Illés Zsolt Neurológiai Klinika Pécs

Pszicho neuro immunológia Illés Zsolt Neurológiai Klinika Pécs

Az immunrendszer Az autoimmunitás immunológi giája Illés s Zsolt Neurológiai Klinika Pécs

Immunrendszer A szervezet integritásának nak védelme

Immunrendszer İsi Elsıseg segély, tüneti: t gyors aspecifikus Adaptív Oki kezelés: lassúbb specifikus H Memória! Fagociták NK sejtek Komplement T sejtek B sejtek

NK sejtek Természetes ölı sejtek Aktiválódás: NK HLA I

Sejtes immunválasz Humorális immunválasz T B Th Tc ellenanyag CD4 Citokinek: immunválasz CD8 Ölı funkció: kontaktus

Citokinek Th1 Th2 IFN-γ IL-12 IL-8 TNF-α gyulladáskeltı Sejtmediált lt,, DTH (Mantoux( Mantoux) IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 gyulladásgátló Humorális lis,, ellenanyag

Mantoux teszt: késıi k i típust pusú hiperszenzitivitás (DTH) BCG vakcina Perifériás nyirokcsomó: primer antigén bemutatás Tuberkulin-teszt Expozíció helye: effektor válasz 1. immunizálás (priming) 2. bõr: challange Th reaktiváci ció Th Mycobacterium-sp. memória T-sejt bõr: effektor válaszv citokin, makrofág gyulladás

Memória: antigén-specifikus receptorok TCR T Th2 citokinek B License to kill CD8 citotoxikus Th1 Kordinál: helper CD4 Th effektor Ig

mitogén antigén TCR T TCR T B proliferál citokint termel ellenanyagot termel (antitest)

1959. Autoimmun T sejtek fiziológi giásan nincsenek. saját TCR T idegen TCR T TCR T periféria ria

Stimuláci ció saját t antigénekkel: nekkel: T sejt aktiváci ció: proliferáci ció + gyulladáskelt skeltı citokin A destrukció a vérünkben v van.

A szervezet potenciálisan veszélyes sejtekkel rendelkezik. Aktiválódás Destrukció Autoimmun betegség

Tolerancia mechanizmusok Timusz Periféria ria Érés Immunválasz Centrális tolerancia Periféri riás tolerancia

antigén 1. 1969. B kostimuláci ció 2. Th A veszélyes B sejtek aktiválásához egy szignál l (antigén) n) nem elég. Egy második m szignál l (kostimul( kostimuláció) ) szüks kséges, melyet a Th (CD4+) sejtek nyújtanak.

És s a T sejtek?? Th B

epitóp 1975. MHC II trimolekuláris komplex APC MHC II TCR T 1. APC = antigén prezentáló sejt TCR = T sejt receptor

Kölcsönös s aktiválás APC T 1. 2.

T sejt 1. Ag/MHC APC 2.

İsi Adaptív Th APC Th1 Citokin Th2 B Fagocitózis Toxicitás Citokin Gyulladás Komplement Ellenanyag

Molekuláris mimikri Vírus, baktérium 1. Aktiváci ció Th 2. Keresztreagálás Gyulladéskelt skeltı citokinek Tc Citotoxicitás B Ellenanyag M Fagocitózis Komplement 3. Effektor válasz Target destrukció Klinikai tünett

-1. Gének (MHC II) +3. Környezet 1. Timusz 3. Target szerv antigén T sejt receptor MHC mutáci ciók deléci ció Treg passzázs zs antigén gyulladás aktiválódás reguláci ciós s defektus 2. Periféria ria antigén reguláci ciós s defektus aktiválódás gyulladáskelt skeltı fenotípus

küszöb környezeti variáci ciók autoimmun betegség 0 1 2 3 4 fogékonys konyság allélok lok száma

Pszicho neuro immunológia Illés Zsolt Neurológiai Klinika Pécs

Pszicho-neuro-immunológia Neuro-immun moduláció

Immun rendszer Endokrin Idegrendszer Endokrin-immun immun moduláci ció Neuro-immun moduláci ció

REDUNDANCIA CRH hipotalamusz Neuro Endokrin Immun neurális aktivitás modulációja noradrenalin ACTH citokin Mellékvese: adrenalin

Az immunrendszer hormonális szabályoz lyozása endokrin-immun immun HYPOTHALAMUS HIPOTALAMUSZ Elülsı Elülsıhipofízis HIPOFÍZIS Hátsó Hátsóhipofízis HIPOFÍZIS ENDOKRIN SZERVEK

Hipotalamusz-hipof hipofízis-endokrin tengely HPA HPG HPT HYPOTHALAMUS HIPOTALAMUSZ Elülsı hipofízis HIPOFÍZIS Mellékvese Gonád Pajzsmirigy

Endokrin szervek Pajzsmirigy T3, T4, calcitonin Mellékpajzsmirigy Pancreas Gonádok Tobozmirigy paratiroid hormon (PTH) inzulin ösztradiol, progeszteron, tesztoszteron melatonin Timusz Mellékvese

Timusz: endokrin-immun integráció Centrális immunszerv: T sejt érés T sejt szelekció Endokrin szerv: timopoietin timulin timozin Hipofízis Endokrin szervek

Mellékvese: endokrin-immun immun -neuro integráci ció ACTH Kéreg glükokortikoid mineralokortikoid vese stressz válasz Velı adrenalin, noradrenalin neuralis vércukor, metabolizmus

Hipofízis eltávol volítása Immundeficiencia: fokozott fogékonys konyság g fertızésre Csontvelı vérsejtképzés Timusz Limfocita aktiválás, osztódás NK aktivitás B sejt ellenanyag Lép és s nyirokcsomó atrófia

