A szívelégtelenség gyógyszeres kezelése. Nyolczas Noémi Honvédkórház ÁEK Kardiológiai Osztály

Átírás

1 A szívelégtelenség gyógyszeres kezelése Nyolczas Noémi Honvédkórház ÁEK Kardiológiai Osztály

2 Krónikus szisztolés szívelégtelenség gyógyszeres kezelése

3

4 Neurohormonális antagonisták

5 ACE inhibítorok

6 Evidenciák I. ACEi-k krónikus szívelégtelenségben SOLVD: Studies of Left Ventricular Dysfunction - Treatment trial (patients with LV dysfunction and overt CHF) Cumulative all-cause mortality Placebo Enalapril Mortality (%) No. of patients alive Placebo, N: Enalapril, N: Months after start of treatment % risk reduction p = The SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991; 325:

7 Evidenciák II. ACEi-k bal kamra dysfunctioval, vagy szívelégtelenséggel szövődött AMI-t követően AIRE: Acute Infarction Ramipril Efficacy Study All-cause mortality 35 Cumulative mortality (%) No. at risk Ramipril, N: Placebo, N: Placebo Ramipril Relative hazard 0.73 (95% CI: ) p = Months after randomization AIRE Study Investigators. Lancet 1993; 342: 821 8

8 Ajánlás Amennyiben kontraindikáció, vagy intolerancia nem áll fenn minden 40% alatti bal kamrai ejekciós frakciójú betegnek ACEi-t kell adni, a tünetektől függetlenül (NYHA I-IV). Az ACEI kezelés javítja a kamraműködést és a beteg közérzetét, csökkenti a SZE progressziója miatti kórházi felvételek számát és növeli a túlélés esélyét. Hospitalizált betegeknél az ACEI terápiát a hazabocsátás előtt meg kell kezdeni. ESC 2008 I. ajánlás; A evidencia ACC/AHA 2009 I. ajánlás; A evidencia

9 A szívelégtelenségben leggyakrabban alkalmazott ACEi-k és dózisaik Kezdő dózis Céldózis Captopril 3x6,25 mg 3x mg Enalapril 2x2,5 mg 2x10-20 mg Lisinopril 2,5-5 mg mg Ramipril 2,5 mg 2x5 mg Trandolapril 0,5 mg 4 mg Fosinopril 2x2,5 mg 2x20 mg

10

11 A neurohormonális antagonista kezelés ESC- HF Pilot Survey Ref.: Maggioni AP et al., Eur J Heart Fail 2010;12:

12 A neurohormonális antagonista kezelés ESC- HF Pilot Survey Megoszlásuk és elért dózisaik Szívelégtelenség Ambulanciánkon a betegek 96%-a kap ACEi-t Szívelégtelenség Ambulanciánkon a betegek 66%-a van ACEi céldózison Ref.: Maggioni AP et al., Eur J Heart Fail 2010;12:

13 Béta receptor blokkolók

14 Evidenciák CIBIS II: Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II All-cause mortality MERIT-HF: Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure Cumulative all-cause mortality 1.0 Survival Placebo Bisoprolol p < Days after inclusion Risk reduction = 34% CIBIS-II Investigators and Committees. Lancet 1999; 353: 9-13 Cumulative mortality (%) Placebo Metoprolol CR/XL Follow up (months) Risk reduction = 34% p = adjusted MERIT-HF Study Group. Lancet 1999; 353: Carvedilol-US: US Carvedilol Heart Failure Study Kaplan-Meier analysis of survival COPERNICUS: Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study All-cause mortality 1.0 Carvedilol Carvedilol Survival Placebo Risk reduction = 65% (not primary endpoint) 0.6 p < Days of therapy Packer et al. N Engl J Med 1996; 334: Survival (%) 80 Placebo p = (unadjusted) p = (adjusted) 35% risk reduction Months Packer et al. N Engl J Med 2001; 344(22):

