A perifériás érbetegség a prevenció aspektusából

Átírás

1 Tényeken Alapuló Orvoslás (TAO) A perifériás érbetegség a prevenció aspektusából DR. VÉRTES ANDRÁS A CAPRIE vizsgálat (1) epidemiológiai adatai megerõsítették, hogy a coronariabetegek több mint felében perifériás érbetegség vagy cerebrovascularis betegség is kimutatható; a perifériás érbetegek és cerebrovascularis betegek csoportjában pedig a másik két lokalizáció ko-prevalenciája a betegek 1/3-át érinti (1. ábra). A 2006-ban publikált REACH Regiszter (2) adatai hasonlóak voltak beteg került az elemzésbe, akiknél tünetekkel járó alsó végtagi perifériás érbetegség (PAD) volt igazolható. A betegek átlagéletkora 69 év volt. Ezen betegek 63,1%-ának a coronariákon és/ vagy a carotis artérián is volt igazolható elváltozásuk. Ez a vizsgálat is igazolta, hogy a PAD betegek jelentõs részénél egyéb érrendszeri területen is megjelenik a betegség (2. ábra). A perifériás érbetegség prevalenciája a korral rohamosan emelkedik. A Framinghamadatokból, a boka/kar index alapján megállapított alsó végtagi érszûkület prevalenciája 60 éves kor alatt 2,5%, év között 8,3%, 70 év felett, pedig 18,8% volt (3). Az Edinburgh Artery Study során 1592 idõsebb, éves beteg prospektív 5 éves utánkövetését végezték. Ebben a betegcsoportban a perifériás érbetegség prevalenciája 4,5%-nak adódott, a cardiovascularis szövõdmények (cardiovascularis esemény és halál) 1. ábra A CAPRIE vizsgálat epidemiológiai adatai

2 108 tényeken alapuló orvoslás 2. ábra A REACH regiszter epidemiológiai adatai aránya 15,5/1000 betegév volt. A kezdetben már tüneteket mutató betegek kb. 30%- ának 5 év múltán is volt ischaemiás fájdalma, több mint 8%-uk revaszkularizáción vagy amputáción esett át, míg 1,4%-ban ischaemiás fekély alakult ki. (4) A PARTNERS (PAD Awareness, Risk and Treatment: New Resources for Survival Study) vizsgálatban (5) közel 7000 beteg alsó végtagi artériás Doppler-vizsgálatával nyert adatok alapján, a betegek 29%-ának volt perifériás érbetegsége. A vizsgált egyének nagy cardiovascularis rizikóval rendelkeztek, mivel vagy 70 éven felüliek, illetve év közöttiek voltak, ha igazolt cukorbetegségük is volt; vagy dohányoztak. Leng és mtsai (6) igazolták, hogy claudicatio intermittensben szenvedõ betegeknél a cardiovascularis események elõfordulása 2 4-szeresére nõ, ha az ADI < 0,9. A vizsgálatok szerint a Doppler-index az aszimptomatikus atherothrombosis számára szenzitív marker: 0,8 alatti Doppler-index a perifériás érbetegség mellett a globális atherothrombosis érzékeny mutatója (3. ábra). Kornitzer és mtsai (7) 10 éves utánkövetéses vizsgálata során 2000 aszimptomatikus, középkorú, aktív dolgozó egyén vizsgálata alapján igazolta, hogy az ADI 0,9 a coronariaés a cardiovascularis halálozás független rizikófaktora. Criqi és mtsai (8) azoknál a betegeknél, akiknek az ADI csökkenése alapján diagnosztizálták a perifériás érszûkületet, a cardiovascularis mortalitás relatív rizikója emelkedett. A relatív rizikó emelkedése jelentõs volt abban az esetben is, ha kizárták az elemzésbõl azokat a betegeket, akiknek a bevételkor már ismert volt CV betegségük (4. ábra). A HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) (9) vizsgálat alvizsgálata szoros összefüggést talált a CV események elõfordulásának gyakorisága és a Doppler-index (DI) kö-

3 tényeken alapuló orvoslás ábra A cardiovascularis halál és az artériás Doppler-index közötti kapcsolat 4. ábra A cardiovascularis események elõfordulásának változása PAD betegek esetében

