Cardiologia Hungarica 2008; 38 : E1 5 2008 Locksley Hall Media A béta-blokkolók szelektivitásának fontossága a tüdõfunkciók tekintetében a krónikus szívelégtelenség kezelése során Merkely Béla, Jambrik Zoltán Semmelweis Egyetem, Kardiológiai Központ Levelezési cím: Dr. Merkely Béla Semmelweis Egyetem, Kardiológiai Központ, 1122 Budapest, Gál József u. 9. Tel.: (06-1) 458-6840, Fax: (06-1) 458-6842 E-mail: merkely.cvc@erseb.sote.hu Bevezetés: A carvedilol hasonló szelektivitással blokkolja a ß 1 - és ß 2 -receptorokat, míg a bisoprolol magasabb ß 1 affinitással rendelkezik. A légzõrendszerre a ß 2 predominancia jellemzõ. A légutak ß-receptorai szabályozzák a bronchus tónust és az alveoláris ß-receptoroknak szerepük van az alveoláris folyadék reabszorpciójában, amely a gázok diffúzióját befolyásolja. Célkitûzés: a carvedilol és a bisoprolol légzési funkciókra gyakorolt hatásainak összehasonlítása krónikus szívelégtelen betegeknél. Módszer és eredmény: a kettõs vak, cross-over klinikai vizsgálatban 53 krónikus szívelégtelen beteg vett részt. Két hónap teljes dózisú carvedilol vagy bisoprolol kezelés után légzésfunkciós vizsgálat (salbutamol hatásban is), CO diffúziós kapacitás mérése (DLCO), illetve a légzési gázok terhelés alatti analízise történt. Alapállapotban a FEV 1 és VC hasonló volt, azonban salbutamol belégzést követõen a FEV 1 bisoprolol szedése mellett magasabbnak bizonyult (p<0,04). A DLCO ugyancsak magasabb volt bisoprolol mellett (a prediktív érték 90±20%-a vs. 82±21%-a; p<0,01). A terhelés során a csúcs VO 2 17,8±4,5 volt bisoprolol, és 17,0±4,6 ml/min/kg carvedilol adása mellett, míg a bronchus tónusban (egyenlõ kilégzési idõ) nem volt különbség. A különbség még nagyobb volt a csökkent DLCO-val (<80%) rendelkezõ betegeknél. Összefoglalás: a carvedilol és a bisoprolol egymástól eltérõ hatással van a diffúziós kapacitásra, illetve a salbutamolra adott légzésfunkció-válaszra. A DLCO különbségek az aktív membrántranszport változásai révén jönnek létre, amely az alveoláris ß 2 -receptor szabályozása alatt áll. A VO 2 a bisoprolollal kezelt betegeknél magasabb volt, kifejezettebben mutatkozott ez az alacsony DLCO-val rendelkezõ krónikus szívelégteleneknél. Abéta-blokkolók (BB) a krónikus szívelégtelenség (CHF) kezelésében kihagyhatatlan tényezõvé váltak (1). A népszerû carvedilol és a bisoprolol meggyõzõ bizonyítékokkal rendelkezik (2 5) CHF-ben, habár a két gyógyszer farmakológiai jellemzõi eltérõek. A pulmonális funkció tekintetében a két gyógyszer ß-receptor szelektivitása jelenthet említésre méltó különbséget. A carvedilol hasonló affinitással kötõdik a ß 1 - és ß 2 -receptorokhoz, míg a bisoprolol 120-szor szelektívebb a ß 1 -receptorok irányába. A tüdõmûködés, illetve a légzés hatékonysága szempontjából ez a tény kiemelt jelentõségû, hiszen a ß 2 -receptorok pulmonális predominanciája nagyfokban hatással van a bronchus tónus szabályozására. Az a tény pedig, hogy az emberi tüdõben lévõ ß-receptorok több mint 90%-a az alveolusok falában található, az alveolusokból való folyadék reabszorpciójának, illetve a gázcsere hatékonyságának nagy jelentõségû regulátorává emeli. A ß 2 -receptorhoz való különbözõ affinitás nagyban valószínûsíti a két BB eltérõ (mellék)hatását a tüdõ mechanikus funkcióira, és a gázok diffúziójára az alveoláris felszínen. A BB-k tüdõfunkciót befolyásoló hatásai kifejezetten fontosak a CHF-ben szenvedõ betegek esetén (6 8), ahol a restriktív szindrómát, a tüdõ diffúziós képességének csökkenését, a bronchokonstriktorokra adott bronchialis hiperreaktivitást, a terhelés okozta hiperventillációt és a kilégzési légáramlás csökkenését korábban már megfigyelték. Jelen vizsgálatban több légzési paraméter (köz- Referátum: Eredeti cikk: Agostoni P, et al. Lung function with carvedilol and bisoprolol in chronic heart failure: Is ß selectivity relevant? European Journal of Heart Failure 2007; 9: 827 833. Cardiologia Hungarica 2008; 38 : E1