Növekedési hormon (szomatotropin,, GH) Prolaktin HPA tengely (ACTH, glükokortikoid kokortikoid) HPG tengely (T, Ö,, P) HPT tengely Oxitocin Inzulin Paratiroid Melatonin immunserkentı immunserkentı immunszuppresszív immunszuppresszív immunserkentı immunserkentı immmunserkentı immunszuppresszív immunserkentı daganat növeli autoimmunitás növeli terápia terápia

HPG axis: Nıkben: toleráns idegen antigénnel szemben (magzat) intoleráns idegen antigénekkel szemben Függ: ösztrusz, ovuláció, terhesség

Agy Hipotalamusz Hipofízis motoros aktivitás viselkedés Immunválasz Endokrin szervek antigén

Neuro-immun moduláci ció Az immunrendszer idegi szabályozása Szomatoszenzoros (fájdalom, hı, tapintás) Visceroszenzoros (vagus) Autonóm (szimpatikus és paraszimpatikus) Enterális Központi idegrendszer

AUTONÓM IDEGRENDSZER Szimpatikus noradrenalin Paraszimpatikus acetilkolin preganglionáris posztganglionáris ganglion Neurotranszmitter és peptidek neuropeptid-y szomatosztatin substance-p CGRP, VIP

Nyirokszövet - Periféri riás s idegrendszer Lép: szimpatikus innerváció Leukociták: neurotranszmitter receptorok adrenerg receptorok szerotonin receptorok dopamin receptorok neuropeptid receptorok Immunsejtek: neurotranszmitter szintézis

Szimpatikus idegrendszer aktiváció Gátolja a T sejt és NK funkciót IL-12 IFN-γ csökken IL-10 nı gyulladásg sgátlás

Központi idegrendszeri immunszabályozás Neocortex Bal Jobb Limbikus Hipotalamusz Agytörzs

Központi idegrendszeri immunszabályozás Szubkortikális Hátsó reticuláris: szuppresszió Elülsı reticuláris (5HT): aktiváció SN (dopamin) bal: szupresszió jobb: aktiváció Bazális magvak (Ach): aktiváció Elülsı hipotalamusz: szuppresszió Limbikus rendszer: aktiváció Neokortikális Bal félteke: szuppresszió (NK és T) Jobb félteke: aktiváció T, DTH NK nem befolyásol negatív emóciók Jobb féltekei dominancia: gyakoribb allergia autoimmun

Központi idegrendszeri immunszabályozás Személyiség Ellenséges hozzáll llás: fokozott NK aktivitás Extroverzió,, optimizmus: csökkent NK aktivitás Negatív v hozzáá áállás: jobb prefrontális aktiváció + csökkent NK aktivitás

STRESSZ

Stressz 1936. Selye János (Hans( Selye) különbözı behatásokra azonos válasz: v fizikai, kémiai, k besugárz rzás, életveszélyes lyes anoxia Három fázis f (adaptáci ciós s szindróma): 1. alarm 2. ellenáll llás 3. kimerülés A stresszor(ok) hatását t befolyásolja: számuk nagyságuk guk idejük genetikai hátth ttér

Stressz Nem feltétlen tlenül l káros: k csak ha ineffektív az adaptáci ció 1967. Holmes és Rahe: life-changing events házasság 42 egyéb esemény ehhez hasonlítva 6 jár nagyobb stresszel házastárs halála válás házastárs tartós távolléte börtön közeli rokon halála sérülés és betegség házasság elbocsátás Környezeti-kapcsolati változv ltozás s ( CONTEXT( CONTEXT )

Környezeti-kapcsolati változv ltozás ( CONTEXT ) Külsı (környezet) Belsı (szervezet) Külsı környezet

Környezet Belsı Külsı Stabil belsı Változó külsı Változó belsı Stabil külsı Szociális kapcsolatok: makroszkópikus lét immunológia Egyéb életformák: mikroszkópikus lét IMMUNOLÓGIA

Immunrendszer A szervezet integritásának nak védelme

stressz STRESSZ hipotalamusz mellékvese kortizol ACTH CRH agytörzs velı adrenalin SNS noradrenalin

Pszichoszociális stressz és s ENDOKRINOLÓGIA Hipofízis zis-mellékvese (HPA tengely) akut és krónikus stressz aktiválja HPA: fokozott ACTH emelkedett kortizol és β-endorfin Stressz megszőnésével eredeti szintre Kifejezettebb hímekben, férfiakban SNS: Ach, NA Katonaság: alacsonyabb rang magasabb kortizol de a receptor is alacsonyabb Legmagasabb kortizol: közepes rang ( két tőz között ) Legalacsonyabb kortizol: agresszióval sikeres A

Pszichoszociális stressz és s ENDOKRINOLÓGIA Hipofízis zis-gonád (HPG tengely) Ejtıerny ernyıs s ugrás: hipotalamikus Gn-RH gátlás (gonadotropin-release hormon) feltehetıen a HPA aktiválás következménye Csökkent hipofizeális FSH és LH Csökkent ösztradiol, progeszteron, tesztoszteron Háború, éhezés, koncentrációs táborok: amenorrhea, csökkent libidó

Pszichoszociális stressz és s ENDOKRINOLÓGIA Hipofízis zis-pajzsmirigy (HPT tengely) Kifejezett stresszorokra válaszol nıhet vagy csökkenhet a TSH szint ejtıernyıs ugrás növeli Növekedési hormon: krónikus stresszben gátolt gyermekekben éhezés és szeparáció: pszichoszociális törpeség Vazopresszin, oxitocin: átmeneti növekedés

Endokrin válasz v értelmezése stresszor hipofízis hormonok Endokrin aktiválás Anyagcsere készletek mobilizálása

Stressz és s IDEGRENDSZER 1. Autonóm és perifériás idegrendszer szimpatikus aktiváció: adrenalin és noradrenalin felszabadulás Ach: verejtékmirigyeket beidegzı neuronokból paraszimpatikus szuppresszió: csökkent Ach felszabadulás neuropeptidek: veszélyes vagy kellemetlen szituáció: (ejtıernyı, béltükrözés) emelkedett substance P a vérben

