B ENCZÚR B ÉLA DR. Hetényi Géza Kórház-Rendelõintézet, Preventív Kardiológiai (Hypertonia-Lipid) Ambulancia, Szolnok

Átírás

1 2006. FEBRUÁR IV. ÉVFOLYAM 1. SZÁM 43 X M E T A B O L I Z M U S B ENCZÚR B ÉLA DR. Hetényi Géza Kórház-Rendelõintézet, Preventív Kardiológiai (Hypertonia-Lipid) Ambulancia, Szolnok BÉTA-BLOKKOLÓT HIPERTÓNIÁBAN EGY KORSZAK VÉGE? A BÉTA-BLOKKOLÓK AZ EGYIK LEGELTERJEDTEBBEN HASZNÁLT GYÓGYSZERCSOPORT A KARDIOVASZKULÁRIS FARMAKOTERÁPIÁBAN, ÍGY A HIPERTÓNIA KEZELÉSÉBEN IS. AZ 1990-ES ÉVEK KÖZEPÉN A DIURETIKUMOK MELLETT A BÉTA-BLOKKOLÓK KÉPEZTÉK AZ EL- SÕKÉNT VÁLASZTANDÓ VÉRNYOMÁSCSÖKKENTÕK CSOPORTJÁT A PRIMER, ESSZENCIÁLIS HIPERTÓNIA TERÁPIÁS FEGYVERTÁRÁBAN. A 2003-BAN PUBLIKÁLT NEMZETKÖZI HIPERTÓNIAAJÁNLÁSOK (JNC 7, ESC/ESH) A BÉTA-BLOKKOLÓKAT LEFOKOZTÁK A TÖBBI GYÓGYSZER MELLÉ, VAGYIS A BÉTA-BLOKKOLÓK MELLETT AZ EGYÉB SZEREKET IS ELSÕVONALBELI KEZELÉSNEK MINÕSÍTET- TÉK. AZONBAN AZ ELMÚLT ÉVEK NAGY HIPERTÓNIAVIZSGÁLATAI (LIFE, ASCOT-BPLA), AMELYEK A KONVENCIONÁLIS (BÉTA- BLOKKOLÓ ESETLEG DIURETIKUMMAL KIEGÉSZÍTVE) ÉS AZ ÚJABB GYÓGYSZERES KEZELÉST (CA-ANTAGONISTA, ACE-GÁTLÓ, ARB) HASONLÍTOTTÁK ÖSSZE, EGYRE INKÁBB KÉTSÉGEKET ÉBRESZTETTEK A BÉTA-BLOKKOLÓK KARDIOVASZKULÁRIS PRIMER PREVENTÍV HATÁSAIT ILLETÕEN. VÉGÜL 13 TANULMÁNY E EGYÉRTELMÛEN IGAZOLTA, HOGY SZÍVBETEGSÉGBEN NEM SZENVE- DÕ HIPERTÓNIÁSOKBAN A BÉTA-BLOKKOLÓ KEVÉSBÉ ELÕNYÖS AZ EGYÉB TÍPUSÚ SZEREKHEZ KÉPEST. ÚGY TÛNIK, EBBEN A BE- TEGPOPULÁCIÓBAN A BÉTA-BLOKKOLÓK KORA LEJÁRT, A KÉRDÉS MÁR CSAK AZ, HOGY EZ MINDEN BÉTA-BLOKKOLÓRA VONATKO- ZIK-E, VAGY KÜLÖNBSÉGET KELL TENNÜNK A CSOPORT EGYES TAGJAI KÖZÖTT. K ULCSSZAVAK: BÉTA- BLOKKOLÓK, ELSÕVONALBELI KEZELÉS, MÓDSZERTANI AJÁNLÁ- SOK, KONVENCIONÁLIS VERSUS ÚJABB SZEREK,, METABOLIKUS HATÁSOK END OF THE ERA OF BETA BLOCKERS FOR HYPERTENSION? BETA-BLOCKERS HAVE BEEN WIDELY USED IN THE TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASES AND RECOMMENDED AS FIRSTLINE DRUGS IN HYPERTENSION GUIDELINES FROM THE 1990 S BESIDE DIURET- ICS. BETA-BLOCKERS WERE DOWNGRADED0 INTO THE GROUP OF OTHER DRUGS AS FIRST CHOICE BY RECENTLY PUBLISHED GUIDELINES (JNC7, ESH/ESC). BUT BASED ON THE RESULTS OF MAJOR TRIALS FROM THE LAST YEARS WHICH COMPARED NEWER AGENTS (ACEIS, CA-ANTAGONISTS, ARBS) OVER STANDARD THERAPY (BETA-BLOCK- ERS/DIURETICS) IT SEEMS TO BE DOUBTFUL THAT BETA-BLOCKERS HAVE BENEFITS IN CARDIOVASCULAR PRIMARY PREVENTION. AT LAST A METAANALYSIS INCLUDED 13 TRI- ALS HAS SHOWN THAT BETA-BLOCKER THERAPY IS LESS EFFECTIVE IN HYPERTENSIVES WITHOUT HEART DISEASE THAN OTHER DRUGS. THIS RESULT HERALDS THE END OF THE ERA OF BETA-BLOCKERS FOR HYPERTENSION BUT IT IS QUESTIONABLE THAT THIS IS CON- CERNED FOR ALL DRUGS OF THIS CLASS OR WE SHOULD DIFFERENTIATE AMONG BETA- BLOCKERS. K EYWORDS: BETA- BLOCKERS, FIRSTLINE THERAPY, GUIDELINES, CONVENTIONAL VS. NEWER DRUGS, METAANALYSIS, METABOLIC EFFECTS Egy frissen megjelent metaanalízis alapján a béta-blokkolók kevésbé hatékonynak tûnnek a stroke megelõzésében az egyéb antihipertenzívumoknál. Svéd szerzõk szerint a béta-blokkolók nem maradhatnak ezentúl elsõ választandó szerek a primer esszenciális hipertónia kezelésében, illetve a késõbbi