tük a standard légzésfunkció, a diffúzió (beleértve a membrándiffúziót, a kapillárisvolument) mérését tûzték ki célul CHF-ben szenvedõ betegeknél carvedilol és bisoprolol kezelés mellett. Betegek és módszerek A vizsgálatba stabil, NYHA II-III funkcionális stádiumba sorolható, krónikusan szívelégtelen betegeket vontak be, akik képesnek látszottak a maximális vagy közel maximális kardiopulmonáris teszt (CPET) elvégzésére, illetve volt már tapasztalatuk ezzel a vizsgálattal. Kizárási kritériumok: pulmonális embólia, súlyos vícium, perikardium-betegség, súlyos krónikus obstruktív tüdõbetegség (COPD), szignifikáns perifériás érbetegség, súlyos anémia, effort angina, EKG-n megfigyelhetõ ST eltérések, illetve súlyos aritmia. Az életminõséget a Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire (MLWHF) segítségével becsülték meg (9). A kardiális funkciók monitorizálására konvencionális 2-D echokardiográfiát alkalmaztak. A bal kamrai térfogatokat a csúcsi 2- és 4-üregi felvételeken mérték, az ejekciós frakciót pedig a biplane Simpson-módszer szerint számították. A mitrális regurgitáció mértékét a 0 4-ig tartó vizuális skálán, becsléssel állapították meg, a pulmonális szisztolés nyomás pedig a tricuspidalis inszufficiencia Doppler analízisébõl származott. A légzésfunkciót az erõltetett kilégzési másodperctérfogat (FEV 1 ) és a vitálkapacitás (VC) alapján ítélték meg, salbutamol adása elõtt és után is elvégezve a mérést. A tüdõ diffúziós tulajdonságát a pulmonológiában megszokott szén-monoxid diffúziós kapacitással (DLCO) vizsgálták (10 11). A diffúziós szubkomponensek vizsgálata, mint a membrán áteresztõképesség és a kapillárisvolumen, a Roughton és Forster-módszeren alapult. A CPET ergometria során (10 perc alatt kellett elérni a maximális terhelhetõséget emelkedõ terhelési fokozatok mellett) kilégzési gáz- és ventilláció analízis történt. A vizsgálat randomizált, kettõs vak, cross-over mintát követett, amelynek során a betegek mindegyike megkapta mindkét BB-t, egy idõben csak az egyiket szedve. A BB dózisát a maximális tolerálható dózisra (MTD) titrálták, majd két hónap múlva elvégezték a vizsgálatokat. Ezt követõen a másik gyógyszerrel megismétlõdött a feltitrálási procedúra és kéthónapos MTD szedése után ismételt vizsgálatok következtek. Minden betegnél mindkét vizsgálati periódus végén standard légzésfunkció, diffúziós vizsgálat, CPET és echokardiográfia történt. Eredmények A vizsgálati populációt 53 beteg alkotta, ebbõl 48 férfi volt, átlagéletkor 63±10 év. NYHA III funkcionális stádiumba 32 beteg volt sorolható a vizsgálat kezdetén; 22 esetben szívelégtelenségük primer oka koszorúér-betegség volt, míg 31 betegnél dilatatív kardiomiopátia. A carvedilol dózis középértéke 27,1±10,0 mg/nap, a bisoprololé 4,8±1,8 mg/nap volt. A MLWHF kérdõívre adott válaszok értékelése közben nem találtak különbséget a két gyógyszer szedése közben a betegek életminõségében. Az echokardiográfiás paraméterek (bal kamrai térfogatok, ejekciós frakció, mitralis regurgitáció foka, becsült pulmonális szisztolés nyomás) nem mutattak különbséget a kétféle BB-kezelés során. A FEV 1 és VC ugyancsak egyformának