A haemolyticus uraemiás szindróma (HUS) és a thromboticus thrombocytopéniás purpura (TTP) diagnosztikájának és kezelésének aktuális kérdései
Az anémiák felosztása etiológia szerint Csökkent termelés Vérvesztés Hemolysis Vashiányos Megaloblasztos Cobalamin (B12) Fólsav Egyéb Krónikus betegségekhez társuló anémia (vese,máj, endokrin ) Csontvelő infiltráció Aplasztikus anémia Egyéb ritka formák Akut Krónikus Membrándefektus Herediter spherocytosis Herediter elliptocytosis Paroxysmalis nocturnalis hemoglobinuria (PNH) Hemoglobin eltérések Sarlósejtes betegség Thalassemiák Metabolikus okok G6PD, PKD, egyéb Szerzett, extrinsic Kémiai (pl. ólom) Fizikai (hő, trauma, érmalformáió, billentyű) Microangiopathias hemolysis Infekció (mycoplasma, clostridium) Immun (auto-, iso-, drug)
Anamnézis >> fizikális vizsgálat >> Az anémiák laboratóriumi diagnosztikája (<vérkép, vizelet, kémia, perif. kenet, csontvelő, egyéb>) Microcyter Normocyter Macrocyter Vashiányos Krónikus betegségekhez társuló anémia Thalassemiák Sideroblasztos an. Csontvelői képzés ép Csontvelői represszió Megaloblasztos vérképzés Nem megaloblasztos
L. Dóra, szül: 1988 Családi és saját anamnézis negatív, gyógyszert nem szed. 5 napja gyenge, palpitáció, fejfájás. Láztalan. Vérzés nincs. Sápadt, halvány nyh., P 100/min, bőrön suffusiok. Vérkép WBC 7,16 G/L (12% Mo) RBC 1,64 T/L HGB 53 g/l HCT 0,16 MCV 95 fl MCH 32 pg MCHC 338 g/l PLT 23 G/L RDW-CV 23,2%
L. Dóra, szül: 1988 Családi és saját anamnézis negatív, gyógyszert nem szed. 5 napja gyenge, palpitáció, fejfájás. Láztalan. Vérzés nincs. Sápadt, halvány nyh., P 100/min, bőrön suffusiok. Vérkép WBC 7,16 G/L (12% Mo) RBC 1,64 T/L HGB 53 g/l HCT 0,16 MCV 95 fl MCH 32 pg MCHC 338 g/l PLT 23 G/L RDW-CV 23,2% Csv. működés? Retikulocita 296 G/L Hct-re és érési gátlásra korrigált reti. index
L. Dóra, szül: 1988 Családi és saját anamnézis negatív, gyógyszert nem szed. 5 napja gyenge, palpitáció, fejfájás. Láztalan. Vérzés nincs. Sápadt, halvány nyh., P 100/min, bőrön suffusiok. Vérkép WBC 7,16 G/L (12% Mo) RBC 1,64 T/L HGB 53 g/l HCT 0,16 MCV 95 fl MCH 32 pg MCHC 338 g/l PLT 23 G/L RDW-CV 23,2% Csv. működés? Retikulocita 296 G/L Hct-re és érési gátlásra korrigált reti. index Kémia Össz bilirubin 33,7 umol/l Indirekt bi 8,6 Crea 60 umol/l GOT 56 U/L GPT 142 U/L LDH 1714 U/L Hapltoglobin 1,1 mg/dl Perif kenet: fragmentocyta d. Coombs: neg.
