Dezsıfi Antal I.Sz Gyermekklinika Semmelweis Egyetem Budapest

Átírás

1 Ritka betegségek gek gyógyszeres gyszeres kezelés Dezsıfi Antal I.Sz Gyermekklinika Semmelweis Egyetem Budapest

2 Bevezetés Olyan általában genetikailag kódolt kórképek, melyek életveszélyesek vagy krónikusan legyengítik a szervezetet. Jelentısen befolyásolják az életminıséget. Alacsony elıfordulások miatt különleges erıfeszítést igényel felismerésük és kezelésük. Elıfordulásuk kisebb, mint 5 per (EU) ember az EU 27 tagállamában A legtöbb érintett beteg 1: alatti elıfordulású betegségben szenved különbözı betegség

3 ORPHANET DATA Diseases Clinics Laboratories Professionals Daily visitors : : : : :

4 Öröklıdı anyagcsere-betegségek Gyógyszeres kezelési lehetıségei 1. toxikus anyag kivonása 2. enzim gátlás 3. enzim indukció 4. hiányzó végtermék pótlása 5. enzimpótló kezelés 6. kofaktor pótlás 7. chaperone kezelés

5 1. Toxikus anyag kivonása Neonatalis haemochromatosis Wilson-kór Karbamid-ciklus zavarai Cystinosis

6 Neonatalis hemochromatosis tünetek már a 2. életnapon generalizált vastúlterhelés (máj, pancreas, nyálmirigyek) súlyos hepatocelluláris károsodás, vérzés, ascites, oedema, laktát acidózis, normális vagy alig emelkedett transzaminázok placentáris vas transzport zavar antioxidánsok, in utero IVIG kezelés deferoxamin (kelátképzı),májtranszplantáció

7 Wilson kór Wilson 1912 ATP7B réztranszporter zavara (máj, agy, szív, vese, tüdı, pancreas, izmok) Kóros réz akkumuláció Elıfordulás: 1: : , 5-20 év

8 Májbetegség acut hepatitis (25%) fulmináns hepatitis chronicus hepatitis cirrhosis hepatis Megjelenési formái Idegrendszeri forma ( év után, hepat.tünetek nélkül is) beszéd-, mozgászavar (tremor, choreiform, athetoid) pszichés tünetek (irritabilitás, agresszivitás, dementia, teljesítménycsökkenés) alvászavar (hypersomnia)

9 Kezelés Rézszegény diéta (gomba, máj, csokoládé, dió) Kelátképzık d-penicillamin (Byanodin, Metalcaptase, Trolovol) trientine (METALITE, SYPRINE) ammónium-tetratiomolibdát Rézfelszívódást és akkumulációt gátlók Cinksók (GALZIN, WILSIN) Májátültetés

10 Karbamid ciklus zavarai Karbamil-foszfát szintáz (CPS) defektus Ornitin transzkarbamiláz (OTC) defektus N-acetylglutamate szintetáz defektus (NAGS) (CPS aktivátor) hyperammonaemia, protein intolerancia, coma, májelégtelenség N-carbamyl-glutamát (Carbaglue) Na-fenilbutirát: (AMMONAPS, BUPHENYL)

11 N-carbamyl-glutamát: az N-acetyl-glutamát strukturális analógja, mely a CPS I-t aktiválja. Na-fenilbutirát (Ammonaps): a keletkezı ammóniát shuntöli CPS I OTC Citrullinaemia

12 Cystinosis cystin felszaporodás a lysosomákban prevalencia: 1/ , AR, 17p13 3 klinikai forma infantilis: 3 hónapos korban súly és hosszfejlıdési elmaradás, poliuria, polidipsia, károsodott prox. tubularis reabszorpció, veseelégtelenség juvenilis: többszerv érintettség, hypothyreoidismus, IDDM, hepatomegalia,izom és kp ir. érintettség ocularis: conjunctiva és cornealis lerakódás, fotofóbia Indomethacin Cysteamine bitartrate (Cystagon): csökkenti a leukocyták cystin tartalmát.

13 2. Enzimgátlás Acut hepatikus porphyria Hem bioszintézis zavar, porfirin és prekurzorainak felszaporodása Hemin (PANHEMATIN) Fe tart. metalloporfirin, enziminhibitor Human hemin(normosang): acut attack kezelésére I. tipusú tyrosinaemia NTBC

14 I.típusú tyrosinaemia prevalencia 1: 2 millió, AR fumarylacetoacetate hydrolase hiány korai, akut forma: 15 nap - 3 hó hepatocellularis necrosis, hányás, diarrhoea, sárgaság, hypoglycemia, oedema, ascites és GI vérzés, septicemia gyakori, renalis tubularis dysfunctio késıi forma: vitamin D rezisztens rachitis, renalis tubularis dysfunctio, neurológiai krízisek, porphyria, polyneuritis és dystonia NTBC: Nitisinone (ORFADIN)

15 Tyrosine NTBC hatásmechanizmusa 4- OH Phenylpyruvate - ve NTBC (2-(2-nitro-4-trifluoromethylbenzol)-1,3- cyclohexenediome) 4-OH phenylpyruvate dioxygenase Porphyrin synthesis pathway Maleylacetoacetate Fumarylacetoacetate Succinylacetone - ve 5-aminolaevulinic acid PBG Synthase Fumarylacetoacetase Porphobilinogen Fumarate + Acetoacetate

16 3. Enzim indukció Crigler-Najjar szindróma II. típus bilirubin glucuroniltransferase hiány a májban kifejezett indirekt hyperbilirubinaemia újszülöttkorban incidencia 1: szülés Gilbert kór Phenobarbital

17 4. Hiányzó végtermék pótlása Glikogen raktározási betegségek GSD I. : mind a glycogenolisis, mind a glukoneogenesis károsodott. a megfelelı glukóz flow biztosítása, maltodextrin, keményítı Epesav-anyagcsere zavarai PFIC1, PFIC2 & PFIC3 UDCA (ursodeoxi-kolsav) mg/kg

18 4. Hiányzó végtermék pótlása Smith-Lemli-Opitz szindróma szteroid bioszintézis zavar (7-dehydrocholesterol- Delta7-reductase hiány) facialis dysmorphia, szájpadhasadék, Kpi ir rendellenesség, holoprosencephalia, növekedési elmaradás, pszichomotoros retardatio, 2-3 syndactilia, 1:30,000 1:10,000, AR TH:koleszterin (40-50 mg/kg) Simvastatin

19 5. Enzimpótló kezelés Gaucher kór (lysosomalis tárolási betegség, glucocerebrosidase hiány) Imiglucerase (Cerezyme) Fabry betegség (XR, glycosphingolipid metabolismus zavar, alpha-galactosidase A hiány) Agalsidase alfa (Replagal) Agalsidase beta (Fabrazyme)

20 5. Enzimpótló kezelés Pompe kór (GSD II.) Recombinans human acid alpha-glucosidase (Myozyme) MPS II.(Iduronate-2-sulfatase hiány, dermatan sulfate és heparan sulfate lysosomalis felhalmozódása) 1: : (ffi) Idursulfase (Elaprase) Niemann-Pick (AR, lysosomalis tárolási betegség, savas sphingomyelinase hiány, IC sphingomyelin felhalmozódás) Recombinans human acid sphingomyelinase

21 Atípusos (kofaktor defektusos) PKU Gyakoriság: ~ 1 : (PKU-sok 3-5%-a) AR Tünetei kezeletlenül: táplálási problémák lassú súlygyarapodás nyaki-törzsi hypotonia ( floppy baby ) rángások, görcsök, nyálfolyás, mentális retardáció 6. Kofaktor pótlás Kuvan (saproterin)

22 A tetrahydrobiopterin (BH 4 ) további szerepe Tryptophan 5-OH-Trp Serotonin 5HIAA BH 4 Tyrosine L-DOPA Dopamine HVA BH 4 3-CH 3 -DOPA Noradrenalin Adrenaline

23 BH 4 terhelés értékelése BH 4 BH 4 phe, tyr ~ nem változik : - klasszikus PKU (PAH defektus) - HPA (hiperfenilalaninémia) phe tyr : - atípusos PKU (cofaktor defektus) - BH 4 reszponzív PAH defektus

24 Kuvan Saproterin dihydrochloride Szintetikus BH4 stereoizomer Adagolás napi 1x10 mg/kg (5-20) Indikáció: BH4 reszponzív PKU BH4 hiányos HPA

25 7. Chaperone kezelés Funkció: más fehérjék nemnatív állapotaihoz kötıdnek segítik a natív konformáció elérésében ATP dependens Cél: az instabillá vált (mutáns) fehérje stabilizálása katalitikus aktivitás helyreállítása Példa: 2 Valienamin származék: N-octyl-4-epi-B-valienamine (NOV) és N-octyl-B-valienamine (NOEV) GM1-gangliosidosis és Gaucher (β-galactosidase) Javuló β-galactosidase aktivitás, állatkísérletes modellben

26 Összefoglalás Különleges kórképek Különleges, egyedi gyógyszerek Nemzetközi összefogás Centrumok

27 Köszönöm a figyelmet!