok (pl. TGF ) Alacsony MHC expresszió sfasl
Immunológiailag privilegizált helyek sérülése autoimmun válaszhoz vezethet Egy szem sérülése következtében az üvegtest anyagából fehérjék jutnak a keringésbe Az effektor T sejtek visszajutnak a keringéssel mindkét szembe, ahol találkoznak az antigénnel A felszabadult fehérjék a környéki nyirokcsomóba jutva T sejteket aktiválnak Szimpátiás oftalmia Genetikai saját nem azonos az immunológiai sajáttal!
A magzat mint allograft allograft Trofoblasztok: csak HLA-G és HLA-E t expresszálnak, korlátozott polimorfizmus, nincsenek allodeterminánsok Nincs Tc és NK aktivitás shla-g gátló hatása. HLA-G a beágyazódásban is. Vδ1 TCR (deciduában) - TH2, Vγ9 δ2 TCR (anyai vér): HLA-E felismerés KIR gátlás TH2 irányú eltolódás kedvező, Treg sejtek, deciduális NK sejtek Progeszteron indukált blokkoló faktor
A magzati és anyai felszínek találkozása
A tolerancia kialakulásának és fenntartásának mechanizmusai Tolerancia indukció: a veszélyes immunválasz kialakulásának megelőzése terápiás céllal
A sajáttal szemben kialakuló tolerancia típusai
Centrális T-sejt tolerancia Tímusz Periféria Negatív szelekció: deléció Regulátor T-sejtek kifejlődése
Thymus Positive selection: cells that are able to recognize and bind to self MHC or to peptide + MHC molecules are selected to grow Negative selection: cells that recognize and efficiently bind self peptides are auto-reactive cells and undergo apoptotic cell death because they are harmful to the host Cells that pass both positive and negative selection tests graduate from thymus ; enter circulation as mature T lymphocytes
A véletlenszerű (promiscuous) génexpresszió APECED: AIRE mutáció Autoimmune polyendocrinopathy- Candidiasis-Ectodermal distrophy
Differenciálódási modell - sokféle (promiscuous) szöveti gén expressziója a tímusz epitél sejtjeiben (mtec) cortex medulla AIRE= autoimmun regulator Érett mtec Az éréssel növekvő sokféleségű szövetspecifikus gén expressziója a TEC-en
Az AIRE-gén szerepe az immuntolerancia kialakításában
Antigén felimerés T-sejtes válasz Immunogén DC Autoreaktív T sejtek kijuthatnak a perifériára, Normális válasz Idegen antigén felismerése kostimulációval T-sejt proliferáció és differenciálódás a dendritikus sejtek szerepe a T-sejtes anergia kialakulásában Tolerogén DC T-sejt anergia Sajátantigén felismerése kostimulációval Éretlen APC Gátló receptorok (pl. CTLA4) bekapcsolódása Válaszképtelen (anergiás) T-sejt
A Treg-sejtek által közvetített szuppresszió A tolerancia fenntartása Foxp3 mutation IPEX: Immune dysregulation, Polyendocrinopathy,Enteropathy, X-linked syndrome
A T-sejtek válaszképtelenségének (anergia) kialakulása Éretlen DC
A Treg-sejtek által közvetített szabályozási mechanizmusok A Treg sejt által közvetített szabályozási lehetőségek 4 csoportra oszthatók: 1) Gátló citokineken keresztüli szabályozás ( IL-10, IL-35, TGF-β). 2). 2) Közvetlen sejtpusztítás (citolízis): granzim-a- and granzim-b-függő (GrzB/A) és perforin-függő (Pfr)mechanizmusok. 3) Anyagcsere gátlás: nagy affinitású IL-2R-függő (CD25) citokin elvonás-közvetített apoptózis, camp-közvetitett ill. adenozin-közvetített immunszuppresszió. 4) A dendritikus sejtek célzása (olyan mechanizmusokat foglal magába, mint LAG-3 (leukocita aktivációs gén) expressziója, vagy az immunszuppresszáló hatásu indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) termelése).
Perifériás limfociták saját antigén által indukált sejthalála (AICD) Perifériás T és B-sejtek saját-antigén által indukált sejthalála. a) A saját-antigén felismerése kostimulációs jel nélkül pro-apoptotikus fehérjék megjelenését indukálja a T- sejtekben, ami az apoptózis mitokondriumtól függő útját indítja el. b) A saját-felismerés Fas (CD95) és Fas ligandum megjelenését váltja ki T sejteken. Ez a szomszédos sejten jelenlevő molekulákkal kapcsolódva Fas receptortól függő apoptózist indukál. Hasonló folyamat zajlik le saját-antigénnel folyamatosan stimulált B-sejtekben is.
A B-sejtek által közvetített tolerancia kialakulása Sajátot felismerő B-sejt a T-sejtből érkező jel hiányában elpusztul
Az autoreaktív B sejtek nem elég hatékonyak a primer follikulusba való bejutásért folytatott versenyben. Autoreaktív B sejtek a perifériára kerülhetnek, a nyirokcsomók T sejtes zónájába Versengés az antigén specifikus B sejtek között a limfoid follikulusokba lépésért az autoreaktív sejtek a vesztesesek (CXCR5 expresszió alacsony?) Az autoreaktív B sejtek a túlélési szignál hiányában elpusztulnak (apoptózis)
Regulátor B sejtek hatása az (auto)immun válaszra Kalampokis et al. Arthritis Research & Therapy 2013.
B SEJTEK ÉLETIDEJÉT, VAGY AZ AKTIVÁCIÓS KÜSZÖBÉRTÉKÉT BEFOLYÁSOLÓ MOLEKULÁK Keio J Med 2004; 53 (3): 151 158
A B sejtek negatív szabályozása a Lyn tirozin kináz közvetítésével A jelpályákban bekövetkezett változás a tolerancia megszűnéséhez vezethet
Az Fc receptorok szerepe az autoimmunitás kialakulásában Inkomplett imkomplex eltávolítás Spontán autoimmun betegség Hibás effektorsejt aktiváció Kontroll nélküli ellenanyag termelés Imkomplex közvetített autoimmun betegség
Spontán autoimmunitás Fc RIIb hiányos egér: C57BL/6 anti-dna glomerulonephritis BALB/c rezisztencia nukleáris antigénekre szuszceptibilitás lókusz: chr 12 és 17 FcR eltávolítása: NZB/W F1: lupus nephritis FcR -/-: IC depozíció, C aktiváció, de kevesebb vese károsodás Fc RIIb -/-: súlyosabb betegség FcR defektus NOD egérben és EAE modellben
Indukált autoimmunitás Kollagén indukált arthritis: C-II DBA/1 egér, FcR -/- protected Fc RIIb -/- : fokozott IgG, anti-cii fokozott arthritisz C57BL/6 érzékeny arthritiszre Fc RII deléció után Goodpasture s szindróma: Fc RIIb -/-. Kollagen-IV: vad típus, FcR deficiens egér: Tüdő haemorhages Glomerulonephritis Emelkedett ellenanyag szint C-IV no evidence of disease. a-cii a-cii a-cii..
Fc R polimorfizmus autoimmun betegségekben (ember) Autoimmun betegség Fc RIIa Fc RIIb Fc RIIIa Fc RIIIb -------------------------------------------------------------------------------------------------- SLE 131 Arg - - - - - 158 Phe - - 232 Thr 158 Phe - - - - NA2 RA - - 158 Phe - Wegener s granulomatosis - - - NA1 Guillain-Barre syndroma 131 Arg - - NA2 Multiple Sclerosis 131 Arg - - NA2