bizonyult, amely a kétféle BB hasonló hatását feltételezi a nyugalmi légzésfunkcióra. Azonban a salbutamol provokációban végzett légzésfunkciós vizsgálat során a bisoprolol kezelés után a betegek magasabb FEV 1 értéket produkáltak. Hasonló különbség volt megfigyelhetõ, ha a már alapállapotban csökkent légzésfunkcióval (FEV 1 <80%) rendelkezõ betegek esetében vizsgálták a hörgõtágítóra adott légzésfunkció változást. Habár a CPET során elért szívfrekvencia hasonló volt (p=ns), magasabb terhelési tolerancia volt megfigyelhetõ bisoprolol adása mellett (9,70±1,84 min vs. 9,15±1,39 min, p=0,002; teljesítmény: 111±36 W vs. 105±34 W, p=0,0005), ennek megfelelõn a testtömegre vonatkoztatott oxigénfelhasználás is szignifikánsabb magasabb volt. Az egyéni oxigénfelhasználás változása a különbözõ BB-kezelés mellett egyenesen aránylik a DLCO különbségével (R=0,46, p<0,001). A DLCO javulása a membrán áteresztõképesség növekedése révén történt. A DLCO kifejezettebb javulása bisoprolol kezelés mellett megfigyelhetõ volt az alapállapotban gyengébb diffúziós paraméterekkel rendelkezõknél is. Összefoglalás A carvedilol és a bisoprolol béta-receptor szelektivitása közötti különbség ismert. Agostoni és munkatársai jelen tanulmányban elõször vizsgálták a ß 1 - és ß 2 -antagonista carvedilol és a szelektív ß 1 -antagonista bisoprolol tüdõmûködésre gyakorolt hatásait krónikus szívelégtelen betegekben. Nyugalomban a két BB különbözõ hatást mutat a bronchostimulációra adott válasz és a DLCO szabályozásában. Mindezek mellett a bisoprolol mellett salbutamolra adott erõsebb bornchusdilatáció nem jelentette a ventillációs paraméterek carvedilol kezeléshez viszonyított javulását terhelés során. Klinikai jelentõsége talán a bisoprololt szedõ szívelégtelen beteg akutan romló tüdõpangása közben (adekvát kardiális gyógyszerelés mellett) adott béta-stimuláció lehetõségében keresendõ vagy asthma bronchiale, illetve COPD társbetegségek esetén. A DLCO javulása bisoprolol kezelés mellett (vs. carvedilol) a membrán áteresztõképességének változá- Cardiologia Hungarica 2008; 38 : E2
sában keresendõ, ami az aktív membrántranszport ß 2 - receptor kontrolljának kiemelkedõ jelentõségével magyarázható. A bisoprolol mellett javuló terhelési tolerancia klinikai jelentõsége a carvedilollal összevetésben kétséges, amit alátámaszt az életminõség teszt hasonló eredménye a két gyógyszer mellett. Azonban, a terhelési szintjavulás a bisoprolol ágon még kifejezettebb, ha alapesetben csökkent DLCO-s betegeket hasonlítottak össze. Azt már régóta tudjuk, hogy az alveoláris epiteliális ß 2 -receptorok fontos szerepet játszanak az alveoláris aktív Na-transzport szabályozásában, ami kritikus az excesszív tüdõvizenyõvel szenvedõ tüdõ számára (12). Ilyenkor nagyfokban csökkent a DLCO. A bisoprolol mellett megfigyelt javuló DLCO még érdekesebbé válik, ha a korábbi megfigyeléséket tekintjük, amelyek szerint BB adása (pl. propranolol) csökkenti a DLCO-t állatmodellben (13). A ß-receptorok katekolamin stimulusa mind emberben, mind állatban javítja az alveoláris fluidum clearence -ét (14 16). Ezt többféle experimentális modellben sikerült bizonytani (12, 17). Az alveoláris clearance mechanizmusa egyrészt az alveoláris membrán diffúziós képességeihez kötõdhet. A DLCO-t, illetve a membrán áteresztõképességét jelen vizsgálat szerint is különbözõ módon befolyásolják a BB-k: bisoprolol mellett javul, mivel szelektivitása révén nem blokkolja a ß 2 -receptorokat az alveolusok falában. Ez a vizsgálat az elsõ bizonyíték arra, hogy az alveoláris ß-receptorok