Stressz és s IDEGRENDSZER 2. Központi idegrendszer endokrin aktiváció (mellékvese) neurokémiai változások az agyban glükokortikoidok késıbb: hippocampus károsodás kezdetben: szerotonin GABA emelkedés anti-depresszív alarm státusz csökkentése tartós HPA aktiválás

Stressz és s IMMUNRENDSZER İsi immunválasz (aspecifikus) NK sejtek Adaptív immunválasz (specifikus) Adaptív immunválasz (specifikus) Sejtes (T sejtek) Sejtes (T sejtek) Humorális (ellenanyagok: B sejtek) Humorális (ellenanyagok: B sejtek)

Stressz és s IMMUNRENDSZER 1. İsi immunitás neutrofil monocita emelkedett a vérben krónikus stressz, depresszió high reactor személyiség

Stressz és s IMMUNRENDSZER 1. İsi immunitás NK sejtek Szám Aktivitás

akut kísérleti stressz (pl. feladatok, elektrosokk) fizikai aktivitás hurrikán Stressz és s IMMUNRENDSZER 1. İsi immunitás NK sejtek száma emelkedik a vérben Földrengés (kevésbé kiszámítható, mint a hurrikán) Krónikus stressz napi veszekedések rokkant ápolás munkahelyi csökken a vérben

Stressz és s IMMUNRENDSZER 1. İsi immunitás NK sejtek aktivitása Csökken Gyász Vizsga Alvásmegvonás Házastársi vita Depresszió Magányosság érzés Emelkedik Háborús helyzet Fájdalom anticipációja Stressz negligálása

Stressz és s IMMUNRENDSZER İsi immunválasz értelmezése? Akut stressz Krónikus stressz NK Sejtszám emelkedés Aktivitás nıhet egyes szituációk NK Sejtszám csökkenés Aktivitás csökken Fagocita Sejtszám emelkedés De fagocitózis csökken Felkészülés sérülésre Immunitás csökkenése

Stressz és s IMMUNRENDSZER Humorális immunválasz IgA szekréció a patogének belépését gátolja a nyálkahártyán Vér szekréció Nyál Nyh P Szervezet Stressz növeli az IgA szintet a vérben (pl. vizsga) De: csökkenti az IgA szintjét a nyálban deficiens mőködés a magas szint ellenére

Stressz és s IMMUNRENDSZER Humorális immunválasz Látens herpeszvírusok elleni antitestek (ellenanyagok) Ebstein-Barr vírus (EBV) Herpes simplex vírus (HSV) Cytomegalovírus (CMV) krónikus stressz: válás demens családtag gondozása Emelkedett ellenanyag titer: vírus reaktiváció

Stressz és s IMMUNRENDSZER Humorális immunválasz Hepatitis B elleni oltás: alacsonyabb ellenanyag szint: tartós stressz izoláció, magány érzés Összességében: csökkent humorális immunitás De: ellenanyagválasz T sejt függı

Stressz és s IMMUNRENDSZER Sejtes immunválasz 1. T sejt szám 2. T sejt proliferáció 3. Citokin válasz funkció 4. DTH reakció

Stressz és s IMMUNRENDSZER Sejtes immunválasz T sejt szám Rendszeres napi veszekedések Természeti kataszrófák Földrengés Iskolakezdés Házastársi konfliktus csökkentik emelik pozitív stressz (egyetem kezdés, őrrepülés) emelkedett CD4+ negatív stressz (krónikus beteg, állás, kísérleti) emelkedett CD8+

Stressz és s IMMUNRENDSZER Sejtes immunválasz T sejt proliferáció Munkanélküliség Gyász Beteggondozás Őrrepülés (?) Háborús helyzet Iskolakezdés Vizsga Alvásmegvonás Házastársi konfliktus Mőtétre várás csökkenti

DTH reakció (delayed-type hypersensitivity) BCG vakcina: Mantoux-teszt: Perifériás nyirokcsomó: primer antigén bemutatás Expozíció helye: effektor válasz 1. immunizálás (priming) 2. bõr: challange T T reaktiváci ció Mycobacterium-sp. memória T-sejt bõr: effektor válaszv citokin, makrofág gyulladás

DTH csökken: mőtétre várás vizsga Th1/Th2 eltolódás: csökkent IFN-γ csökkent IL-2 emelkedett IL-4 emelkedett Il-10 Csökkent celluláris immunitás DTH nı: szociális aktivitás és kapcsolat

Stressz és s IMMUNRENDSZER Értelmezés Stressz: NK és CD8+ emelkedés Ha tartós: limfociták száma csökken fagociták száma nı, egyidejőleg csökkent aktivitás stresszet megelızı kompetencia fenntartása? Celluláris immunitás csökken, fıleg új antigénekre Humorális felé eltolódás ez is ineffektív és kóros lehet: allergia és autoimmunitás Egyéni variációk! korábbi stressz szituációk, személyiség őrrepülés, földrengés túlélés: fokozott immunválasz újabb stresszre

Környezeti változv ltozás (stressz) Mentális státusz tusz Viselkedés Agyi aktivitás változása Endokrin és autonóm változások Immunológiai válasz

Stressz és s IMMUNRENDSZER Problémák Stresszor Mintapopuláció Fiatalok: más mentális státusz Őrrepülés: extrémen kalandos Gyász: idısek Katasztrófa: tudatában a veszélynek Hurrikán, földrengés: elırejelzés Hormonok vizsgálata hiányos Hormon interakciók Perifériás idegrendszer tovább modulál Receptorok és kötı proteinek interakciója

Stressz és s betegségek gek

Külsı fenyegetés Fertızés Allergének Pszichoszociális stressz Belsı környezet Belsı fenyegetés Daganatok Autoimmunitás

FERTİZÉSEK

FERTİZÉSEK 1. Life events családi változás esetén gyakori: gyermekekben 2x több infekció ambiciózus, de rosszul teljesítı kadétok: gyakoribb súlyos mononucleosis látens vírusok reaktiválódása HIV progressziója De: számos tanulmány nem jelez asszociációt

2. Szociális kapcsolatok FERTİZÉSEK távolságtartó családtagok gyakoribb influenza tolakodó családtagok rigid családi környezet kaotikus, dezorganizált család 3. Személyiség, viselkedés, szemléletmód introvertált reménytelenség AIDS progresszió fatalizmus gátolt, passzív, negatív hozzáállás krónikus depresszió

Cohen és mtsai, 1997 Felsı légúti fertızést okozó vírusok: önkéntesek ntesek inokuláci ciója 1 hétig standard körülmények között infekció gyakorisága ga vizelet: kortizol,, adrenalin, noradrenalin NK aktivitás citokinszint 1. megelızı életesemények gyakorisága ga és s tartama 2. szociális kapcsolatok 3. életmód d (evés, alvás, dohányz nyzás s stb.) 4. személyis lyiség

Cohen és mtsai, 1997 tartós stresszt jelentı életesemények introverzió alacsony szociális kapcsolatrendszer magas noradrenalin magas IL-6 NK aktivitás kortizolszint gyakoribb infekció nincs kapcsolat Virulencia mellett: pszichoszociális + immunológiai hátth ttér

ALLERGIA

ie. 2500. ételek mellékhatásai ALLERGIA i.sz. 81. Arateus: asztma leírása 1819. Bostock szénanátha elnevezés 1906. Piquet allergia terminus bevezetése 1923. Coca és Cooke IgE ellenanyagokkal asszociált családi halmozódás: atopiás dermatitis

ALLERGIA relatíve ártalmatlan lokális külsı inger allergén gyulladásos reakció lokalizált légzı nyálkahártya: rinitisz (szénanátha) bronchus asztma bır atopiás dermatitis (ekcéma, csalánkiütés) angioödéma étel is okozhatja! szisztémás anafilaxia sokk

ALLERGIA Allergének: idegen fehérjék haptén + saját protein bır rovarcsípés gyógyszer (Stevens-Johnson) növények (poison ivy) belégzés pollen poratka étel tehéntej, tojás, mogyoróvaj, dió, szójabab marha- és csirkehús ritkán okoz

Allergiás a populáció kb. 17 %-a szénanátha és asztma a leggyakoribb (2/3) atopiás dermatitis 3 % étel allergia 2 % növekszik! ALLERGIA Genetikai háttér: allergiás egyének 40-80 %-a allergiás családtag 7000 ikerpár vizsgálata: MZ DZ asztma 19 % 5 % szénanátha 21 % 14 % ekcéma 15 % 4 %

antigén APC 1. T B ellenanyag citokinek

allergén: : antigén antigén prezentáló sejt T sejt aktiválás: Th2 B sejt válasz: IgE ALLERGIA krónikus gyulladás eozinofil, bazofil, makrofág érpermeabilitás nı: ödéma Hisztamin Prosztaglandin leukotriének Hízós. érzékenyítés Hízós. allergén ismételt expozíció

ALLERGIA Egy allergia másikra prediszponál Gyakoribbak egyes nem allergiás betegségek: fejfájás, tachycardia Gyakoribb az autoimmun betegség: reumás láz, reumatoid artritisz

ALLERGIA Gasztrointesztinális rendszer: a bır mellett a másik szerv, mely nagy mennyiségő idegen proteinnel: élelem és patogének védelem: enzimrendszerek immunológiai védelem (CD8+ és MAIT sejtek) étel allergia: IgE-medi mediált hízósejt degranuláció a bélben vagy máshol: távoli IgE vagy lokális B sejt válasz artritisz migrén figyelemzavar/hiperaktivitás

ALLERGIA Pszichoszociális stressz és s allergia 1930-1950: asztma és atópiás dermatitisz (+autizmus, skizofrénia, anorexia) klasszikus pszichoszomatikus betegségek asztma nervosa: anya-gyermek diszfunkció 1953. Funkenstein: provokáló gyógyszer vizsga elıtti napon alkalmazva kevésbé vált ki rohamot: stressz jótékony? 1987. Faleide, Unger, Watten: ha nincs genetikai faktor, diszfunkcionáló családban gyakoribb az asztma Az allergiás válasz kondicionálható emberben és állatban: korábban asszociált neutrális stimulus provokáló

MALIGNUS ÁTALAKULÁS: DAGANATOK

Integritást fenyegetı stresszorok Külsı: Patogén: Allergén: infekció allergia Belsı: Saját szövet: Immunrendszer: daganatok autoimmunitás

DAGANATOK Saját sejt transzformálódik: kontrollálatlan szaporodás kompetíció: tér és metabolikus integritás Több mint 1 millió éve: Australopithecus,, Homo erectus 5000 éve: egyiptomi múmim miák 2000 éve, görögök, g hinduk, kínaiak: k önálló betegség Hipokratész és Galénusz nusz: fekete epe melankóli liát t okoz fekete epe rákot r is okoz 1757. Henri Francois Le Dron: : rák r k kis lokális lis lézióval indul 1850s: Wilhelm Waldeyer,, modern nézet: n egy sejt transzformáci ciója, vér v és s nyirok terjedés 1960s. Brookes és Lawley: : DNS károsodk rosodás, s, karcinogén Daganatos betegségek 75%-a a fejlett világban 19. sz: civilizációs betegség (hosszabb élettartam?)

Mi az emberi genom? A sejt Az emberi genom: létünk instrukciója, a gének g összessége. sejtmag kromoszómák 23 pár óriás s molekula alkotja: a kromoszómák. k.

DNS és s kromoszóma ma struktúra ra A kromoszómákat a DNS építi fel Mindössze négy bázisból áll: Adenin A Timidin T Citozin C Guanin G A bázisok párban kapcsolódnak: A-T G-C

Az emberi genom (2000. június 26.) ~3,000,000,000 bázispár ~30,000 gén ~10,000,000 SNPs a periodic table of biology (Eric Lander, Human Genom Project)

DAGANATOK Malignus transzformáció: embrionális lét faji evolúció A sejtek funkciója a szaporodás genetikailag programozott (onkogének, ras, myc, neu) Gátolt metilálás tumor szuppresszor gének DNS (gén) sérülés: mutáció Legjobb adaptáció kontroll terápia transzformáció Védelem a sérülés ellen: egyéb gének p53: programozott sejthalál ennek mutációja a leggyakoribb daganatokban

DAGANATOK Környezet Az egyes daganatok gyakorisága különbözik a világon Migráció változtatja a gyakoriságot 1. Toxinok (karcinogének) nek) dohányzás: összes daganatos halálozás 30 %-a sugárzás (atombomba) 2. Életmód és s hormonok túltáplálás: több szabadgyök apácák: gyakoribb mellrák 3. Infekció rák 15 %-a vírus genom: mutációk EBV: Burkitt limfóma HBV: hepatocelluláris karcinóma regeneráció: mutációk

DAGANATOK Védelem genetikai szuppresszor gének DNS reparációs enzimek programozott sejthalál immunológiai tumor antigének: silent gének aktivációja mutáns gének virális gének immunszuppresszív kezelés: daganat immunterápia

DAGANATOK Pszichoszociális stressz és s immunitás Hipokratész sz: karcinos = rákr Hipokratész és Galénusz nusz: melankólia lia és s rákr 1893. London Cancer Hospital az elsı életkrízis tanulmány ny 250 beteg, 62 % életkrízis a diagnózis elıtt

1. Depresszió, pszichózis, attitőd 2. Szociális kapcsolatok 3. Életkrízisek (Life events) 4. Pszichoszociális kezelés és túlélés 5. Pszichoszociális stressz és daganat immunológia Pozitív és s negatív v eredmények nagyszámban Egyes rákoknr koknál l asszociáci ció,, másoknm soknál l nem Egy életkrízis asszociált, több t csökkenti a kockázatot A rák r és s a kezelés önmagában stressz Bernard és Fox DAGANATOK Pszichoszociális stressz és s immunitás

DAGANATOK 1. Depresszió,, pszichózis, zis, attitőd MMPI: depresszió 10 illetve kevésb sbé 20 évre elırejelzi a daganatot fiatalabb korban depresszióval? Késıbbi tanulmányok nyok más m s méréssel: m negatív Rák és s depresszió együtt: gyorsabb progresszió? 1920s. Prospektív: : hasnyálmirigy rák r k elsı tünete depresszió hasnyálmirigy rák: r 50 % vastagbélr lrák: 17 % depresszióhoz hasonló mentális zavar? Skizofrénia nia: : magas kortizol,, stressz rákos megbetegedés s alacsonyabb de több t öngyilkosság: g: ezért?

DAGANATOK 1. Depresszió,, pszichózis, zis, attitőd Negatív emóciók, harag elfolytása: gyakoribb melanoma (bırrák) gyorsabb progresszió ellentmondásos Fighting spirit jobb prognózis sztoikus, reménytelen hozzáállás: gyorsabb progresszió ellentmondásos

DAGANATOK 2. Szociális kapcsolatok Kapcsolat, támogatás kevesebb: nıkben: magasabb incidencia férfiakban: gyorsabb progresszió Daganat típusától, stádiumától is függ 3. Élet krízisek (life events) Nemrég metaanalízis: nincs kapcsolatban a mellrák gyakoriságával

DAGANATOK 4. Pszichoszociális kezelés és túlélés 1989. Spiegel et al. mellrákban a túlélést megnyújtja 1999. Fox 2001. Goodwin nincs különbség a kontrollhoz viszonyítva a kezelt csoport eredménye megegyezett a Spiegel tanulmány kontrolljával

DAGANATOK 5. Pszichoszociális stressz és daganat immunológia 1985. Levy mellrák, elfogadó és kooperáló attitőd alacsonyabb NK sejtszám több támogatás magasabb NK aktivitás magasabb NK aktivitás a mőtét után 1 héttel 5 éves túlélés jobb 1993. Fawzy 10 hetes pszichoszociális intervenció bırrákban 6 éves követés alacsonyabb mortalitás a kezeltekben magasabb NK sejtszám és aktivitás az elsı félévben

Pszichoszociális stressz és s daganat Nemcsak immunológiai hatás Életmód váltás Neuroendokrin hatás DNS repair tumornövekedés kortizol: immunszuppresszió de vaszkularizáció is Orvosi segítség keresése korábbi felismerés Compliance

Állatkísérletes adatok 1985. Justice vírus-indukált tumorok stressz esetén n gyorsabban nıneknek non-vir virális tumorok stressz esetén n lassabban nıneknek Méhnyakrák humán papilloma vírus (70 %) immunszupprimáltakban gyakoribb genetikai hatás csekély több negatív élet krízis pesszimizmus, reménytelenség, izoláció alexithymia: csökkent CD8+ és CD4+ gyakoribb gyorsabb

AUTOIMMUNITÁS

AUTOIMMUNITÁS Paul Ehrlich horror autotoxicus 1951. Hemolítikus anémia 1957. Hashimoto pajzsmirigygyulladás 1965. Autoimmun kórképek koncepciója mindennapos

1. Centrális tolerancia 2. Perifériás tolerancia AUTOIMMUNITÁS Autoimmunitás: 1. Autoreaktív T sejtek nem szelektálódnak 2. Autoreaktív T sejtek nem inaktiválódnak 3. altered self 4. hidden self Fiziológiás autoimmunitás

AUTOIMMUNITÁS 2000. Irun Cohen szervezetben többtízezer protein többszáz különbözı sejt többszáz vagy ezer potenciális autoimmun kórkép Betegségek száma 50 alatt Leggyakoribb kevesebb mint tíz Graves betegség 50 % Reumatoid artritisz 20 % Glomerulon,, hepatitisz, anémia, Sjögren gren, scleroderma 20% Myasthenia,, SM, diabétesz, SLE 5%

Th sejt (pl. SM diabétesz IBD) AUTOIMMUNITÁS B sejt Ellenanyag İsi immunitás komplement makrofág gátol (pl. MG) serkent (pl. Graves) Saját antigén lokalizált szervhez kötött (pl. SM) testszerte (pl. erek) szisztémás (pl. SLE)

AUTOIMMUNITÁS Citokinek Th1 Th2 IFN-γ IL-12 IL-8 TNF-α gyulladáskeltı Sejtmediált, DTH (Mantoux) IL-4 IL-5 IL-6 IL-10 gyulladásgátló Humorális, ellenanyag autoimmunitás

AUTOIMMUNITÁS Komplement Vér komplement Szövet komplement Ma Ag lízis kiürül Ag Ag Ag

AUTOIMMUNITÁS 1. Infekció 2. Daganat 3. Toxikus anyagok 4. Genetikai hátth ttér 5. Pszichoszociális stressz?

AUTOIMMUNITÁS Diabetes Reumatoid artritisz Sclerosis multiplex Borrelia Streptococcus A Gram negatív (HLA27) Baktériumok Infekció Molekuláris mimikri Cryptic self Modified self By-stander aktiváci ció Coxsackie B vírus EBV HHV-8 Lyme ízületi gyulladás akut reumás láz (szív) Sydenham chorea (KPI) PANDAS (KPI) Bechterew IBD

AUTOIMMUNITÁS Daganat: paraneoplázia Lambert-Eaton szindróma Kissejtes tüdırákt VGCC Tumorgátl tlás Jótékony hosszabb túlélést B Klinikai tünett LEMS káros

AUTOIMMUNITÁS Toxikus anyagok 1. Modified self (jód, higany) gyógyszer-indukált SLE 2. Perifériás tolerancia sérülése

Hormonok és gének Autoimmun kórképek közel 80 %-a nıkben Ösztrogén, progeszteron immunszuppresszív (Th2) terhességben ritkább a sejtmediált (pl. SM) gyakoribb az ellenanyag-mediált (pl. SLE) posztpartum: gyakoribb a sejt-mediált (pajzsmirigy, SM) pszichoszociális effektus endokrinon keresztül? Genetikai hozzájárulás kb. 60 % Monozigóta iker: környezet (15-60 %) Dizigóta iker: gén MHC II (HLA): AUTOIMMUNITÁS diabetesz 40 % DQ8, DQ2 SM: 60 % DRB1*1501 Komplement, citokin, kostimuláció, passzázs génjei

AUTOIMMUNITÁS Pszichoszociális stressz Pajzsmirigy leggyakoribb autoimmun kórkép Graves betegség 50 % konkordancia ikrekben 77 % megelızı pszichoszociális stressz mőtét, terhesség, baleset, gyász egyik legelsı tünet a szorongás Dánia német megszállása alatt gyakoribb 30-50 % spontán gyógyul

AUTOIMMUNITÁS Pszichoszociális stressz Reumatoid artritisz (RA) második leggyakoribb autoimmun kórkép klasszikus pszichoszomatikus betegségnek tartották perzsa Razi 1000 éve: agresszióra való képtelenség az oka túlzottan függık emóciók kifejezésének képtelensége agresszió befelé: higgadt, nyugodt gyakran társ elvesztése után RA betegek magukról: perfekcionista, szorongó, feszült, introvertált az egészséges testvérrel szemben házastárssal nem veszekszenek depresszió: 46 %

AUTOIMMUNITÁS Pszichoszociális stressz Reumatoid artritisz (RA) kapcsolat szerepe: jó kapcsolat, jobb prognózis kapcsolatban stressz: fellobbbantja juvenilis RA fele: szociális kapcsolat megszakadása válás, halál, adoptáció fıleg a hirtelen kezdető asszociált stresszel diszkordáns monozigóta ikerpárok: betegnél több pszichoszociális stressz gyakoribb az alacsonyabb szociokulturális több válás, alacsonyabb oktatás 1990s. San Francisco földrengés: több fellobbanás

AUTOIMMUNITÁS Pszichoszociális stressz Reumatoid artritisz (RA) immunitás szerepe betegek egészséges lánytestvére (Rimon): RF és pszichoszociális stressz kapcsolata szeronegatív RA több pszichoszociális stressz alacsonyabb Th/Tc, és magasabb B 70-75 %-a remisszióba kerül terhesség során (celluláris immunitás)

AUTOIMMUNITÁS Pszichoszociális stressz Diabétesz kb. 75 %-ban a kezdet stresszel asszociált egy tanulmányban 56 % gyász vagy válás után állatkísérletek is támogatják (fogékonyban!) IDB (inflammatory bowel disease) colitis ulcerosa: 16 % spontán gyógyul, 62 % RR, 22 % PP függıség harag kifejezésének zavara 60 % depresszió vagy tartós bánat skizofrénia gyakoribb (6 %)

AUTOIMMUNITÁS Pszichoszociális stressz SLE (szisztémás lupus erythematosus) kevés tanulmány kapcsolat: megszakadt, elégtelen, konfliktusos elvesztés gondolata vagy realizálódása gyakoribb a depresszió mint RA-ban neuropsziciátriai lupus gyakoribb a terhességben SM (sclerosis multiplex) legkevésbé egyértelmő depresszió: ok vagy következmény (silent betegség) ha stresszre magas glükokortikoid, jótékony szorongás: magasabb CD4+ T sejt szám, de független a súlyosságtól

Pszichopatológia és immunaktivitás

Az agy immun aktivitása: immune privileged site vér-agygát sejtek belépése nyirok citokin hatás rezidens sejtek immun aktivitása MHC

Viselkedés és immunrendszer Pszichoszociális faktorok Agyi aktivitás változása Immun aktivitás Mikrobákra adott válasz

Agyi infekciók Vírus, baktérium, gomba, parazita Neuroinvazív Neurotróp Neurovirulens belép p a KPI-be belép p az idegsejtbe betegséget get okoz Vérbıl l (vir( virémia) Trójai ló: l makrofág Periféri riás s idegen keresztül l (veszettség, HSE)

Viselkedés és infekció Virális: rendszerint diffúz meningitis vagy encephalitis Baktérium, gomba, parazita: lokalizált tályog is Sérülés oka: neurogén (patogén) immunológiai KPI struktúra egyéb struktúra (pl. ér vagy egyéb szerv) Bornavírus állatokban: hiperaktivitás, hiperfágia, agresszió: gyulladás majd letargia: gyulladás csökken ha a gyulladást gátolják, nincs 1. fázis

Viselkedés, s, neurológiai betegségek gek és s infekció Posztinfekciózus zus KPI Reye szindróma: influenza + aszpirin Sydenham chorea PANDAS SSPE Periféri riás s idegrendszer Guillain-Barr Barré szindróma 15 %-ban% viselkedészavarok szavarok

Viselkedés, s, neurológiai betegségek gek és s infekció Neurodegeneratív betegségek gek Alzheimer kór agyi struktúra ra ellen antitestek Prion betegség Creutzfeldt-Jakob Jakob, kuru alvászavar, viselkedészavar szavar

Viselkedés, s, neurológiai betegségek gek és s infekció Fertızı betegségek gek Lyme-kór spirocheta,, szifiliszhez hasonló 1920s Európa, 1970s USA 1982. Burgdorfer a kórokozk rokozót t izolálja lja neurotróp 26-66 66 % irritabilitás,, hangulatzavar, depresszió fáradtság, alvászavar mánia, pánik, p anorexia obszesszív-kompulz kompulzív skizofrénia nia-szerő kép

Viselkedés, s, neurológiai betegségek gek és s infekció Fertızı betegségek gek Herpesz populáci ció 90 %-a% a fertızött, tt, látensl stressz reaktiválja enkefalitisz: személyis lyiségzavar extrém m szorongás hallucináci ciók Guillain-Barr Barré szindróma stressz: oltás, mőtét, m t, terhesség 85 % jój prognózis, spontán n gyógyul gyul kortikoszteroid nem hat PE, IVIG: ellenanyagok szerepe

Viselkedés, s, neurológiai betegségek gek és s infekció Fertızı betegségek Veszettség drámai hatás a viselkedésre irritabilitás, agresszió, hidrofóbia hosszú inkubáció (ritkán évek) étvágytalanság, anorexia, fejfájás zavartság, bizarr viselkedés HIV neurotróp, Trójai faló 90 %-ban agyban tünet nélkül is glia citokinek, ellenanyagok

Viselkedés, s, neurológiai betegségek gek és s infekció Autoimmun kórképek SLE neuropszichiátriai lupus mentális zavarok 3-823 %-ban% (41 %) direkt agyi hatás vaszkulitisz vagy ellenanyag egyéb b szerv Paraneoplázia mentális zavar agyi áttét t nélkn lkül l 30-50 % depresszió,, paranoia, hallucináci ció molekuláris mimikri: anti-neur neurális Abs tüdı,, emlı, ovarium,, here

Citokinek és s viselkedészavarok szavarok Citokin immunterápiák: IL-12, IFN-γ 2/3-ban mentális zavarok delírium zavartság, irritabilitás, depresszió fáradékonyság, étvágytalanság 1. Lokálisan az agyban a. Ahol a BBB kevésbé effektív: Glia hatás, majd neuront befolyásol Pl. IL-1 asztrocita PGE, mely lázat (hipotalamusz) Endotélen át Periférián, majd afferentáció az agyba pl. IL-1, n. vaguson

Evolúci ciós s válaszv Elsı predátorok torok: patogének Bármilyen stressz Immunválasz: Felkész szülés s az infekcióra és s sérülésres sre Felsıbbrend bbrendő szervezeteknél l irreleváns lehet pl.. vizsga stressz

Sickness behavior IL-1, IL-6, TNF-α Akut fázis f válasz: v metabolikus és s viselkedési si következmk vetkezmények küzdelem a fertızéssel immunválaszt fokozza patogén szaporodás s ellen hat független az infekció letalitást stól láz 20. sz.. eleje: szifilisz malária terápi piája idısebbek, nincs láz: l mortalitás s nagyobb étvágytalanság állatok kényszeretetk nyszeretetése se infekció során: rossz fokozott alvás, csökkent aktivitás energia konzerválás

Krónikus sickness behavior? Ha nem szőnik meg: Betegség viselkedés, maladaptív szindrómák: krónikus fáradékonyság és fájdalom (CFS) fibromyalgia depresszió

Krónikus fáradékonyság és fájdalom szindróma (CFS) 1869. neuraszténia idegi serkentés hiánya: fáradékonyág legalább 6 hónap fáradékonyság, alacsony láz, izomfájdalom, alvászavar depresszió korábban EBV-vel hozták összefüggésbe csökkent válasz herpesz ellen csökkent limfocita proliferáció csökkent NK aktivitás Fibromyalgia rheumatica (FM) izomfájdalom fáradékonyság, alvászavar, hideg intolerancia, depresszió, szorongás stressz fokozza, szteroid hatástalan

Depresszió Érdektelenség: akut fázis reakcióban is virális infekció gyakran depresszióval jár IFN-α terápia depressziót okozhat depresszióban: akut fázis proteinek, IL-6, sil-12r magasabb fvs szám ısi immunitás aktiválása? de: sikeres anti-depresszív terápia nem módiosítja az immun eltéréseket kevésbé reaktív immunrendszer (prolif, NK) inszomnia lehet, mely csökkenti az NK aktivitást alkohol, dohányzás lehet, mely hat az immunitásra