A ritka betegségek sajátosságai Prevalencia: <5/10.000 lakos ( kevesebb mint 200.000 érintett az Egyesült Államokban ) Egy átlagos orvos több év alatt sem lát érintett beteget Legtöbbször genetikai rendellenesség talaján kialakuló, krónikus, az életminőséget/életkilátásokat jelentősen korlátozó állapot Sok esetben a felismerésük gondot jelent, valamint a diagnosztikai fegyvertár korlátozott, nem érhető el, vagy rendkívül specializált jártasságot/műszerezettséget igényel Nincs elérhető gyógyszer vagy validált terápia (mert nincsenek nagy vizsgálatok) A problémakör összességében nagy súllyal jelenik meg az egészségügyi ellátórendszerben Kiemelt szerepe a betegszervezeteknek és a szakmai együttműködési hálózatoknak van
Klinikai gyanú: hányás, hasmenés, anaemia, thrombocytopaenia, veseelégtelenség, neurológiai tünetek Klinikai diagnózis: Thrombotycus microangiopathia (TMA) Haemolyticus anaemia (Htk<30%) LDH (>450 U/l) indirekt Bi, vizelet ubg haptoglobin szabad haemoglobin fragmentocyták, schistocyták reticulocytosis Coombs negatív Egyéb okok kizárása Thrombocyta szám (<150 10 9 /l) Veseelégtelenség: HUS Neurológiai tünetek: TTP www.med-ed.virginia.edu/courses/path/innes/images/rcdjpegs/rcd Slide thanks to Dr. Kline Bolton, UVA. Thromboticus microangiopathia (TMA): Olyan veselaesio, amelyben a glomerulusokban és a kis arteriolákban hyalin thrombusok vannak Curtesy of Diana Krapman
A thromboticus microangiopathiak klasszifikációja molekuláris etiológia szerint 1: Ismert etiológia 1.1 Fertőzéses 1.2 A komplement regulációs folyamatok károsodása 1.3 A von Willebrand faktor hasító proteáz (ADAMTS13) károsodása A: Shiga- és verocytotoxin (shiga-like toxin) termelő baktériumok okozta fertőzések (enterohaemorrhagiás Escherichia coli törzsek, Shigella dysenteriae 1-es típus, Citrobacter B: Neuraminidázt termelő Streptococcus pneumonae okozta fertőzések A: A komplement reguláció zavara genetikai eltérések miatt B: Szerzett komplement regulációs zavarok, pl. H-faktor ellenes autoantitest A: Az ADAMTS13 zavara genetikai eltérések miatt B: Szerzett ADAMTS13 zavar autoantitest miatt 1.4 Károsodott cobalamin-c metabolizmus 1.5 Kinin indukált formák Gyógyszer vagy táplálék Besbas N, Karpman D, Landau D, és mtsai. A classification of hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura and related disorders. Kidney Int. Aug 2006;70(3):423-431. alapján
A thromboticus microangiopathiak klasszifikációja molekuláris etiológia szerint 2: Ismeretlen molekuláris etiológia, szekunder formák 2.1 HIV fertőzés Ritka 2.2 Malignus betegség, kemoterápia vagy ionizáló sugárzás 2.3 Gyógyszerek (calcineurin gátlószerek, orális fogamzásgátlók, ticlopidin, clopidrogel) 2.4 Terhesség, HELLP szindróma Gyakori Gyakori Gyakori 2.5 SLE, antifoszfolipid szindróma Ritka 2.6 Glomerulopátia Ritka 2.7 Az első részbe nem tartozó familiáris formák 2.8 Nem klasszifikált, egyéb pl. pancreatitis, sepsis Besbas N, Karpman D, Landau D, és mtsai. A classification of hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura and related disorders. Kidney Int. Aug 2006;70(3):423-431.
Klinikai gyanú: TMA Klinikai diagnózis: Klinikai kép: Gyermekkori betegek többsége: D+ Típusos tünetek, jó prognózis HUS Ha a klinikai kép bármely életkorban gyanús (D- gyerek, congenitalis, idiopátiás, családi, rekurráló felnőtt), és/vagy a felnőtt influenzaszerű vagy gastrointestinalis tünetekkel (vagy hirtelen kezdettel) jelentkezik TTP Szekunder formák Diagnosztika: Tenyésztés E.coli O157 irányban, verocitotoxin kimutatás (általában már negatív) Anti-O157LPS szerológia Egyéb: nem szükséges Részletes diagnosztika: HUS: komplement faktor mérés, antitest mérés, genetika TTP: ADAMTS13 aktivitás mérés, anti- ADAMTS13 antitest mérés, genetika Részletes etiológiai diagnosztika csak akkor indokolt, ha az alapbetegség kezelése mellett nem érhető el siker
Fertőzéses eredet (gyermekek többsége) Típusos HUS Shiga-like toxin termelő kórokozók (STEC E. coli, Shigella fajok) A kórokozók pathogén-faktor koktélt termelnek (Stx1, Stx2, Intimin). Stx-ellenes antitest csak a betegek kis hányadában alakul ki. A fertőzéseket követően a betegek 5%-ában alakul ki HUS A hatékony, csoport-specifikus immunológiai memória miatt relapszus kifejezetten ritka ebben a formában. Ha nincs közös expozíció, akkor családi halmozódást sem mutat ez a forma. Prognózisa jó. Kezelése szupportív, antibiotikum adása mellett növekedhet a szabad Stx mennyisége. Állati fehérje mentes diéta javasolt. Neuraminidázt termelő kórokozók (S. pneumoniae) A betegek típusos életkora <2 év Az akut mortalitás igen magas, azonban relapsust ebben a formában nem írtak le. A betegek plazmájában kimutatható a neuraminidáz, ami az endothel sejtek, vörösvértestek és vérlemezkék felszínéről eltávolítja a sziálsav tartalmú oldalláconkat. Ennek hatására felszínre kerül a Thomsen-Friedenreich (T-) antigén, amely ellen természetes, IgM izotípusú, poliagglutinációt okozó antitestek találhatók csaknem minden emberben. A fő vércsoport meghatározása nehézkes lehet, egyetlen Coombs pozitív forma!
Ismert molekuláris etiológia: HUS komplement szabályozási zavar miatt (többségükben atípusos gyermekkori formák) Komplement-szabályozási zavar Genetikai (HF, >IF, >MCP, >>C3, >>BF mutációk, kb 60-70%-ban található meg) Szerzett anti-hf antitest, 8-10% prevalencia, főleg 5-10 éves gyerekek Kapcsolatot mutat a CFHR1-3 gén delécióval Korai, megfelelő kezelés mellett (plazmaferezis+immunszuppresszió) 25% rekurrencia Késői, nem megfelelő kezelés mellett rekurrencia ~50%, ESRD 27% A komplement szabályozási zavar nem oka a HUS klinikai tünetegyüttesnek, csak a fogékonyságot okozza. A szindróma kiváltó oka nem ismert (infekció?). Tartós remisszió esetén is kimutatható a komplementreguláció zavara és tartós aktivációja mutáció pozitív betegekben. A mutációk penetranciája alacsony (kb. 50%) Multifaktoriális betegség, a betegség-módosító genetikai tényezők és a környezet szerepe alapvető
Klasszikus út Lektin út Alternatív út Terminális út
A: A saját sejtek védelme a túlzott alternatív-út komplementaktiváció ellen I faktor által C3f C3f BF BF IF IF HF ic3b - - - - Saját sejt felszíne MCP ic3b -
B: Fokozott komplementaktiváció funkcióvesztéses H faktor vagy MCP mutáció miatt IF BF IF Mutáns HF BF BF BF C3b - - - - Saját sejt felszíne C3b Mutáns MCP -
C: Fokozott komplementaktiváció funkcióvesztéses I faktor mutáció miatt Mutáns Mutáns IF BF IF BF BF BF HF C3b - - - - Saját sejt felszíne MCP C3b -
D: Fokozott komplementaktiváció funkciószerzéses C3 vagy B faktor mutáció miatt Mutáns BF BF IF BF IF BF HF C3b - - - - Saját sejt felszíne MCP Mutáns C3b -
A komplementgénekben kimutatott mutációk előfordulási gyakorisága és egyes jellegzetességeik Komplement fehérje H faktor Előfordulás, funkció Szérum, kofaktor Gyakoriság ahus betegekben (%) 15-30 Klinikai kimenetel Rossz Vesetranszplantációt követő visszatérés esélye Nagy Membrane cofactor protein, CD46 I faktor Sejtfelszín, kofaktor Szérum, szerin proteáz 10-13 5-12 Jó Rossz Alacsony Nagy B faktor Szérum, szerin proteáz 1-2 Rossz Nincs adat C3 Szérum 6-10 Nincs adat Nincs adat CFHR1-3 Szérum kofaktor 5-8 Rossz Megfelelő kezelés mellett jó Kavanagh D, Richards A, Atkinson J. Complement regulatory genes and hemolytic uremic syndromes. Annu Rev Med. 2008;59:293-309. Véronique Frémeaux-Bacchi, French cohort, ENCHD, Visegrád, 2009, személyes közlés
A thrombomodulin ismert hatásai: Protein C aktiválás kofaktora a thromin megkötése által A Thrombin Activable Fibrinolysis Inhibitor (TAFI, carboxypeptidase B2) aktiválása és a komplement anafilatoxinok (C3a, C5a) lebontása Lectin doménje által kölcsönhatásba léphet a komplementaktivációval, komplement regulátorokat köthet az endothel felszínhez Mutáció esetén a komplement lerakódás (C3b) fokozódik
A HUS/TTP diagnosztikai panel mérései a Semmelweis Egyetem III. Sz. Belgyógyászati Klinikájának Kutatólaboratóriumában Mérés neve Indikáció Szükséges minta Mérés elve Referens tartomány Alap komplement panel (C3, C4, klasszikus és alternatív összkomplement) H faktor antigén mérés ahus klinikai diagnózisa Szérum Szérum RID Hemolitikus teszt Szendvics ELISA C3: 0,7-1,8 g/l C4: 0,15-0,55 g/l 48-103 CH50/ml 70-105 AH50/ml 127-447 mg/l H faktor funkcionális teszt Szérum Hemolitikus teszt Poz/neg Anti-H faktor antitest kimutatás (IgG,) Újabban anti-fb, properdin Pozitív HF funkcionális teszt esetén Szérum Direkt ELISA Poz/neg MCP expresszió vizsgálata I faktor antigén mérés ahus klinikai diagnózisa EDTA vér Szérum ELISA RID Fejlesztés alatt 70-130% B faktor antigén mérés Szérum RID 70-130% H, I, MCP faktor genetikai vizsgálatok (SNP haplotipizálás, mutáció keresés) Csökkent HF antigén szint vagy aktivitás EDTA vér RFLP, SSP, DNS szekvenálás MLPA -