4 110 tényeken alapuló orvoslás zött. Alacsonyabb DI esetén szignifikánsan gyakoribb volt a CV események elõfordulása. A legmagasabb cardiovascularis halálozás a tünetekkel járó PAD esetén volt igazolható. A perifériás érbetegség (PAD) kezelése kettõs: (10) a. Tüneti kezelés az életminõség javítására (járásgyakorlatok, gyógyszeres kezelés, revaszkularizáció). b. Szekunder prevenció az életkilátások javítására. A továbbiakban a szekunder prevencióról lesz szó a PAD tekintetében. Az atherothrombosisnak, amely egy globális megbetegedés, a patomechanizmusa megegyezik a betegség különbözõ megjelenési helyein így a betegség kezelésének és megelõzésének az alapvetõ tényezõi is meg kell, hogy egyezzenek. A 2003-as európai prevenciós ajánlás (11) egy igen nagyszámú, mintegy európai egyén vizsgálatai alapján vezette be a totális cardiovascularis rizikó becslésének módszerét. A SCORE-modell a nagy CV rizikójú betegek csoportjába sorolja azokat, akiknek a CV fatális események valószínûsége 5% az elkövetkezendõ 10 év során. A PAD betegek számára az ajánlás a következõképpen értékelhetõ: 1. Minden PAD beteg a nagy CV rizikójú osztályba tartozik, hiszen igazolt az atherothrombotikus betegség. 2. PAD a nagy CV rizikóba tartozik, függetlenül attól, hogy a betegség klinikai tünetekkel jár vagy aszimptomatikus. 3. Az aszimptomatikus egyén, akinél a DI <0,9, a nagy CV rizikójú osztályba tartozik. 4. Bevezetésre került 2006-ban az igen nagy CV rizikójú csoport. Ide tartozik minden PAD beteg, ha: a. dohányzik, b. diabetes mellitusa van vagy metabolikus szindróma igazolható, illetve c. ha akut coronaria szindróma miatt állt kezelés alatt. Minden alsó végtagi érszûkületben szenvedõ beteg esetében a tüneti, illetve az intervenciós kezelés mellett báziskezelésként a prevenciós stratégiát kell alkalmazni. Megkülönböztetjük a gyógyszeres és nem gyógyszeres kezelést, amelyeket párhuzamosan kell alkalmazni. 1. Kockázati tényezõk megszüntetése Az atherosclerotikus perifériás és coronaria érbetegségek kockázati tényezõi érterülettõl függetlenül sok tekintetben azonosak, prognosztikai értékük attól függõen, hogy alsó végtagi, coronaria- vagy cerebrovascularis betegségrõl van szó, különbözik. A prevenciós kezelés a betegek felvilágosításával kezdõdik. A betegeknek tudniuk kell a betegségük természetérõl, a diagnózisról és a terápiához szükséges beavatkozásokról. A rizikófaktorok és így a dohányzási szokások változása, a fizikai aktivitás növelése, táplálkozási szokások változása javítják a betegek prognózisát. Az életmódváltás sikere fõleg attól függ, hogy a nagy rizikójú betegek hogyan állnak hozzá a megelõzés sikeréhez. A megfelelõ diéta csökkenti a testsúlyt és a vérnyomást is. Elõnyös hatása lehet a vérzsírokra, kontrollálható a szénhidrát-anyagcsere és csökkenthetõ a thrombosishajlam is. A betegeket biztatni kell, hogy a mediterrán diétára térjenek át, amelynek alapját a zöldség, gyümölcs, hal, szárnyas ételek és az egyszeresen telítetlen zsírsavat tartalmazó növényi zsiradékok (olívaolaj) képezik. Csökkenteni a telítettzsírsav-bevitelt ( 10%), a koleszterinbevitelt (>300 mg/nap), a sót (>6 g/nap) és az alkoholt (1-2 ital naponta).