randomizált, kontrollált hipertóniatanulmányokban nem szerepelhetnek referenciaszerként. Az említett metanalízis, amelyet október 18-án publikáltak a Lancetben (1), kimutatta, hogy a stroke kialakulásának rizikóját 16%-kal, míg az összmortalitást 3%-kal növelik a bétablokkolók az egyéb szerekkel szemben. A béta-blokkoló kezelés átváltása más, hasonlóan olcsó vérnyomáscsökkentõre a költségek növelése nélkül jelentõsen javítja azon betegek kilátásait, akik nem szenvednek szívbetegségben. A metaanalízis megállapításai döntõen a LIFE és az ASCOTvizsgálat eredményein alapulnak, amelyek a béta-blokkolókkal szemben az egyéb csoportba tartozó szerek elõnyeit igazolták. Az egyik ASCOTvizsgáló, Dr. Gareth Beevers (City Hospital, Birmingham, UK) szerint az 43

2 M E T A B O L I Z M U S FEBRUÁR IV. ÉVFOLYAM 1. SZÁM említett metaanalízis a béta-blokkoló korszak végét jelzi a hipertónia kezelésében (2). ELÕZMÉNYEK A vérnyomáscsökkentés hatékonyságának legelsõ bizonyítékai az 1960-as évek végérõl származnak, a Veterans Administration Study-ból (3). Késõbb az 1980-as években számos prospektív, randomizált vizsgálat (HDFP, MRC, ANT) igazolta, hogy diuretikumok és/vagy béta-blokkolók alkalmazásával hatékony vérnyomáscsökkenés érhetõ el, amely a stroke 30%-os, a koszorúér-betegség 14%-os csökkenését eredményezte. A közelmúltig a legtöbb hipertóniatanulmányban béta-blokkolókat alkalmaztak konvencionális kezelésként összhangban az akkori guideline-ok terápiás elveivel. Az újabb szerek (ACE-gátlók, Ca-antagonisták, majd végül az angiotenzin-receptor-blokkolók, az ARB-k) megjelenésével és térhódításával felmerült az a kérdés, hogy ezek az újabb szerek csökkentike olyan mértékben a kardiovaszkuláris kockázatot, mint az akkor már széles körben megismert és alkalmazott diuretikumok és béta-blokkolók. A Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration nevû munkacsoport által elvégzett prospektív metaanalízis (4) egyértelmûen bebizonyította, hogy az újabb szerek (ACEgátlók, Ca-antagonisták) kockázatcsökkentõ hatása nem rosszabb a hagyományos kezeléshez képest. Érdemes végiggondolni, hogy milyen hosszú idõnek kellett eltelnie, amíg ki merték mondani, hogy a béta-blokkolók kedvezõtlenebbek lehetnek az egyéb vérnyomáscsökkentõknél. Ennek egyik oka lehet, hogy a STOP-1 és STOP-2 vizsgálatok a béta-blokkolók elõnyeit kifejezetten alátámasztották, hiszen a STOP-1-ben placebóval szemben egyértelmûen elõnyösebbnek bizonyult az aktív (béta-blokkoló és/vagy diuretikus) kezelés (5), míg a STOP-2 a konvencionális kezelést az újabb terápiás lehetõségekkel (Caantagonista felodipin vagy isradipin, illetve ACE-gátló enalapril vagy lisinopril) egyenértékûnek mutatta (6). Korábban mindössze egy tanulmány vetette fel a béta-blokkolók hatástalanságának kérdését hipertóniában. A Messerli professzor (St Luke s Roosevelt Hospital, New York) által ban a JAMA-ban publikált vizsgálatban a hatékony vérnyomáscsökkenés ellenére az atenolol nem csökkentette a miokardiális infarktus és a stroke rizikóját (7). Igaz ugyanakkor az is, hogy a legtöbb béta-blokkolót alkalmazó vizsgálatban gyakran diuretikumot is adtak, és a diuretikumok