15 Ajánlás Amennyiben kontraindikáció, vagy intolerancia nem áll fenn minden szívelégtelenség tüneteit mutató, 40% alatti bal kamrai ejekciós frakciójú betegnek BB-t kell adni (NYHA II- IV). A BB kezelés javítja a kamraműködést és a beteg közérzetét, csökkenti a SZE progressziója miatti kórházi felvételek számát és növeli a túlélés esélyét. Hospitalizált betegeknél a BB terápiát a hazabocsátás előtt meg kell kezdeni. ESC 2008 I. ajánlás; A evidencia ACC/AHA 2009 I. ajánlás; A evidencia

16 A szívelégtelenségben alkalmazható béta receptor blokkolók és dózisaik Kezdő dózis Céldózis Bisoprolol 1.25 mg 10 mg Carvedilol 2x3.125 mg 2x25-50 mg Metoprolol succinate CR/XL 12.5/25 mg 200 mg Nebivolol 1.25 mg 10 mg

17 A neurohormonális antagonista kezelés ESC- HF Pilot Survey Ref.: Maggioni AP et al., Eur J Heart Fail 2010;12:

18 A neurohormonális antagonista kezelés ESC- HF Pilot Survey Megoszlásuk és elért dózisaik Szívelégtelenség Ambulanciánkon a betegek 97%-a kap BB-t Szívelégtelenség Ambulanciánkon a betegek 67,5%- a van BB céldózison Ref.: Maggioni AP et al., Eur J Heart Fail 2010;12:

19 Aldoszteron receptor antagonisták

20 Evidenciák RALES: Randomized Aldactone Evaluation Study Survival 1.00 Probability of survival No. at risk Placebo, N: Spironolactone, N: Risk Reduction = 30% (95% CI: ) p < Months after randomization Placebo Spironolactone Pitt et al. N Eng J Med 1999; 341:

21 Ajánlás Amennyiben kontraindikáció, vagy intolerancia nem áll fenn alacsony dózisú aldoszteron receptor antagonistát kell adni minden 35 %, vagy az alatti ejekciós frakciójú, NYHA III-IV funkcionális stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegnek, ha nem áll fönn hiperkalémia vagy veseműködési zavar. Az aldoszteron antagonisták csökkentik a SZE romlása miatt bekövetkező hospitalizációk gyakoriságát és javítják a túlélést a már meglévő, ACEI-t is magában foglaló kezeléshez hozzáadva. Hospitalizált betegeknél az aldoszteron antagonista terápiát a hazabocsátás előtt meg kell kezdeni. ESC 2008 I. ajánlás; A evidencia ACC/AHA 2009 I. ajánlás; A evidencia

22 Az EPHESUS vizsgálat eredményei hiányoznak az ESC irányelvből Acut infarctust követően, ha a systoles bal kamra dysfunctio (LVEF 40%) diabetessel, vagy szívelégtelenség tünetekkel társul.

23 Az EPHESUS vizsgálat eredményei All-cause mortality CV mortality/ hospitalization Sudden cardiac death HF hospitalization 0-10 % decrease % -31 % -32 % -13 % -37 % -21 % -18 % -15 % days End of the study Pitt B et al. JACC 2005;46(3):

24 Az eplerenon korai alkalmazásának jelentősége szívelégtelenséggel járó myocardialis infarktus után Összhalálozás Hirtelen halál Korai ( 7 nap) 16,3% 12,8% HR: 0,77 (p=0,003) Késői (>7 nap) HR: 0,92 (p=0,37) 6,8% 4,4% HR: 0,63 (p=0,002) HR: 1,03 (p=0,86) Ref.: Zannad F et al., Eur Heart J 2007;28:52, P484

25 Az aldoszteron antagonista kezelés aránya az Egyesült Államokban és Európában, modern irányelvek szerint indikált esetekben USA Európa % 28% 34,5% 48% Ref.: Albert NM et al. JAMA 2009;302(15): Nieminen MS et al. Eur Heart J 2006;27(22):