5 112 tényeken alapuló orvoslás A fizikai aktivitás a járásgyakorlatokkal kiegészítve, az alsó végtagi érszûkület esetén a speciális kezelés része. A napi, legalább 30 perces, közepes intenzitású fizikai aktivitás a CV prevenciós stratégiának is része. Szoros összefüggés igazolható a testsúly és a CV betegségek elõfordulása között. A túlsúlyosaknál és a kövéreknél gyakoribb a CV betegségek elõfordulása. Gyakoribb a diabetesesek, a hypertoniások és a hyperlipoproteinaemiás betegek megjelenése. Elhízás esetén az elsõ év célkitûzése 10% testsúlycsökkenés legyen. Ideális testtömeg: 18,5 25,0 kg/m 2. Magas CV rizikó esetén a célérték: BMI < 25 kg/m 2, vagy a haskörfogat férfiaknál < 94 cm, ill. nõknél < 80 cm. A dohányzás az alsó végtagi verõérbetegség egyik legfontosabb etiológiai tényezõje. Már a Framingham-vizsgálat kimutatta, hogy a dohányzás a perifériás érbetegség kialakulásának valószínûségét jelentõsen megemeli. (12) Azóta több tanulmány is igazolta, hogy dohányosokban a perifériás érbetegség kockázata a nem dohányosokhoz képest 2 6-szoros, a claudicatio intermittens kockázata pedig 3 10-szeres. (13, 14) A perifériás érbetegek több mint ¾-e aktívan dohányzik vagy korábban dohányzott. (15) Akárcsak a myocardialis infarctus valószínûsége, a perifériás érbetegség kockázata is lineárisan nõ az elszívott cigaretták számának arányában. (15) Critchley metaanalízise igazolta, hogy a dohányzás abbahagyása a CV események elõfordulását csökkenti. (16) A Framingham-vizsgálatban férfiakban mintegy 2,5-szeresére, nõkben 4-szeresére növekedett az alsó végtagi perifériás érbetegség kockázata hypertoniások körében; a kockázat növekedése arányos volt a hypertonia súlyosságával. (13) A magas vérnyomás csökkentése a célértékek alá a PAD AHA/ACA ajánlásában A szintû evidenciaként szerepel. (10) A magas vérnyomás kezelése, csökkentése a CV betegségek okozta morbiditást és mortalitást egyaránt csökkenti. Az ajánlott célértékek az 1. táblázatban láthatók. 1. táblázat Az ajánlott célvérnyomás értékek hypertoniás betegekben Betegcsoport Célvérnyomás érték (Hgmm) eseti mérés alapján Hypertoniás populáció < 140/90 Diabeteses hypertoniás populáció < 130/80 Diabeteses nephropathia << 130/80 Hypertensiv nephropathia << 130/80 Idõskor, izolált systolés hypertonia (ISH) < 140/90 Krónikus veseelégtelenség vagy vesetranszplantáció utáni állapot < 130/80 Vesepótló (dialízis) kezelés < 140/90 << = 1 gramm feletti proteinuria esetén még kisebb lehet a célérték: < 125/75 Hgmm A régi ajánlások egyértelmûen tiltották a béta-blokkolók alkalmazását PAD betegeknek. A legújabb eredmények alapján bizonyos béta-blokkolók alkalmazhatók a PAD betegek esetében a hypertonia kezelésében, és nem képezik ellenjavallatát. Elsõsorban a carvedilol kezelést ajánlják. (17)

6 tényeken alapuló orvoslás 113 Az ACE-gátlók alkalmazása a magas vérnyomás kezelésében javasolt szimptomatikus és aszimptomatikus PAD esetén is, hiszen a vérnyomás csökkenésén túl a CV események csökkentésében is szerepe van. (18) A 2-es típusú diabeteses betegek mintegy ¾-ének halálát CV betegség okozza, az 1-es típusú cukorbetegek egyharmada 50 éves kora elõtt ISzB következtében meghal. Bár a diabetesben szenvedõ betegek kockázata claudicatio intermittens kialakulására a nem diabeteses populációnak kb. 2 4-szerese, mégsincs egyértelmû adat arra nézve, hogy a diabetes kezelése befolyásolná a perifériás érbetegség progresszióját. (19, 20) Randomizált vizsgálatok igazolták, (21) hogy diabetes mellitusban a jó metabolikus kontroll megelõzheti a microvascularis szövõdmények kialakulását. A diabetes mellitus progressziója megelõzhetõ, illetve késleltethetõ csökkent glukóztoleranciában szenvedõkben, megfelelõ életmód-változtatással. A diabeteses betegek egyik gyakori szövõdménye a PAD, amely az alsó végtagi amputációk elõfordulását jelentõsen megnöveli. (22) A prevenciós ajánlások alapján a diabeteses beteget úgy kell kezelni, mintha már CV eseményen átesett volna, így a CV rizikóstátusza nagynak minõsül. A DM betegeknél elõforduló gyakori CV események miatt az ajánlások az elérendõ célértékeket az általános populációnál alacsonyabb szintre tette az epidemiológiai felmérések alapján. Az AHA/ACC (10) ajánlásban a PAD betegek esetében a HbA 1c 7%-nál kisebb érték elérését javasolja. A magyar prevenciós konszenzus javaslatában diabeteses betegek esetében PAD-ban a javasolt HbA 1c < 6,5%. (23) Diabeteses betegek esetében a vérnyomást 130/80 Hgmm alá, az LDL-koleszterint 1,8 mmol/l alá (igen nagy CV rizikó!), míg az összekoleszterint 3,5 mmol/l alá javasolt csökkenteni. Az atherogen dyslipidaemia minden formája az alsó végtagi perifériás érbetegség fokozott kockázatával jár. (24) A szérum összkoleszterin szintjének minden 1 mmol/l-rel történõ emelkedése az alsó végtagi perifériás érbetegség kockázatának 20 40%-os növekedésével jár. (25, 26) A Heart Protection Study-ban (27) 6748 PAD beteg volt, akik napi 40 mg simvastatint vagy placebót kaptak. A vizsgálat során az LDL-C csökkenés 1 mmol/l volt. A stroke, az AMI, a vascularis halál és a revaszkularizáció elõfordulása 20%-kal csökken a placebóhoz képest, az 5 éves utánkövetés során. A gyulladásos markerek javultak, nõtt a járástávolság, az ADI index. Javultak a betegek claudicatiós tünetei is. (28, 29) Az elérendõ lipidcélértékek tekintetében az utóbbi években jelentõs változások történtek. A célértékek jelentõsen csökkentek. A jelenlegi PAD AHA/ACC (10) 2006-os ajánlásban az alábbi célértékek elérésére kell törekedni: Nagy CV rizikó esetén így az összes PAD beteg esetében a javasolt statinkezelés akkor megfelelõ, ha az LDL-koleszterin nem éri el a 2,6 mmol/l, illetve az összkoleszterin a 4,5 mmol/l értéket. Nagyon nagy CV rizikó esetén vagyis, ha a PAD jelenléte mellé még egy rizikótényezõ társul az alábbiak közül: DM, metabolikus szindróma, akut coronaria szindróma, ill. dohányzás statinkezeléssel arra kell törekedni, hogy az LDL-C érték 1,8 mmol/l, illetve az összkoleszterin 3,5 mmol/l alá csökkenjen. Az AHA/ACC/TASC ajánlás alapján minden igen nagy rizikójú PAD betegnek statin adása javasolt, függetlenül az LDL-C-tõl.