bizonyos szempontból elõnyös hatása tompította a béta-blokkolók esetleg kedvezõtlenebb effektusát (pl. strokeprevenció). A jelenleg érvényben lévõ JNC 7 a diuretikummal való kezdést javasolja, de második szerként a bétablokkoló helyett elõnyösebb lehet, ha ACE-inhibitort, ARB-t vagy Ca-antagonistát teszünk hozzá a kezeléshez állítja Dr. Lars Lindholm professzor, aki amellett, hogy az említett metaanalízis szerzõcsoportjának vezetõje, a STOP-1 és STOP-2 vizsgálatok egyik szervezõje is volt. AZ ASCOT- ÉS A LIFE-TANULMÁNYOK Az Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) a legnagyobb európai hipertóniavizsgálat ( beteg), mely összehasonlította két gyógyszer-kombináció, a régi, konvencionális szerek (béta-blokkoló/diuretikum) és az újabb szerek (amlodipin/perindopril) kardiovaszkuláris preventív hatását év közötti hipertóniásokban, akik még további 3 rizikófaktorral rendelkeztek, de nem voltak szívbetegek. Az ASCOT- BPLA-vizsgálatban (8) (BPLA: vérnyomáscsökkentõ ág) az amlodipin-alapú kezelés* 24%-kal csökkentette a kardiovaszkuláris halálozás kockázatát (p=0,001), 23%-kal a fatális és nemfatális stroke-rizikót, 30%-kal az újkeletû diabetes mellitus kialakulását 1. ÁBRA: ASCOT-BPLA: PRIMER ÉS SZEKUNDER VÉGPONTOK (p<0,0001), míg 10%-os relatív kockázatcsökkenést figyeltek meg a nemfatális miokardiális infarktus és halálos koronáriabetegség kombinált végpontjában, amely a tanulmány elsõdleges végpontja volt (éppen nem szignifikáns: p=0,1052) a béta-blokkoló/diuretikum kezeléshez képest (1. ábra). A vizsgálatot a tervezettnél korábban leállították, mivel az összmortalitásban szignifikáns, 11%-os kockázatcsökkenést észleltek az új szerek javára (az idõ elõtti leállítás magyarázhatja, hogy a primer végpontban nem volt statisztikailag szignifikáns a különbség). Kiderült azonban, hogy a két kezelési ág között végig volt egy kismértékû vérnyomáskülönbség (az utolsó vizit alkalmával elért vérnyomás 137,7/79,2 vs 136,1/77,4 volt, ami 2,7/1,9 Hgmm-es különbséget jelent), amely az eredmények egy részét (pl. stroke) indokolhatja, de pl. a diabétesz vagy a koronáriaesemények kialakulásában észlelt eltérést nem magyarázza. A tanulmány lezárásakor a betegek 53%-a ( beteg) érte el mind a szisztolés, mind a diasztolés célértéket (diabéteszesek 32%-a, nemdiabéteszesek 60%-a), ehhez átlagosan 2,2 gyógyszert tartalmazó kombinációra volt szükség. (*Talán helyesebb amlodipin-perindopril alapú kezelést említeni, mivel a betegeknek mindössze 15%-a maradt amlodipin monoterápián, a többi 85% kapott perindoprilt, így a jótékony fõleg metabolikus hatások inkább az ACEgátló számlájára írhatóak). A VALUE-vizsgálat említése két szempont miatt is idekívánkozik: egyrészt ebben a vizsgálatban is mely az amlodipin alapú és a valsartan alapú vérnyomáscsökkentõ kezelést hasonlította össze megfigyelhetõ volt egy kismértékû vérnyomáskülönbség az VÉGPONT AMLODIPIN ATENOLOL RELATÍV RIZIKÓ P -ALAPÚ -ALAPÚ (95% CI) KEZELÉS KEZELÉS PRIMER VÉGPONT (N) ,90 (0,79 1,02) 0,105 2 FATÁLIS ÉS ,77 (0,66 0,89) 0,000 NEM FATÁLIS STROKE (N) 3 ÖSSZES KARDIOVASZK ,84 (0,78 0,90) <0,00 ESEMÉNY (N) 01 ÖSSZMORTALITÁS (N) ,89 (0,81 0,99) 0,025 ÚJKELETÛ DIABÉTESZ (N) ,70 (0,63 0,78) <0,