26 A neurohormonális antagonista kezelés ESC-HF Pilot Survey Szívelégtelenség Ambulanciánkon a betegek 73%-a kap aldoszteron antagonistát Ref.: Maggioni AP et al., Eur J Heart Fail 2010;12:

27 EMPHASIS vizsgálat A comparison of outcomes in patients in New York Heart Association (NYHA) class II heart failure when treated with eplerenone or placebo in addition to standard heart failure medicines AHA

28 EMPHASIS vizsgálat Besorolási kritériumok NYHA II Kor 55 év LVEF 30%, vagy 30% < LVEF 35% + QRS > 130 sec 6 hónapon belül hospitalizáció CV okból (ha nem BNP 250 pg/ml vagy NT-proBNP 500 pg/ml (nőknél 750 pg/ml) egfr 30 ml/perc/1,73 m 2 K 5 mmol/l Primer végpont: CV halálozás + HF hospitalizáció Esetszám: 2737 Eplerenon 1364 Placebo

29 EMPHASIS vizsgálat Zannad F et al. NEJM 2010; on November 14

30 Angiotenzin receptor blokkolók

31 Evidenciák I. ARB-k mortalitási hatása CHARM-Alternative: Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity Cardiovascular death or hospital admission for CHF 50 Placebo Proportion with event (%) Candesartan Hazard ratio 0.77 (95% CI: ) p = Years after randomization Granger et al. Lancet 2003; 362: 772 6

32 Evidenciák II. ARB+ACEi-k mortalitási hatása

33 Ajánlás I. ACEI intolerancia esetén alternatívaként ARB kezelés ajánlott. Ebben a betegcsoportban az ARB csökkenti a kardiovaszkuláris halálozást, illetve a SZE romlása miatt bekövetkező kórházi felvételek számát. Kórházban kezelt betegnél az ARB adását a hazabocsátás előtt el kell kezdeni ESC 2008 I. ajánlás; B evidencia ACC/AHA 2009 I. ajánlás; B evidencia

34 Ajánlás II. Amennyiben kontraindikáció vagy intolerancia nem áll fenn, az ACEI-t és béta-blokkolót is tartalmazó optimális kezelés ellenére panaszos szívelégtelen betegeknek (LVEF 40%) ARB adása javasolt, de csak abban az esetben, ha aldoszteron antagonistát nem kaphatnak. Az ARB kezelés hatására javul a balkamra funkció, a betegek közérzete, csökken a SZE romlása miatt bekövetkező kórházi felvételek száma és a kardiovaszkuláris halálozás. ESC 2008 I. ajánlás; A evidencia ACC/AHA 2009 II/b. ajánlás; B evidencia

35 A neurohormonális antagonista kezelés ESC-HF Pilot Survey Szívelégtelenség Ambulanciánkon a betegek 3%-a kap ARB-t Ref.: Maggioni AP et al., Eur J Heart Fail 2010;12:

36 A neurohormonális antagonista kezelés ESC-HF Pilot Survey Megoszlásuk és elért dózisaik Ref.: Maggioni AP et al., Eur J Heart Fail 2010;12:

37 HEAAL vizsgálat (Heart failure Endpoint evaluation with Angiotensin II Antagonist Losartan Study) AHA

38 3846 ACEi intolerans beteg mg losartan (átlag dózis: 128,9 mg/nap) mg losartan (átlag dózis: 45,6 mg/nap) NYHA II-IV (69% - NYHA II, 30% - NYHA III) LVEF 40% (átlag EF: 31,6%)

39 Konstam MA et al. Lancet 2009; 374:

40 Direkt vazodilatátor (hydralazin + nitrát) kombináció

41 Evidenciák I.

42 Evidenciák II. A-HeFT RR: 43%

43 Ajánlás I. Szimptómás SZE-ben, <40%-os BKEF esetén a H-ISDN kombináció az ACEI és ARB kezelés alternatívájaként jön szóba, ha a beteg mind ACEI-ra, mind ARB-ra intolerans. ESC 2008 II/a. ajánlás; B evidencia ACC/AHA 2009 II/b. ajánlás; C evidencia