7 114 tényeken alapuló orvoslás Gyógyszeres kezelés (30) Thrombocytaaggregáció-gátló kezelés Aspirin vagy alternatívaként clopidogrel javasolt minden magas CV rizikójú egyénnek, ha nincs kontraindikáció. Ezek alapján minden PAD esetén szükséges thrombocytaaggregáció-gátló kezelés! A clopidogrel megfelelõ alternatíva aspirinérzékenység, ill. -kontraindikáció esetén. (10) Az Antithrombotic Trialists Collaboration metaanalízise (31) szerint szignifikánsan csökken az összhalálozás, a vascularis halálozás, a nem fatális reinfarctus, a nem fatális stroke elõfordulása olyan betegek kezelése esetén, akiknél már valamilyen CV esemény lezajlott. A vizsgálatokban az ASA mg-os dózisát alkalmazták. Nagyobb dózis alkalmazása esetén nagyobb elõny nem volt. Az Antiplatelet Trialists Collaboration 22 randomizált vizsgálata alapján aspirin ( mg) mellett 19%-kal csökken a cardiovascularis események elõfordulása PAD betegek esetében. 11 vizsgálat alapján bypass mûtét után a graftocclusio 38%-kal csökken. A CAPRIE vizsgálat (1) célja a naponta 1 alkalommal adott 75 mg clopidogrel és a 325 mg ASA hatásosságának (ischaemiás stroke, AMI, vascularis halál rizikójának csökkentésében) és biztonságosságának összehasonlítása volt olyan betegekben, akiknek az anamnézisében ischaemiás stroke, AMI vagy PAD szerepelt. A CAPRIE vizsgálatban szereplõ közel beteg adatai alapján a két éves utánkövetésnél a clopidogrelt szedõ csoportban 24%-kal alacsonyabb volt a vascularis halálozás, nem halálos myocardialis infarctus és stroke relatív éves incidenciája az aspirint szedõ csoporthoz képest. A PAD alcsoportban a relatív rizikócsökkentés clopidogrel mellett 23,8%. A rizikócsökkentés ebben a betegcsoportban a legnagyobb! Az AHA/ACC/TASC (10) ajánlás alapján I. osztályú ajánlás szerint: TAGG kezelés szükséges minden PAD betegnek AMI, stroke vagy CV eredetû halál csökkentéséhez. Napi mg ASA javasolt a PAD betegeknek, amely hatásos és biztonságos a CV események csökkentésére. A clopidogrel (napi 75 mg) hatásos alternatíva a CV események csökkentésére minden PAD beteg esetében. Angiotenzin-konvertáló enzim (ACE)-gátlók Az angiotenzin-konvertáló enzimgátlók (ACEi-k) klinikai effektivitása számos cardiovascularis betegségben bebizonyosodott. Javasolt adásuk keringési elégtelenségben, bal kamrai diszfunkcióban és hypertoniában. Az atherosclerotikus érbetegségben szenvedõ beteg kezelésében amennyiben nincs ellenjavallata szükséges az ACE-gátló alkalmazása a cardiovascularis morbiditás és mortalitás csökkentése érdekében. A renin-angiotenzin rendszer gátlása csökkenti az endothelialis diszfunkció mértékét, javítja az endotheldependens vazodilatációt és az artériás compliance-t (captopril, cilazapril, lisinopril és perindopril). Jó balkamra-funkció esetén cardiovascularis betegségek szempontjából fokozott rizikójú betegekben a HOPE vizsgálat (18) (Heart Outcomes Prevention Evaluation) igazolta elõször az ACE-gátlás prevenciós hatását. A HOPE tanulmány (ahol a betegek 44%-a perifériás érbeteg volt) igazolta, hogy a ramipril hatékonyan csökkenti a mortalitást, valamint a myocardialis infarctus és egyéb ischaemiás események elõfordulását nagy cardiovascularis kockázatú betegekben, a tünetmentes és a tünetekkel rendelkezõ perifériás betegcsoportban egyaránt.