aktív szerepe nemcsak a pulmonális ödéma prevenciójában, hanem az alveoláris folyadék egyensúlyának kialakításában is kiemelkedõ jelentõségû. Indirekt módon a megfigyelés eredménye összecseng egy közelmúltban megjelent vizsgálattal, amely szerint a carvedilol a placebóhoz képest csökkenti a DLCO-t, csökkenti a nyugalmi po 2 -t mind nyugalomban, mind szubmaximális terhelés során akár normoxiás, akár hipoxiás körülmények között. Ellentétben a carvedilol vs. placebo study-ban megfigyeltekkel (ahol a carvedilol egyéb, kardiális és kemoreceptorokat befolyásoló hatása teoretikusan szerepet játszhat a különbség kialakításában), jelen vizsgálatban mindkét BB a maximális dózisig lett feltitrálva, így a DLCO-ban, illetve a membrán áteresztõképességében megfigyelt különbségek nagy valószínûséggel az alveolusok epitheliális membránján lévõ ß 2 -receptorok blokádjának a következményei. Ugyancsak klinikai jelentõségre tehet szert az a megfigyelés, miszerint az alacsony DLCO és kifejezettebben az alacsony membrán áteresztõképesség kedvezõtlen prognózist jelent CHF-ben (7). A bisoprolollal magasabb a DLCO a carvedilollal összehasonlítva, és még markánsabb ez a különbség az alacsony DLCO-val (más szóval rosszabb prognózissal) rendelkezõ krónikus szívelégtelen betegeknél. Az sajnos még nem tisztázott, hogy a DLCO-ban megjelenõ változás a prognózis változását (javulását) is magával hozza-e. Bár a vizsgálatnak nem volt célja a bisoprolol és a carvedilol klinikai hatékonyságának összehasonlítása, azonban jelen adatok alapján megkísérelhetõ az a megállapítás, miszerint elsõként választandó BB-ként az alacsony diffúziós kapacitással rendelkezõ szívelégtelenekben a bisoprolol preferálandó a carvedilollal szemben. Ugyancsak jobbnak találták krónikus szívelégtelen betegekben a bisoprololt a terhelési tolerancia növelése, illetve a salbutamolra adott bronchodilatáció szempontjából. Ezek az adatok a klinikus szemében a komplex patofiziológiájú CHF kezeléséhez adnak segítséget olyan betegcsoportban, ahol asztma, COPD társul a szívelégtelenséghez, illetve a keringési elégtelenség romlása lép fel. Irodalom 1. Swedberg K, Cleland J, Dargie H, et al. and The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology: Guidelines for the diagnosis and treatment chronic heart failure: executive summary. Eur Heart J 2005; 26: 1115 1140. 2. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. U.S.Carvedilol Heart Failure Study Group. N Engl J Med 1996; 334: 1349 1355. 3. Colucci WS, Packer M, Bristow MR, et al. Carvedilol inhibits clinical progression in patients with mild symptoms of heart failure. US Carvedilol Heart Failure Study Group. Circulation 1996; 94: 2800 2806. 4. CIBIS II Investigators and Committees. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomized trial. Lancet 1999; 353: 9 13. 5. Willenheimer R, van Veldhuisen DJ, Silke B, et al. Effect on survival and hospitalization of initiating treatment for chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril, as compared with the opposite sequence: results of the randomized Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) III. Circulation 2005; 112: 2426 2435. 6. Naum CC, Sciurba C, Rogers RM. Pulmonary function abnormalities in chronic severe cardiomyopathy preceding cardiac transplantation. Am Rev Respir Dis 1992; 145: 1334 1338. 7. Guazzi M, Pontone G, Brambilla R, et al. Alveolarcapillary membrane gas conductance: a novel prognostic indicator in chronic heart failure. Eur Heart J 2002; 23: 467 476. 8. Wasserman K, Zhang Y, Gitt A, et al. Lung function and exercise gas exchange in chronic heart failure. Circulation 1997; 96: 2221 2227. 9. Rector TS, Kubo SH, Cohn JN. Validity of the Minnesota living with heart failure questionnaire as a measure of therapeutic response to enalapril or placebo. Am J Cardiol 1993; 71: 1106 1107. 10. Huang YC, Helms MJ, MacIntyre NR. Normal values for single Cardiologia Hungarica 2008; 38 : E3