44 Ajánlás II. A H-ISDN kombináció hozzáadását a szívelégtelenség kezeléséhez akkor kell fontolóra venni, ha a beteg tünetei az ACEI/ARB, béta-blokkoló és aldoszteron antagonista kezelés ellenére továbbra is fennállnak. A H-ISDN kezelés ezekben az esetekben csökkentheti a halálozás kockázatát. ESC 2008 ACC/AHA 2009 afro-amerikaiak többi beteg II/a. ajánlás; B evidencia I. ajánlás; B evidencia - II/a. ajánnlás; B evidencia

45 A neurohormonális antagonista kezelés ESC-HF Pilot Survey Szívelégtelenség Ambulanciánkon a betegek 73%-a kap nitrátot Szívelégtelenség Ambulanciánkon a betegek 59%-a kap dihydralazint Ref.: Maggioni AP et al., Eur J Heart Fail 2010;12:

46

47 Hydralazin + isosorbid mononitrát kezelés kedvező hatása az optimális kezeléshez hozzáadva Mullens W et al. Am J Cardiol 2009; 103:

48 Hydralazin + isosorbid mononitrát kezelés kedvező hatása az optimális kezeléshez hozzáadva Mullens W et al. Am J Cardiol 2009; 103:

49 Digitálisz

50 Ajánlás Krónikus szívelégtelenségben pitvarfibrilláció esetén a kamra frekvencia lassítására ESC 2008 I. ajánlás; C evidencia ACC/AHA 2009 II/A. ajánlás; B evidencia Optimális kezelés ellenére tünetes betegnél a hospitalizáció csökkentésére ESC 2008 II/A. ajánlás; B evidencia ACC/AHA 2009 II/A. ajánlás; A evidencia

51 DIG post-hoc analízis 5554 beteg, 1687 SeDig szint méréssel, 3861 beteg placebo kezeléssel -31% -23% Ref.: Ali Ahmed et al., European Heart Journal (2006) 27,

52 Diuretikum

53 Ajánlás Krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegnek a folyadék retenció megszüntetése, illetve a folyadék retenció visszatérésének megakadályozása céljából diuretikum adása javasolt ESC 2008 I. ajánlás; B evidencia ACC/AHA 2005 I. ajánlás; C evidencia

54 Diuretikum El kell kerülni a széleskörben megfigyelhető diuretikum abusust A folyadék retenció megszüntetéséhez szükséges legkisebb diuretikum dózist kell alkalmazni Szekvenciális nefron blokád szükséges (a distalis tubularis hypertophia elkerülés céljából) A diuretikus therápia újabb lehetőségei: Vazopresszin antagonisták Nátriuretikus peptid analógok Veno-venosus ultrafiltráció

55 Új therápiás alternatívák

56 Direkt renin inhibítorok

57 A renin angiotenzin aldoszteron rendszer és antagonistái Alternatív reakció utak Renin independens reakció utak Chymase Cathepsin tpa Angiotenzinogen Renin Angiotenzin I ACE Angiotenzin II Direkt renin Inhibitorok ACE Inhibitorok Bradykinin Inaktív fragmentumok Nem angiotenzin stimulusok AT 4 AT 3 AT 2 AT 1 R Aldoszteron Ald R Angiotenzin receptor blokkolók Ald Antagonisták

58 ALOFT vizsgálat 302 beteg, NYHA II-IV, jelenleg vagy korábban hypertóniások, BNP>100 pg/ml FUP: 3 hónap LVEF (átlag): 31 % Eredmények: Az aliskiren (150 mg) a placebohoz képest szignifikánsan Csökkentette a plazma renin aktivitást Csökkentette a plazma BNP, NT-proBNP szintet A vizelet aldoszteron szintet Nem változtatta szignifikánsan a plazma aldoszteron szintet Az aliskiren jól tolerálható volt, nem növelte jelentősen a hypotónia, a vese funkció károsodás és a hyperkalaemia előfordulását ESC-HF-2007

59 ASPIRE vizsgálat Aliskiren Study in Post-myocardial Infarction patients to Reduce remodelling ACC

60 ASPIRE vizsgálat 820 beteg 1-6 héttel akut myocardialis infarctust követően Aliskiren 300 mg vs. placebo LVEF 45% Átlag életkor: 60 év Átlag LVEF: 37,5% Primer végpont: LVESV változás FUP: 36 hét

61 ASPIRE primary end point: change in LVESV among patients with evaluable echocardiograms from baseline to week 36 LVESV (ml) Placebo, n=329 Aliskiren, n=343 Baseline Week LVESV=left ventricular end-systolic volume p=0.44 for difference between the groups in change in LVESV Solomon S. American College of Cardiology 2010 Scientific Sessions; March 14-16, 2010; Atlanta, GA.

62 Folyamatban lévő vizsgálatok

63 ATMOSPHERE vizsgálat (Efficacy and safety of aliskiren and aliskiren/enalapril combination on morbi-mortality in patients with chronic heart failure) ATMOSPHERE vizsgálat folyamatban Aliskiren 300 mg / enalapril 10 mg / aliskiren+ enalapril NYHA II-IV funkcionális stádium LVEF 35% BNP 150 pg/ml vagy BNP 100 pg/ml (+ 1 egy éven belüli hospitalizáció Tervezett esetszám: 7000 Végpont: - CV mortalitás - szívelégtelenség miatti hospitalizáció

64 ASTRONAUT vizsgálat (Aliskiren Trial on Acute Heart Failure Outcomes) ASTRONAUT vizsgálat folyamatban Aliskiren 300 mg vs. placebo Krónikus szívelégtelenség progressziója miatti hospitalizáció LVEF 40% BNP 400 pg/ml vagy NT-proBNP 1600 pg/ml Tervezett esetszám: 1782 Végpont: - CV mortalitás - szívelégtelenség miatti rehospitalizáció

65 I f csatorna blokkoló Ivabradin

66

67 BEAUTIFUL (MorBidity-mortality EvAlUaTion of the I f inhibitor ivabradine in patients with coronary disease left ventricular dysfunction) ESC

68 Effect of ivabradine on primary % with primary composite endpoint endpoint (Overall population) Hazard ratio = 1.00 ( ) P = 0.94 Ivabradine Placebo Years Fox K et al. Lancet Online August 31, 2008.

69 Effect of ivabradine on hospitalisation for fatal and non-fatal MI (HR 70 bpm) % with hospitalisation for fatal and non-fatal MI Hazard ratio = 0.64 ( ) P = Placebo -36% 2 Ivabradine Years Fox K et al. Lancet Online August 31, 2008.

70 Effect of ivabradine on coronary revascularisation (HR 70 bpm) % with coronary revascularisation 8 6 Hazard ratio = 0.70 ( ) P = Annual incidence PCI: 1.29 vs 1.61 per 100 PY Annual incidence CABG: 0.47 vs 0.55 per 100 PY Placebo 4-30% 2 Ivabradine Years Fox K et al. Lancet Online August 31, 2008.

71 SHIFT study Ivabradine and outcomes in chronic heart failure: a randomized placebo-controlled study ESC

72 SHIFT study Randomizált, kettős-vak, placebo kontrollált 6505 beteg (ivabradin 3241; placebo 3264) LVEF 35% Ischaemias/nem-ischaemias etiológia SR Fr 70/min 12 hónapon belül hospitalizáció szívelégtelenség miatt Átlagos FUP: 22,9 hónap

73 SHIFT study CV death, hospital admission for worsening HF K Swedberg et al; Lancet 2010 Aug. 29.

74 SHIFT study Hospital admission for worsening HF K Swedberg et al; Lancet 2010 Aug. 29.

75 SHIFT study CV death K Swedberg et al; Lancet 2010 Aug. 29.

76 Köszönöm a figyelmet