3 2006. FEBRUÁR IV. ÉVFOLYAM 1. SZÁM M E T A B O L I Z M U S amlodipin javára, amely a végpontokban észlelt különbségek magyarázatául szolgált. Másrészt a nagyobb mértékû vérnyomáscsökkenés ellenére az amlodipin-ágban volt gyakoribb az újkeletû diabétesz elõfordulása (a valsartan 23%-kal csökkentette a diabétesz relatív rizikóját). Egyértelmûnek látszik fentiek alapján, hogy az ASCOT-vizsgálatban az új szerek antidiabetogén hatását inkább a perindopril kedvezõ (valamint az atenolol/diuretikum kedvezõtlen) hatása magyarázza, semmint az amlodipiné, illetve a diabétesz prevenciójában elsõsorban a RAAS-ra ható szereknek (ACEI, ARB) van elsõdleges szerepük, a többi szer vagy közömbös (amlodipin), vagy inkább elõnytelen hatású (atenolol, thiazidok). Ezzel szemben a LIFE-vizsgálatban az atenolol és losartan kezelési csoportban nem volt különbség a vérnyomáscsökkentés mértékében, ugyanakkor a halálos és nem-halálos stroke kockázata 25%-kal csökkent a losartannal kezelt betegekben (9). A LINDHOLM- 2. ÁBRA: A BÉTA-BLOKKOLÓKAT AZ EGYÉB ANTIHIOERTENZÍVUMOKKAL ÖSSZEHASONLÍTÓ STUDY-K E VÉGPONT RELATÍV RIZIKÓ BÉTA-BLOKKOLÓ MELLETT 95% CI STROKE) 1,16 1,04 1,30 AMI 1,02 0,93 1,12 ÖSSZMORTALITÁS 1,03 0,99 1,08 3. ÁBRA: ATENOLOL VS. EGYÉB SZEREK VÉGPONT RELATÍV RIZIKÓ ATENOLOL MELLETT 95% CI STROKE) 1,26 1,15 1,38 AMI 1,05 0,91 1,21 ÖSSZMORTALITÁS 1,08 1,02 1,14 Egy 2004-es Lancetben megjelent cikkben (10) svéd kutatók elõször az atenololról állapították meg, hogy széleskörû alkalmazása ellenére nem igazán hatékony hipertóniában. Ahhoz, hogy a béta-blokkolók teljes csoportjáról további adatokhoz jussanak, az irodalomban található, a béta-blokkolókat és az egyéb szereket összehasonlító nagy randomizált tanulmányok metaanalízisét végezték el. 13 tanulmányt találtak (köztük az ASCOTvizsgálatot), amelyekben összesen beteg vett részt, emellett 7 olyan vizsgálatot is elemeztek, amelyekben a béta-blokkolót placebóval hasonlították össze. Az adatokat feldolgozták az összes béta-blokkolóra vonatkozóan, majd három alcsoportot képezve is: atenololol, nem-atenolol béta-blokkoló, valamint a bétablokkoló/diuretikum kombinációt vizsgálva. (Az ALLHAT-vizsgálatot nem vették be az elemzésbe, mivel a bétablokkoló nem szerepelt kezdeti terápiaként ebben a tanulmányban). Az elemzés legfõbb megállapítása, hogy a béta-blokkoló a stroke rizikóját 16%-kal növeli, az infarktus rizikóját nem befolyásolja, míg az összmortalitást kismértékben növeli az egyéb szerekkel szemben (2. ábra). Az atenolol eredményei sokkal egyértelmûbbek a többi béta-blokkolóéhoz képest, igaz ezekkel kapcsolatban túl kevés adat áll rendelkezésre ahhoz (meglepõen kevés vizsgálatban alkalmazták õket, kevés végpontesemény történt, nem volt kellõen precíz a dokumentáció), hogy határozott állásfoglalást lehessen alkotni. Az atenolol mindenesetre a többi béta-blokkolóhoz képest is rosszabbnak tûnik (a stroke kockázatát 26%-kal növeli, az infarktus és az összmortalitás jelzetten növekszik a metaanalízis alapján) (3. ábra). A szerzõk mégis úgy vélik, a többi béta-blokkoló is hasonlóan viselkedik, vagyis a béta-blokkoló nem optimális a primer, esszenciális hipertónia kezelésére: a nem-atenolol bétablokkoló valamivel kisebb mértékben, 20%-kal növeli a stroke-rizikót, igaz az infarktus és az összmortalitás szempontjából mérsékelten elõnyösebbnek tûnik (4. ábra). 4. ÁBRA: NEM-ATENOLOL BÉTA-BLOKKOLÓK VS. EGYÉB SZEREK A béta-blokkoló/diuretikum kombináció és az egyéb szerek összehasonlításának metaanalízise jelentõs trendet mutat a stroke-rizikó növekedése irányában, amely a statisztikai szignifikancia határát nem éri el. Ez valójában azt jelenti, hogy a béta-blokkolók által 16%-kal megnövelt stroke-rizikót a diuretikum hozzáadása 9%-os rizikófokozódásra mérsékli (5. ábra). Ha a placebokontrollos béta-blokkoló tanulmányokat nézzük, a stroke relatív kockázata 19%-kal csökken béta-blokkoló mellett. Ez a kockázatcsökkenés kb. a fele annak, amit a korábbi tanulmányok egyéb szerek adásakor igazoltak (11), ráadásul az infarktusrizikót és az összmortalitást a Lindholmmetaanalízis adatai alapján nem csökkentik a béta-blokkolók. A szerzõk végül arra a következtetésre jutottak, hogy a béta-blokkolók a primer hipertónia kezelésében a többi szerhez képest kevésbé hatékonyak, és nem láttak semmi okot arra, ezt a megállapítást csak az atenololra korlátozzák (6. ábra). VÉGPONT RELATÍV RIZIKÓ BÉTA-BLOKKOLÓ MELLETT 95% CI STROKE) 1,20 0,30 4,71 AMI 0,86 0,67 1,11 ÖSSZMORTALITÁS 0,89 0,70 1,12 5. ÁBRA: BÉTA-BLOKKOLÓ/DIURETIKUM KOMBINÁCIÓ VS. EGYÉB SZEREK VÉGPONT RELATÍV RIZIKÓ BÉTA-BLOKKOLÓ/ 95% CI DIURETIKUM MELLETT STROKE) 1,09 0,98 1,21 AMI 1,00 0,81 1,22 ÖSSZMORTALITÁS 0,97 0,89 1,05 45

4 M E T A B O L I Z M U S FEBRUÁR IV. ÉVFOLYAM 1. SZÁM 6. ÁBRA: BÉTA-BLOKKOLÓ VS. PLACEBO VÉGPONT RELATÍV RIZIKÓ 95% CI MECHANIZMUS A kedvezõtlenebb eredmények hátterében felmerül, hogy a béta-blokkolók negatív hatással vannak a szénhidrátés lipidanyagcserére, habár ez a hatás kevésbé kifejezett, mint a diuretikumok esetében. A másik lehetséges mechanizmus, hogy a brachialis vérnyomás hatékony csökkentése ellenére a bétablokkolók kevésbé csökkentik a centrális vérnyomást az ACE-gátlókhoz, diuretikumokhoz vagy a Ca-antagonistákhoz képest. Az ASCOT-tanulmány alvizsgálatában (Conduit Artery Function Evaluation: CAFÉ-substudy) (12) a kétfajta vérnyomáscsökkentõ rezsim hatásai között szignifikáns különbség mutatkozott a centrális aortanyomásban, amelyet validált noninvazív módszerrel (Sphygmocor) határoztak meg több mint 2000 betegben. Ebben a betegcsoportban a brachialis artériában mért szisztolés vérnyomás nem különbözött, azonban a centrális aortanyomás szignifikánsan alacsonyabb volt az amlodipin csoportban (121,2 vs. 125,9 Hgmm). Ezt az eltérést az atenolol csoportban kimutatható nagyobb augmentációs index magyarázhatja, ami azt jelenti, hogy a pulzushullám visszaverõdése ebben a vazokonstriktor kezelési ágban nagyobb mértékben növeli a centrális vérnyomást. A balkamra-hipertrófia és a kardiovaszkuláris események sokkal szorosabb összefüggést mutatnak a centrális vérnyomással, a pulzusnyomással valamint az augmentációs indexszel, mint a brachialis vérnyomással (13). További fontos szempont lehet, hogy a legtöbb vizsgálatban az atenololt naponta egyszer adták, ami feltehetõen nem biztosította az optimális 24-órás vérnyomáskontrollt, és akár a kedvezõtlen eredmények egy részét magyarázhatja is. Bizonyára tökéletesebb vérnyomáscsökkenést lehetett volna a napi kétszeri adagolással elérni (mint ahogyan a metoprololt és a carvedilolt BÉTA-BLOKKOLÓ MELLETT STROKE) 0,81 0,71 0,93 AMI 0,93 0,83 1,05 ÖSSZMORTALITÁS 0,95 0,86 1,04 a szívelégtelenséggel foglalkozó vizsgálatokban alkalmazták), de ez nem a vizsgálók hibája volt, hiszen az atenololt gyártó gyógyszercég is napi egyszeri adagolást javasolt. MINDEN BÉTA-BLOKKOLÓ EGYFORMA? Felmerül a kérdés, vajon minden bétablokkoló egyformán kedvezõtlen-e hipertóniában, vagyis a korunk hipertóniatanulmányainak pofozógépévé vált atenolol eredményei mennyire vonatkoztathatóak a többi béta-blokkolóra, az egész gyógyszercsoportra. E szerek mindegyike kötõdik a bétaadrenoceptorokhoz, és meggátolja a neurotranszmitterként felszabaduló katecholaminok, a noradrenalin és az adrenalin aktiváló hatását. A szívben negatív kronotróp, inotróp, dromotróp és batmotróp hatást fejtenek ki, a vesében gátolják a reninfelszabadulást, míg a nem kardioszelektívek perifériás vazokonstrikciót, illetve bronchospazmust okozhatnak. A béta-blokkolók ezen túlmenõen azonban rendkívül heterogén gyógyszercsoportot képeznek, számos szempont szerint alcsoportokra oszthatóak: a béta1-receptorhoz való szelektív kötõdésük (kardioszelektívek: atenolol, metoprolol, bisoprolol, betaxolol), intrinszik szimpatomimetikus aktivitásuk (pindolol), membránstabilizáló hatásuk vagy lipidoldékonyságuk (propranolol) alapján. Kétségtelenül egyes újabb, 3. generációs szerek egyéb lehetséges elõnyökkel is rendelkeznek, ezek a vazodilatátor béta-blokkolók (carvedilol és nebivolol), amelyek azonban nem szerepeltek hosszú távú keményvégpontú vizsgálatokban a szövõdménymentes hipertónia kezelésében, és minden bizonnyal nem is fognak. Régóta ismert, hogy a béta-blokkolók (elsõsorban a nem-szelektív, I. generációs szerek) megemelik a trigliceridszintet, csökkentik a HDL-koleszterinszintet és fokozzák az inzulinrezisztenciát. Ebben elsõsorban a reflexes alfa1-adrenerg aktivitásfokozódás, illetve a pancreas inzulinelválasztásának béta 2 -receptorokon történõ gátlása játszhat szerepet. Ezáltal megnõ az atherogen dyslipidaemia, illetve a 2-es típusú diabetes mellitus kialakulásának kockázata, emellett a betegek súlya is gyarapszik. A carvedilol, amely mind a béta 1 -, mind a béta 2 -receptorokat blokkolja (nem szelektív béta-blokkoló), emellett alfa1-adrenoceptor-antagonista hatással is rendelkezik, metabolikus hatásait tekintve ezzel éppen ellentétesen hat. Az alfa1-blokád hatására ugyanis csökken az inzulinrezisztencia, csökkennek a lipidszintek, emelkedik a HDL-koleszterin, valamint további antioxidáns és pleitróp, endothelfunkciót javító hatásokat is kifejt a carvedilol. Ezen elõnyös, a többi bétablokkolótól megkülönböztetõ tulajdonsága hozzájárult ahhoz, hogy szívelégtelenségben jelentõsen javította a betegek életkilátásait (COPERNICUS, CAPRICORN). A carvedilol és a kardioszelektív metoprolol hatásait összehasonlító COMET-vizsgálatban 22%-kal kisebb volt az újkeletû diabétesz elõfordulása a carvedilolt szedõ betegekben a metoprolol-csoporthoz képest (14). A GEMINI-vizsgálatban (15) 2-es típusú diabéteszes betegekben a carvedilol hasonlóképpen javította az inzulinrezisztenciát, csökkentette a mikroalbuminuria kialakulását metoprololhoz képest. Szintén vazodilatátor tulajdonságokkal rendelkezik a nebivolol is, ez azonban a carvediloltól eltérõen nitrogén-monoxid (NO) mediálta hatásmechanizmussal éri el, emellett a legszelektívebb â1-blokkoló. Teoretikusan felmerülhet, hogy ismerve az ASCOT-vizsgálat CAFÉ-alvizsgálatát, a centrális vérnyomás jelentõségét a kardiovaszkuláris kimenetel szempontjából, talán más eredmények születtek volna az ASCOT-vizsgálatban, ha a vazokonstriktor atenolol helyett vazodilatátor (ezáltal a centrális vérnyomást jobban csökkentõ) béta-blokkolót, carvedilolt vagy nebivololt alkalmaztak volna. KÖVETKEZTETÉSEK A béta-blokkolók az egyik legelterjedtebben használt gyógyszercsoport a kardiovaszkuláris farmakoterápiában, 46

5 2006. FEBRUÁR IV. ÉVFOLYAM 1. SZÁM M E T A B O L I Z M U S így a hipertónia kezelésében is. Az 1990-es évek közepén a diuretikumok mellett a béta-blokkolók képezték az elsõként választandó vérnyomáscsökkentõk csoportját a szövõdménymentes hipertónia kezelésében. A 2003-ban publikált nemzetközi hipertónia ajánlások (JNC7; ESC/ESH) (16) (17), a béta-blokkolókat lefokozták a többi gyógyszer mellé, vagy inkább a béta-blokkolók mellé emelték az egyéb szereket is, mint elsõként választható gyógyszerek. Azonban az elmúlt évek nagy hipertóniavizsgálatai (LIFE, ASCOT-BPLA), amelyek a régi és az új szereket tartalmazó kezelési rezsimeket hasonlították össze, megkérdõjelezték a béta-blokkolók elsõvonalbeli szerepét. Végül a 13 tanulmányon alapuló Lindholmmetaanalízis egyértelmûen igazolta, hogy szívbetegségben nem szenvedõ hipertóniásokban a béta-blokkoló kevésbé elõnyös az egyéb típusú szerekhez képest. Ezek az adatok minden bizonnyal a módszertani ajánlások újragondolását, a béta-blokkolók kiszorulását fogják eredményezni a szövõdménymentes hipertónia kezelésében elsõként választható szerek csoportjából. Ez persze nem jelenti azt, hogy minden betegnél el kell hagyni a bétablokkolót, hiszen a hipertóniások nagy részében manifeszt koronáriabetegség is jelen van, sõt nagy lehet azoknak a klinikai jeleket nem mutató koronáriabetegeknek a száma, akik éppen amiatt tünetmentesek, mert béta-blokkolót kapnak. (Az ASCOT-vizsgálat egyik kritikája éppen az lehet, hogy a koronáriabetegséget mindössze az alapján zárták ki, hogy észlelhetõ-e a nyugalmi EKG-n pathológiás Q-hullám, illetve a beteg beszámolt-e az elõzményeiben lezajlott miokardiális infarktusról. A néma infarktust, illetve az aszimptomás koszorúér-betegséget nem vizsgálták a bevonás elõtt). A béta-blokkoló hirtelen elhagyása, fõleg magasabb dózisok esetén rebound anginákhoz, esetleg infarktushoz is vezethetnek, emiatt a gyógyszerváltásnak lassan, fokozatosan kell lezajlania orvos felügyelete mellett. A Magyar Hypertonia Társaság végén közzétett felfrissített ajánlásában (18) a nem bizonyított kardiovaszkuláris preventív hatás, az elõnytelen metabolikus hatások (a carvedilol kivételével) miatt a béta-blokkolókat csak akkor javasolja alkalmazni, ha egyéb indikációjuk is fennáll, pl. infarktus utáni szekunder prevenció, szívelégtelenség, koronáriabetegség, hyperthyreosis, aortaaenurizma, alfablokkolókkal együtt phaeochromocytomában vagy pitvarfibrilláció esetén, illetve kombinált kezelés részeként. A III. generációs béta-blokkolók (vazodilatátor szerek) azonban több szempont alapján is kivételt képezhetnek, hiszen a béta-blokádon túl kedvezõ metabolikus hatásaik (carvedilol), illetve elõnyös hemodinamikai tulajdonságaik perifériás rezisztencia csökkentése, centrális vérnyomás csökkentése (carvedilol, nebivolol) révén a többi béta-blokkolóhoz képest eltérõen viselkedhetnek, ezt azonban további prospektív, randomizált vizsgálatoknak kellene bizonyítani. IRODALOM 1. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should â-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005; 366: Beevers DG. The end of â-blockers for uncomplicated hypertension? Lancet 2005; 366: Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents: Effects of treatment on morbidity in hypertension. JAMA 1967; 202: Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration: Effects of ACE-inhibitors, Calcium antagonists, and other blood pressure lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Lancet 2000; 355: Dahlöf B, Lindholm LH, Hansson L, et al. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension) Lancet 1991; 338: Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study Lancet 1999; 354: Messerli FH, Grossman E, Goldbourt U. Are â-blockers efficacious as first-line therapy for hypertension in the elderly? JAMA 1998; 279: Dahlöf B, Sever PS, Poulter NR, et al. for the ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT- BPLA): a multicentre, randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular mortality and morbidity in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359: Carlberg B, Samuelsson O, Lindholm LH. Atenolol in hypertension: Is it a wise choice? Lancet 2004; 364: Collins R, Peto R, MacMahon S, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2, Short-term reductions in blood pressure: overview of randomised drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990; 335: Williams B. Results of the CAFÉ-substudy: AHA O Rourke MF, Adji A. An updated clinical primer on large artery mechanics: implications of pulse waveform analysis and arterial tonometry. Curr Op Cardiol 2005; 20: Poole-Wilson PA, et al. for the COMET investigators: Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): randomised, controlled trial. Lancet 2003; 362: Bakris, et al. Metabolic Effects of Carvedilol vs Metoprolol in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus and Hypertension. JAMA 2004; 292: The JNC7 Report. The seventh report of the of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. JAMA 2003; 289: Guidelines Committee: 2003 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypert 2003; 21: A Magyar Hypertonia Társaság állásfoglalása és ajánlása, a hypertoniabetegség kezelésének szakmai irányelvei. Hypertonia és Nephrológia 2005; 9 (Suppl 6):