exhalation diffusing capacity and pulmonary capillary blood flow in sitting, supine position, and during mild exercise. Chest 1994; 105: 501 508. 11. Roughton FJW, Forster RE. Relative importance of diffusion and chemical reaction rates in determining rate of exchange of gases in the human lung, with special reference to true diffusing capacity of pulmonary membrane and volume of blood in the lung capillaries. J Appl Physiol 1957; 2: 290 302. 12. Mutlu GM, Dumasius V, Burhop J, et al. Upregulation of alveolar epithelial active Na + transport is dependent on ß 2 - adrenergic receptor signalling. Circ Res 2004; 94: 1091 1100. 13. Brashear RE, Ross JC. Effect of dipirydamole and propanolol on pulmonary diffusing capacity during rest and exercise. Am Rev Respir Dis 1968; 98: 1048 1051. 14. Sakuma T, Okaniwa G, Nakada T, et al. Alveolar fluid clearance in the resected human lung. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 305 310. 15. Berthiaume Y, Staub NC, Matthay MA. Beta-adrenergic agonists increase lung liquid clearance in anesthetized sheep. J Clin Invest 1987; 79: 335 343. 16. Sartori C, Duplain H, Lepori M, et al. Salmeterol for the prevention of high-altitude pulmonary edema. N Engl J Med 2002; 346:1631 1636. 17 Mutlu GM, Koch WJ, Factor P. Alveolar epithelial ß 2 -adrenergic receptors. Their role in regulation of alveolar active sodium transport. Am J Respir Crit Care Med 2004; 170: 1270 1275. A Cardiologia Hungarica kreditpontszerzési lehetõséget biztosít olvasóinak a továbbképzési kötelezettségük teljesítéséhez, ezért akkreditált továbbképzõ tanfolyam zajlik a lap hasábjain kardiológusok és belgyógyászok részére. A tanfolyamhoz csatlakozhatnak háziorvosok is. Az itt közölt kérdések 75%-ának helyes megválaszolása esetén 4 kreditpont jár. A kérdésekre egy vagy több helyes válasz lehetséges, ez utóbbi esetben a helyes válaszok számát a kérdés után zárójelben jelezzük. Kérjük, hogy a válaszkártyán a helyes válaszokat kereszttel jelölje meg. Kérjük jelölje, hogy kórházi orvos, vagy háziorvos és milyen szakvizsgával rendelkezik. A válaszkártyát vágja ki vagy fénymásolja le, és aláírva, lepecsételve, zárt borítékban küldje el az alábbi címre: Promenade Kiadó Cardiologia Hungarica akkreditált továbbképzõ tanfolyam 1535 Budapest, Postafiók 804 Beküldési határidõ: 2008. július 31. A határidõ után érkezett, vagy a posta hibájából elveszett válaszokat sajnos nem tudjuk értékelni. Sok sikert kívánunk! 1. A szívelégtelenség kezelésében a béta blokkolók A: ha nincs magas vérnyomás nem szükségesek. B: ellenjavalltak, mert csökkentik a szívfrekvenciát és a vérnyomást. C: elsõként választandóak, melyet több randomizált vizsgálatban bizonyítottak (pl. bisoprolol esetében CIBIS). D:bíztató kezdeti eredményekkel rendelkeznek, mortalitást csökkentõ hatásuk azonban még nem bizonyított. 2. Mivel a légzõrendszerre a ß 2 predominancia jellemzõ, A: a carvedilol semmilyen hatást nem gyakorol a légzési teljesítményre. B: a bisoprolol semmilyen hatást nem gyakorol a légzési teljesítményre. C: a bisoprolol és a carvedilol hatása a légzésre különbözik, mivel a bisoprololra a ß 1 szelektivitás jellemzõ. D: a bisoprolol és a carvedilol hatása megegyezõ a légzésre, mivel nincs különbség a ß szelektivitásukban. 