A TTP keletkezésének molekuláris oka az endothel felszín prokoaguláns átalakulása az éretlen vwf megjelenése miatt
A HUS/TTP diagnosztikai panel mérései a Semmelweis Egyetem III. Sz. Belgyógyászati Klinikájának Kutatólaboratóriumában Mérés neve Indikáció Szükséges minta Mérés elve Referens tartomány ADAMTS13 aktivitás TTP klinikai diagnózisa Citrátos plazma vwf-fret73 67-151% Anti-ADAMTS13 gátlóantitest kimutatás ADAMTS13 gátlóantitest titrálás (IgG, IgM, IgA) ADAMTS13 mutáció keresés Csökkent ADAMTS13 aktivitás esetén Gátló ADAMTS13 antitest esetén Veleszületett TTP, súlyosan csökkent ADAMTS13 aktivitás Citrátos plazma Szérum EDTA vér vwf-fret73 Direkt ELISA DNS szekvenálás Poz/neg Meghatározása folyamatban -
Enzimatikus aktivitásukhoz cinket igénylő proteázok Carboxypeptidase-ok DD-carboxypeptidase Inverzincins (pl. inzulináz) Gluzincins (pl. ACE, endopeptidázok, aminopeptidázok) Serralysins (Serratia) Zinc metalloproteases Zincins Metzincins Katalitikus aktivitásukhoz cinket igénylő proteinázok, vagy peptidázok HExxH motívumot tartalmazó metalloproteázok, melyekben kéz His köti a cinket és a Glu a katalitikus bázis HExxHxxGxxH kiterjesztett cink kötő motívumot és Met-kanart tartalmazó zincin-ek Astacin Reprolysins/Adamalysin ADAMs HExxHxxGxxHN kiterjesztett cink kötő motívumot és Met-kanart tartalmazó metzincin-ek, a 3. His melletti Asp bázissal. Eredetileg kígyóméregből izolálták. Reprolysin-szerű fehérjék, melyekben disintegrin és ciszteinben gazdag motívumok találhatók. Egyes tagjaiban Nincs cink kötő hely. Matrixins (MMPs) ADAMTSs Szecernált ADAMs, melyekben thrombospondin motívium található. Mindegyik tagja cinket igényel.
ADAMs: Ősi, konzervált molekulacsalád, sejtfelszínen expresszálódik Sheddase, citokinek (TNFa), citokin-receptorok (TNFRI és II), növekedési fektorok és receptoraik levedléséért felelős További szerepek: Fertilizáció, myoblast fúzió, áttétképzés, kardiális hypertrophia, stb.. Szekretált metalloproteáz és disintegrin domént tartalmazó molekulák: Ha van thrombospondin domén: ADAMTS Ha hemopexin domén van: mátrix metalloproteáz Seals and Courtneidge, 2007, Genes and Development
Thrombospondin Multidomén, Ca-kötő, szecernált molekula, amely a szövetek közötti állományhoz kötődve fejti ki biológiai hatásait Az angiogenezis gátlása (adhézió, proliferáció, migráció) Disintegrin domén Sejtadhézióban és sejtfelszíni receptorok levedlésében (shedding) játszik szerepet Integrinekhez kötődik (thrombocyta funkciót gátolja) Seals and Courtneidge, 2007, Genes and Development
Az ADAMTS család tagjai, működésük Anti-angiogenezis (1, 8) Aggrecan bontás (1, 4, 5, 8, 9, 15) Prokollagén-N bontás (2, 3, 14) Gonadális fejlődés (9, 20) vwf bontás (13) Árvák is vannak Regulátoruk: TIMP3, ADAMTSL A reguláció gén szinten kevéssé ismert Porter et al, 2005, Biochem J.
Fluorescence resonance energy transfer (FRET) Donor Jelfogó Energia transzfer
FRET-vWF73 mérés elve Festék Jelfogó Nincs ADAMTS13 aktivitás Festék Jelfogó Van ADAMTS13 aktivitás
Kinetikus fluorimetriás mérés az ADAMTS13 metalloproteáz enzim aktivitásának meghatározására Elhasított vwf mennyisége (FRETS-vWF-73 fluoreszcencia unit 340nm/460nm) 110000 90000 70000 50000 Normál plazma hígítási sor 30000 0 10 20 30 40 50 60 70 idő (perc) Normál plazma 100 % 50% 25% 12,5% 6,25% 0% vwf hasítás sebessége (relatív fluorescencia unit, slope) 1000 750 500 250 Kalibrációs görbe 0 0 25 50 75 100 125 adamts-13 aktivitás (%)
46 vizsgálati kérés érkezett 12 centrumból (2007. augusztus-2009. október) Petz A. Kh. Győr, Gy-ITO Szt. László kh. Haematológia Gyermek csv. Tx Ferezis Heim Pál Gyermek kh. Semmelweis Egyetem I.Belklinika I.Női Klinika I.Gyermekklinika AITK III.Belklinika DEOEC II. Belklinika PTE KK Gyermekklinika Nephrológiai osztály SZTE Gyermekklinika Nephrológiai osztály
46 vizsgálati kérés klinikai TMA miatt 3 esetben egyéb diagnózis 3-30 évesek 0 exit 0 lelet pozitív (AML, sepsis, GVHD, atóniás vérzés- TRALI) 3 esetben D+ beteg 1-42 évesek 0 exit 1 esetben ADAMTS13 lelet pozitív 1 esetben MPGN2 17 éves leány 10 esetben ahus (3 fi) 1-61 évesek 3 exit 8 esetben komplement lelet pozitív (3 esetben találtunk mutációt) 7 esetben TTP ismert etiológiával (3 fi) 26-62 évesek 1 exit 7 esetben ADAMTS13 lelet pozitív (1 esetben lehet mutáció, 6 esetben autoantitest) 14 esetben TTP vagy HUS alapbetegség mellett (4 fi) 1-74 évesek 6 exit 9 esetben ADAMTS13 lelet pozitív 1 esetben komplement lelet pozitív 3 esetben mindkettő pozitív 5 esetben HELLP (0 fi) 31-37 évesek 0 exit 2 esetben ADAMTS13 lelet pozitív További 3 esetben TTP/HUS Mindkét lelet pozitív Súlyos alapbetegség (GVHD, Sepsis, SLE) 2 exit
Neuraminidáz aktivitás mérés 091015 5.0 10 5 Pozitív kontroll ~Neuraminidáz aktivitás Fluorescencia λex 360/λem445 nm Elhasított 4-MU-NANA mennyisége 4.0 10 5 3.0 10 5 2.0 10 5 1.0 10 5 Dollenstein Gina 091007 Normál kevert szérum Dollenstein Gina 091013 0 0 10 20 30 40 50 60 70 Idő (perc)
A thromboticus microangiopathiák kezelése A D+ HUS kezelése megoldott (szupportív kezelés és dialízis) A szekunder formák kezelése azonos az idiopátiással (kitartó plazmaferezis FFP szubsztitúcióval), azonban a prognózist nagyban befolyásolja az alapbaj kezelhetősége Az atípusos HUS formák kezelése a molekuláris diagnózis alapján választandó: Alap kezelés a terápiás plazmaferezis FFP szubsztitúcióval (sokszor immunszuppresszív kortikoszteroiddal kiegészítve). A biztos diagnózis segíthet a heroikus küzdelemben (leírtak >30 FPE kezelést is ). (Neuraminidáz okozta formában albumin szubsztitúció) A rekurráló formák megelőzésére FFP infúzió lehetséges Gátló antitest esetén B-sejt gátló terápia indokolt, egyre több tapasztalat van rituximab és tartós MMF immunszuppressziós kezeléssel ESRD esetén transzplantáció, de mutáció pozitív betegekben 80% graft kilökődés miatt a máj-vese tx indokolt, eddig 10 alatti esetben végeztek világszerte Áttörést a rekombináns komplement faktor terápia (szubsztitúció), hatékony komplement gátlás (eculizumab= anti-c5 th) vagy génterápia hozhat A TTP kezelése szintén a terápiás plazmaferezis FFP szubsztitúcióval Kiegészítve immunszuppresszív kezeléssel (S, Cy), splenectomiával és újabban B-sejt gátló kezeléssel (rituximab)
Az ahus és a TTP prognózisa ahus: Rossz prognosztikai jel a mutáció jelenléte (HF, IF, BF, C3, ADAMTS13) és a korai kezdet Jó prognózissal jár azonban az MCP mutáció (ESRD ritka) Rossz eséllyel funkcionál a mutáció pozitívakban a vese-graft egy éven túl (80% kilökődik), de bíztató eredményeket ismertettek eculizumab kezeléssel fenyegető graft vesztés esetén Sokkal jobb prognózist írtak le máj-vese transzplantáltakban mutáció pozitívakban Az új (Saland JM, 2009) protokoll (PEX védelemben végzett transzplantáció) szerint végzett eddigi négy kombinált transzplantáció után sikeres kimenetelt írtak le (és további esetek szóbeli közlése is ismert) TTP: Rossz prognosztikai jel az anti-adamts13 antitestek perzisztálása alacsony ADAMTS13 aktivitással A betegek követésére a vérkép és az LDH elegendő, az ADAMTS13 és a komplement paraméterek megítélésével még kevés tapasztalat van.
A thromboticus microangiopathia mint betegség-kontinuum: a pathogenezis vázlatos összegzése
A thromboticus microangiopathia mint betegség-kontinuum: a pathogenezis vázlatos összegzése ADAMTS13 Éretlen ULVWF Érett VWF dimerek, stb
A thromboticus microangiopathia mint betegség-kontinuum: a pathogenezis vázlatos összegzése ADAMTS13 sérülés (TTP) Y Thrombocyta adhézió Thrombocyta aktiváció Éretlen ULVWF Komplementaktiváció Endothelaktiváció Thrombocyta degranuláció Thrombocyta aggregáció Thrombus
A thromboticus microangiopathia mint betegség-kontinuum: a pathogenezis vázlatos összegzése Az ép endothel bélés biztosítja, hogy az erek felszíne Antithromboticus Thrombomodulin Anti-adhezív Adhéziós molekulák expresziója alacsony Komplement aktivációt fékező legyen Komplement regulátoros fehérjék jelenléte (oldott, membrán) Sziálsav borítás C1INH, C4BP HF, IF TM MCP DAF CD59 CR1
A thromboticus microangiopathia mint betegség-kontinuum: a pathogenezis vázlatos összegzése Thrombocyta adhézió Thrombocyta aktiváció Thrombocyta degranuláció Thrombocyta aggregáció Thrombus Endothelaktiváció Komplement reguláció sérül, fokozott aktiváció Thrombomodulin mutáció (ahus) Komplement regulátorok genetikai vagy autoimmun hibája, ahus)
A thromboticus microangiopathia mint betegség-kontinuum: összegzés TTP ahus Autoantitest Mutáció Mutáció Autoantitest Mutáció ADAMTS13 Komplement alternatív út Thrombomodulin
ahus, On-line Medelian Inheritance in Men (OMIM) 235400: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=235400 TTP, OMIM 274150: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=274150 ahus mutációs adatbázis: http://www.fh-hus.org/ TTP adatbázis: http://www.ttpdatabase.org/ Dóczy Andrásné, Márta 57211 (Komplement) Szigeti Antalné, Ili 20-825-0699 (ADAMTS13) Szilágyi Ágnes, genetikai meghatározások 20-8250961, szilagi@kut.sote.hu Prohászka Zoltán 20-825-0962, 57379, prohoz@kut.sote.hu Orvosi Hetilap: 2008 Július 6;149(27):1251-61.