Pszichiátriai kórképek és infekció 1. Autizmus 2. Figyelemzavar/hiperaktivitás betegség 3. Gyermekkori obszesszív-kompulzív betegség és Tourette szindróma 4. Skizofrénia és pszichózisok

1943. Kanner Autizmus Infekció 100-szor gyakoribb Anyai rubeola fertızés Prenatális herpeszvírus fertızés hasonló tüneteket okozhat Mostanában: Prenatális agyi sérülés: intrauterin T sejt aktiváció, gyulladásos citokinek GI fertızés szerepe (akut kezdet 2. évben) toxin a vaguson keresztül a KPI-be, neurptoxikus GI permeabilitás nı, neurotoxin felszívódás 1998. Wakefield: MMR oltás szerepe, GI gyulladás, IL-2 antibiotikum kezelések: rezisztens baktériumok, gyulladás

Figyelemzavar/hiperaktivit hiperaktivitás betegség g (ADHD) 1917-18. von Economo enkefalitisz posztenkefalitiszes viselkedés Inkább genetikai és toxikus (ólom) faktorok De: egérben neonatális HSV-1 hasonló képet okoz striátumban és kisagyban gyulladás Kezdete köthetı: korai infekciókhoz ismételt antibiotikumhoz ételallergiához

Gyermekkori obszesszív-kompulz kompulzív betegség és Tourette szindróma PANDAS: Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infection 1994. Swedo 9 éves lány 1 hónappal enyhe felsılégúti infekció után akut rémálmok, szorongás obszesszív, kompulzív 2 héttel késıbb chorea (minor) tic Molekuláris mimikri bazális ganglion proteinekkel? Magas B limfocita szám

Infekciós s elméletek letek Skizofrénia Kraepelin, Bleuler: infekció? Korai adatok: prenatalis influenza? Gyakoribb február-áprilisban születetteknél Képalkotók: Hipocampus mérete csökkent, oldalkamra tágabb Intrauterin vírusok: rubeola, CMV, HSV-2, HIV? Specifikus vírus ellenanyagok: herpesz, Bornavírus Patológiai adatok: vírus nincs Miért kora felnıttkorban: látens vagy retrovírus aktiválás?

Skizofrénia Autoimmun elméletek letek 1950s. Heath Genetikai fogékonyság, MHC II asszociáció Kora felnıttkor Remisszió-relapszus RA: negatív asszociáció IBD: pozitív asszociáció Immunológiai abnormalitások magasabb limfocita szám, fıleg CD4+ csökkent DTH, Th2 eltolódás csökkent IL-2 válasz

Az immunfunkciók terápiás befolyásolása

Szuggeszció hipnózis kondicionálás placébó nocébó Szociális kapcsolatok Érzelem kifejezés Alvás és s relaxáci ció Fizikai aktivitás Táplálkozás

Hipnózis Csökkenti az asztma, psoriázis zis,, csalánki nkiütés, atopiás s dermatitisz tüneteit Csökkenti a DTH reakciót: az infiltráci ció nem változik, v de a gyulladás s csökken: neurogén komponensre hat? (permeabilit( permeabilitás) függ: kórokozótól: kifejezettebb tbc mint varicella körülményektıl: ha a szenzitizálást st rekreálj lják,, hatásosabb Csökkenti a leukocita számot és s választv Növeli a szekretoros IgA szintet

Kondicionálás 1811. placébó: örömet szerzek Gyógyszerhat gyszerhatás s 20-60 %-a% Nocébó: : negatív v elvárás Placébó: : stimuláns helyett szapora szívver vverés, vérnyomv rnyomás s emelkedés Doktor és s orvos kapcsolatban: ha nincs a mőszer m bekapcsolva, de egyik sem tudja

Placébó 1957. Klopfer limfómás betege krebiozen: : média m kampány komplett daganat regresszió negatív v média m kampány: kiújul julás nagyobb dózis d hatékony: komplett regresszió tanulmányok nyok hatástalans stalanságról: kiújul julás, halál Ader kondicionálásai immunválasz csökkenthet kkenthetı vagy fokozható neutrális + gyógyszer gyszer vagy antigén neutrális önmagában immunválaszt

Szociális kapcsolatok az egyetlen konzisztens adat emelkedett limfocita emellett fokozott NK aktivitás, csökkent DTH masszázs zs emeli az NK aktivitást Emóci ciók expressziója traumás élmények kifejezése immunrendszerre hat Pennebaker munkái NK aktivitás s nın limfocita proliferáci ció alacsony HSV titer erısebb immunizálásra adott válaszv Th csökken Mindkettı verbalizáci ciós: : bal féltekeif jobbféltekei autonóm immunszuppresszív aktivitás s csökken?

Alvás infekció akut fázisa: f alvás s indukció raktárak mobilizáci ciója krónikus infekció: : alvászavar Relaxáci ció szimpatikus aktivitást csökkenti kevés s konzisztens immunológiai adat csökkent leukocita, emelkedett NK aktivitás növekedett szekretoros IgA (mint hipnózis)

Fizikai aktivitás 100 éve ismert, hogy leukocitózist okoz elsısorban sorban hormonális oka van: adrenalin, NA, kortikoszteroid, β-endorfin, növekedési hormon, gonád szteroidok nınekn nek érinti a neutrofilokat, monocitákat kat, limfocitákat elsısorban sorban NK és s CD8+ tranziens NK citotoxicitás nı DTH csökken B sejt proliferáci ció nı akut fázis f proteinek nınek: n nek: komplement citokin nı: : gyulladáskelt skeltı és s gátlg tló egyaránt Indukált stressz: de csökkent morbiditással asszociált Jóga: gyulladásg sgátló citokin, kortizol nı, katekolamin csökken

Köszönöm m a figyelmet!