3. Szívelégtelen betegek esetében A: restriktív szindrómát, a tüdõ diffúziós képességének csökkenését, a bronchokontsriktorokra adott bronchialis hyperreaktivitást, terhelés okozta hyperventillációt és a kilégzési légáramlás csökkenését figyelték meg. B: általában kitûnõ légzési paraméterek mérhetõek. C: a légzési munka javulása a kardiális funkciókban megfigyelt romlást ellensúlyozhatja. D: nem fordulhat elõ krónikus tüdõbetegség. 4. A vizsgálatban a bisoprolol napi dózisa 4,8±1,8 mg/nap, ami azt jelenti, hogy A: ennél többet nem szabad adni a betegnek. B: ennél kevesebbet nem szabad adni a betegnek. C: biztonságosan otthoni körülmények között a gyógyszer nem alkalmazható szívelégtelenségben. D: a napi 5 mg-os célérték elérése biztonságos, lévén a megadott érték középérték. 5. A béta blokkolók A: adagolása során feltitrálási idõszakra van szükség, hogy elérjük a maximálisan tolerálható dózist. B: adagolása során egyszerre, nagy adagban kell alkalmazni azokat, megbecsülve azt a dózist, amely mellett a szívfrekvencia nem csökkent 30/perc alá. C: elsõ adott adagját megváltoztatni nem szabad. Cardiologia Hungarica 2007; 37 : E4
D: kezdeti dózisát néhány hét alatt a biztonságos szintre kell csökkenteni. 6. Melyik megállapítás az igaz? A: A bisoprolol és a carvedilol hatása között az életminõségben jelentõs különbség mutatkozott. B: A bisoprolol és carvedilol között a terhelési toleranciában nem mutatkozott különbség. C: A bisoprolol mellett alacsonyabb szívfrekvenciát értek el a betegek a terhelés alatt. D: A bisoprolol szignifikánsan növelte a terhelési toleranciát a vizsgálatban a carvedilolhoz képest. 7. Melyik igaz? A: Az alapállapotban gyengébb diffúziós kapacitással élõknél a bisoprolol a carvedilolhoz képest kedvezõbben befolyásolta a diffúziós paramétereket. B: A diffúziós kapacitás csak a légkör oxigén-tartalmától és az intrathoracalias nyomásviszonyoktól függ. C: A diffúziós kapacitás mérése emberben nem lehetséges. 8. A salbumatolra adott bronchodilatáció A: carvedilol mellett jobb volt. B: bisoprolol mellett jobb volt. C: egyforma volt carvedilol és bisoprolol adása mellett. 9. A DLCO A: minden béta blokkoló mellett javul. B: minden béta blokkoló mellett romlik. C: a szelektív béta blokkolók mellett, mint a bisoprolol, javul. D: a szelektív béta blokkolók mellett, mint a propranolol, romlik. 10. A krónikus szívbetegek esetében a javuló membrán diffúziós kapacitás A: egyértelmûen rossz prognózist jelent. B: egyértelmû jó hosszú távú prognózist jelent. C: prognózissal való kapcsolata nem egyértelmû. 11. Jelen vizsgálatban A: bebizonyosodott a carvedilol klinikai hatékonysága. B: bebizonyosodott a bisoprolol klinikai hatékonysága. C: a bisoprolol a carvedilollal szemben a légzési paraméterekre kedvezõbb hatással volt krónikus szívbetegekben. D: a carvedilol a bisoprolollal szemben a légzési paraméterekre kedvezõbb hatással volt krónikus szívbetegekben. 12. A béta blokkolók szelektivitása fontos jellemzõje a gyógyszernek. A: Igaz. B: Hamis. Cardiologia Hungarica akkreditált továbbképzõ tanfolyam tesztkérdések válaszai 2008. Supplementum E 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 A q q q q q q q q q q q q B q q q q q q q q q q q q C q q q q q q q q q q q q D q q q q q q q q q q q q E q q q q q q q q q q q q Kórházi, klinikai orvos q Háziorvos, házi gyermekorvos q Milyen szakvizsgával rendelkezik?... Név:... Aláírás:... Cím:... Orvosi pecsét: