Májbetegségek gyermekkorban Dezsıfi Antal I.sz. Gyermekklinika
A beteg más Különbözı korosztály Korfüggı problémák Az ok más Vírus Anyagcsere-betegség Gyógyszer A betegség más Cirrhosis Tumor Vírus betegség Gyermekkori májbetegségek jellemzıi
Csecsemıkori májbetegségek jellemzıi Klinikai kép Különbözı okokra azonos reakció Nem hepaticus tüneteknek óriási jelentısége Zajlás Nagyon különbözı (hullámzó, nem lineáris) Diagnózis Nehéz Sokszor invazív módszer szükséges Idı és vérigényes Kezelés Ursodeoxycholsav Vitaminok Táplálás Prevenció (oltások) Prognózis A legrosszabb indulatú cirrhosisok Következmény mentesen gyógyul
Csecsemıkori májbetegségek gyakorisága Gyakoriság 1: 2500 4000. 30% extrahepaticus ok 70% parenchyma károsodás 30 40 % ismeretlen marad. Nem ismert kórok Pl: vírus, metabolikus betegség. Noxa már nem igazolható, a következményt látjuk. Spontán rendezıdik az állapot, az ok nem igazolható
Neonatalis cholestasis Biliaris atresia ARPKD Alagille szindróma Alfa-1 antitripszin hiány Tyrosinaemia Karbamidciklus zavarai MSUD Wilson kór Mucoviscidozis Autoimmun hepatitis Mirıl lesz szó?
Az extrahepaticus rendszer (a hilus és a duodenum között) egy vagy több ponton bekövetkezı károsodása vagy hiánya, mely az epeelfolyás teljes korlátozását okozza. Biliaris atresia
Klinikai megjelenési formák Embrionális típus 15 30% az elzáródás már születéskor teljes más rendellenességgel tárul (situs inversus, polisplenia szindróma, vena portae anomalia, malrotatio intestini, vitium cordis) Perinatalis típus (klasszikus típus) 70 85% Az élet elsı két hetében lesz teljes az elzáródás
Anatómiai felosztás 1-es típus: ductus choledochus elzáródása, de az attól proximális rész nyitott. 2-es típus: ductus hepaticus elzáródása, de az attól proximális rész nyitott. 3-as típus: a porta hepatisig elzáródott az epeút.
Feltételezett pathogenesis In utero epeút fejıdési zavar Kompenzáló epeút proliferáció Epepangás a kóros epeutakban Epetócsa és gyulladás
Klinikai, laboratóriumi tünetek Elhúzódó icterus acholiás széklet, sötét vizelet direkt sebi, transzaminázok ALP, GGT coagulopathia, szintetikus zavar, hypalbuminaemia
Képalkotó eljárások Egyéb elzáródást okozó ok kizárása. Rendszerint nincs epeút tágulat. Társuló rendellenesség kimutatása. Szövıdmények igazolása.
Képalkotó eljárások Hasi UH BRIDA Cholangiogram Percután intraoperatív
Májbiopszia 85 94 %-ban segít. Epeút proliferáció a legfontosabb eltérés. Ha nem segít laparotomia végzése szükséges!!!!
Cholestasis,hepatocyta rosettak
Kezelés = Kasai mőtét Porto-enterostomia
Neonatalis cholestasis Biliaris atresia Alagille szindróma Alfa-1 antitripszin hiány ARPKD Tyrosinaemia Karbamidciklus zavarai MSUD Wilson kór Mucoviscidozis Autoimmun hepatitis Mirıl lesz szó?
Intrahepaticus epeutak betegségei epeút hypoplasia - extrahepaticus tünetek nélkül epeút hypoplasia jellegzetes extrahepaticus tünetekkel: Alagille szindróma
Genetikai háttér Prevalencia 1:100 000 szülés autoszom. domináns (alacsony penetrancia, változó expresszivitás) Jagged1 gén (Jag1) mutáció (70%-ban jelen) 20p12 Notch transmembrán receptor ligand az embryogenesis során számos szervben jelen (ld. tünetek!) sejt halál programozás 15-23% pozitív családi anamnézis sok a szubklinikai forma
Az AGS tünetei (%) Epeút hypoplasia 89 Cholestasis 95 Szívzörej 94 Csigolya eltérés 68 Jellegzetes arc 94 Szemtünet 81 Vese 44 Növek. elmaradása 68 Intracranialis vérzés 13
Embriotoxon & jellegzetes arc
Jellegzetes arc
Diagnózis 5 major kritérium epeút hypoplasia/cholestasis szívzörej csigolyadeformitás jellegzetes arc szemészeti eltérés 3 kell! (epeút hypoplasia +2 )
Neonatalis cholestasis Biliaris atresia Alagille szindróma Alfa-1 antitripszin hiány ARPKD Tyrosinaemia Karbamidciklus zavarai MSUD Wilson kór Mucoviscidozis Autoimmun hepatitis Mirıl lesz szó?
Alfa-1 antitripszin hiány jellemzıi AR öröklıdés, locus: 14q32.1 PiZZ homozigóta frekvencia 1:10.000 Európában északról dél felé csökken csecsemı és gyermekkorban változó mértékő máj eltérés fiatal felnıttkorban pulmonális megbetegedés a PiZ hordozók 60%-a lesz tüdıbeteg
AAT hiány okozta májbetegség a májkárosodás független a szérum AAT szintjétıl a májkárosodás oka pontosan nem ismert a PiZZ homozigoták 17%-a májbeteg a májbetegség újszülött, vagy gyermekkorban alakul ki a betegek 2-3%-ban cirrhosis fejlıdik ki
Tüdıbetegség pathomechanizmusa A kóros AAT szérum koncentrációja alacsony és nem tudja megkötni a tüdıben a granulocitákból felszabaduló elasztázt. A szabad elasztáz súlyos emphysemat okoz. A kóros molekulát hordozó homozigótákban 60%-ban alakul ki súlyos tüdıbetegség.
Májbetegség pathomechanizmusa A kóros molekulát hordozókban a májbetegség: 55-60 %-ban csak csecsemıkorban 10-15 %-ban a csecsemıkor után is jelen van 2 3 %-ban cirrhosis hepatis szövıdményeivel együtt
Neonatalis cholestasis Biliaris atresia Alagille szindróma Alfa-1 antitripszin hiány ARPKD Tyrosinaemia Karbamidciklus zavarai MSUD Wilson kór Mucoviscidozis Autoimmun hepatitis Mirıl lesz szó?
ARPKD autoszomális recesszív polycystás vese és májfibrosis 6. kromoszóma, PKHD1 gén nagyfokban expresszált a fetalis és felnıtt vesében, kisfokban a májban vese: a tubulusok cystás elfajulása, gyakran veseelégtelenség már gyermekkorban máj: periportalis fibrosis,az epecsatornák változó mértékő tágulata portalis HT a két szerv érintettsége egymással ellentétes
Neonatalis cholestasis Biliaris atresia Alagille szindróma Alfa-1 antitripszin hiány ARPKD Tyrosinaemia Karbamidciklus zavarai MSUD Wilson kór Mucoviscidozis Autoimmun hepatitis Mirıl lesz szó?
I.típusú Tyrosinaemia fumaril aceto-acetát-hidroláz hiány AR, 15q23-25 1:50.000 Akut forma: hányás, hasmenés, fejlıdésbeli elmaradás, vérzékenység, dir., birlirubinaemia, aminoaciduria, rachitis Krónikus forma: fejlıdésbeli elmaradás, rachitis, cirrhosis, coagulopathia
I.típusú Tyrosinaemia Toxikus metabolit: szukkcinil aceto-acetát szukkcinil aceto-aceton hepatocelluláris carcinoma rizikó Dg.:phe, tyr, vizelet szukkcinil aceton Th.: NTBC (1-2 mg/kg), toxikus metabolitok
Neonatalis cholestasis Biliaris atresia Alagille szindróma Alfa-1 antitripszin hiány ARPKD Tyrosinaemia Karbamidciklus zavarai MSUD Wilson kór Mucoviscidozis Autoimmun hepatitis Mirıl lesz szó?
Karbamidciklus zavarai Vezetı tünetek: hyperammonaemia, encephalopathia, respiratorikus alkalosis, idegrendszeri görcsök, májelégtelenség kumulatív gyakorisága 1:8000 újszülöttkori, csecsemıkori, felnıttkori megjelenés minél fiatalabb korban, annál súlyosabb
OTC Ornitin transzkarbamiláz defektus 1:15.000-1:30.000 X recesszív Dg.: NH4, se aminosav kromatográfia, enzimaktivitás, mutáció analízis Th.: fehérjebevitel, iv.glukóz (katabolizmus!), Na-benzoát, Na-fenilpiruvát, arginin, HD
Neonatalis cholestasis Biliaris atresia Alagille szindróma Alfa-1 antitripszin hiány ARPKD Tyrosinaemia Karbamidciklus zavarai MSUD Wilson kór Mucoviscidozis Autoimmun hepatitis Mirıl lesz szó?
MSUD elágazó szénláncú aminosavak (leucin, izoleucin, valin) lebontási zavara felszaporodó toxikus metabolitok, jellegzetes illat hányás, táplálási nehezítettség, encephalopathia Dg.: anion gap, ketosis, laktacidózis, hyperammonaemia Th.: acut decompensatiok kezelése, elágazó szénláncú aminosavak bevitelének megszorítása
Neonatalis cholestasis Biliaris atresia Alagille szindróma Alfa-1 antitripszin hiány ARPKD Tyrosinaemia Karbamidciklus zavarai MSUD Wilson kór Mucoviscidozis Autoimmun hepatitis Mirıl lesz szó?
Wilson 1912-ben írta le rézkiválasztás zavara Wilson-kór gyakorisága 1:30.000 és 100.000 élveszületésre az elsı klinikai tünetek megjelenése 5 éves kor alatt és 40 éves kor felett ritkaság kezelés nélkül halálos a diagnózis nehéz
A rézanyagcsere fontos enzimalkotó a táplálékkal bejutó Cu (1-5 mg) fele szívódik fel megoszlása: 50% izom, csont 15% máj agy, szív, vese plasmában 93% coeruloplasminhoz kötve kiválasztás epével lysosomalis exocytosis cmoat canalicularis membrán (GSH függı) ATPB7 Golgi rendszer
A Wilson kór stádiumai Aszimptomatikus stádium rézfelhalmozódás a hepatocytákban (cytosol) Korai tünetek stádiuma (hepatikus fázis) a hepatociták telítıdése (lysosomákba kerül) hepatocyta necrosis, regeneratio serum szabad rézszint emelkedés haemolysis Késıi tünetek stádiuma (extrahepatikus) folyamatosan magas serum réz szint cirrhosis rézfelhalmozódás: agy, vese, izületek Kayser-Fleischer győrő
Megjelenési formák I. Májbetegség acut hepatitis (25%) fulmináns hepatitis chronicus hepatitis cirrhosis hepatis Idegrendszeri forma (18-20. év után, magában is) beszéd-, mozgászavar (tremor, choreiform, athetoid) pszichés tünetek (irritabilitás, agresszivitás, dementia, teljesítménycsökkenés) alvászavar (hypersomnia)
Megjelenési formák II. Kevert forma (degeneratio hepatolenticularis) máj és idegrendszeri tünetek együtt 20-40. év között gyermekkorban ritka Egyéb szervek szem (Kayser-Fleischer győrő) vese (tubulus károsodás, hypercalciuria) csontrendszer (osteomalatia, spontán törés) szív (arrhytmia, hypertrophia) bır (pigmentatio, acanthosis nigricans) endocrin (amenorrhoea, gynecomastia, DM)
Diagnózis Serum réz (<12 µmol/l) Serum coeruloplasmin (<0.2 g/l) Vizelet réz ürítés (d-penicilamin terheléssel) KF győrő májszövet réztartalma (>250 µg/g) Genetika (H1069Q)
Kezelés Rézszegény diéta (gomba, máj, csokoládé, dió) Kelátképzık d-penicillamin trientine ammónium-tetratiomolibdát Rézfelszívódást és akkumulációt gátlók Cinksók Májátültetés
Neonatalis cholestasis Biliaris atresia Alagille szindróma Alfa-1 antitripszin hiány ARPKD Tyrosinaemia Karbamidciklus zavarai MSUD Wilson kór Mucoviscidozis Autoimmun hepatitis Mirıl lesz szó?
Epidemiológia CF-ben a májbetegség gyakran szubklinikus 5 prospektív study alapján májbetegség: Klinikai tünetekkel: 4-6% Biokémiai tünetekkel: 20-50% Általában pubertás elıtt jelentkezik Boncolásnál: steatosis 50%, fibrosis:25-50% Epeutak szinte mindig érintettek, korral nı az incidencia Súlyos májbetegség esetén enyhébb légúti tünetek Meconium ileus rizikófaktor
A betegség spektruma Enyhe, szubklinikus cirrhosis, portalis HT epekı epeúti szőkület Emelkedett transzferázok (SGOT, SGPT) (magas szenzitivitás, alacsony specificitás)
Genetika Több, mint 1000 mutáció ismert Leggyakoribb Kaukázusi F508 (50 000 éves) F508 mutáció: nem megfelelıen gikozilált fehérje képzıdik, ami a sejt apikális felszínére jutás elıtt degradálódik A fenotípus kialakulását egyéb gének és környezeti faktorok is befolyásolják CFTR epeutak epitheliumában expresszálódik dik,a parenchymában nem!
A mucoviscidosis máj és epeút szövıdményei epehólyag eltérés mikroepehólyag (10-30%) tág epehólyag aszimptomatikus epekövek (20-30%) ductus cysticus elzáródás epeút t eltérés d.choledochus kı epeút szőkület cholangitis sclerotisans cholangiocarcinoma
A mucoviscidosis máj és epeút szövıdményei parenchyma elváltoz ltozás steatosis hepatis focalis biliaris fibrosis multilobularis biliaris cirrhosis
Neonatalis cholestasis Biliaris atresia Alagille szindróma Alfa-1 antitripszin hiány ARPKD Tyrosinaemia Karbamidciklus zavarai MSUD Wilson kór Mucoviscidozis Autoimmun hepatitis Mirıl lesz szó?
Autoimmun májbetegségek 1. Autoimmun hepatitis 2. Primer sclerotisalo cholangitis 3. De novo autoimmun hepatitis (post Tx)
Autoimmun hepatitis I. típus: ANA, SMA poz. II. típus: LKM-1 I. típus gyakoribb, lányokban, egyéb AI betegségek HLA B8/DR3, DR4 kezdet: 7-10 év, acut hepatitis Dg.: autoantitestek, IgG, szövettani kép (piecemeal necrosis) Th.: steroid, AZA, OLTx
Köszönöm a figyelmet!