8 tényeken alapuló orvoslás 115 Az EUROPA vizsgálatot (32) (European Trial on reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary artery disease) több mint 12 ezer igazolt coronariabeteg bevonásával végezték; igazolta a perindopril elõnyös hatását a CV mortalitásra és morbiditásra. A REASON Project betegein végzett tanulmányban a SphygmoCor rendszerrel nyertek hemodinamikai adatokat a perindopril/indapamid kombináció hatásáról, és összevetették az atenolol hatásával. Hasonló diastolés vérnyomáscsökkentés mellett a perindopril/ indapamid kombináció az atenololnál szignifikánsan jobban csökkentette a systolés vérnyomást. A brachialis systolés vérnyomás normalizálásában a perindopril/indapamid kombináció esetében a centrális systolés vérnyomás szignifikáns csökkentése állt. A perindopril/indapamid kombinációs kezelés hatékonyabban csökkentette a balkamrahypertrophiát, és ez a hatás a centrális carotis vérnyomáscsökkenésekkel (PP) korrelált. Az észlelt kedvezõ hemodinamikai változások hátterében az érfal kedvezõ strukturális átalakulása, az érfali merevség javulása állhat. ACE-gátló javasolt minden magas CV rizikójú beteg esetében, így a perifériás érbetegségben is. (33) Tünetmentes alsó végtagi érszûkületben, vagyis, ha a betegnek nincs panasza, de a Doppler-index < 0,9, ACE-gátló adása javasolt a CV rizikó csökkentésére. Az AHA/ACC/TASC ajánlás szerint II/a osztályú javaslat: Minden tünetes PAD betegnek javasolt ACEi adása a CV események csökkentésére. Minden tünetmentes PAD betegnek javasolt ACEi adása a CV események csökkentésére. Ezek szerint tehát ACEi adása javasolt minden PAD betegnek. Kalcium-antagonisták A kalciumcsatorna-blokkolók csökkentik a perifériás rezisztenciát, melynek következtében megnõ a szöveti vérátáramlás. Javítják az érfali rugalmasságot (compliance), így csökken a pulzushullámok amplitúdója, a systolés vérnyomás, a bal kamra systolés feszülés, valamint a nagyartériák falára nehezedõ ciklusos feszülés mértéke. Ez utóbbi magyarázza a kalcium-antagonisták jótékony hatását a bal kamrai hypertrophia regressziójában, valamint idõs betegek balkamra-funkciójának javulásában. Vizsgálatok igazolják, hogy dihydropyridin típusú kalciumcsatorna-blokkolók javítják az endothelfunkciót és az endothelialis NO-felszabadulást. Számos klinikai tanulmány igazolta a különbözõ dihydropyridin típusú kalciumcsatorna-blokkolók jótékony hatását a cardiovascularis végpontokkal szoros összefüggésben levõ intima-media vastagodás visszafordításában. Az ASCOT vizsgálatban az amlodipin/perindopril kombináció szignifikánsan csökkentette a perifériás érbetegséggel összefüggõ cardiovascularis események számát az atenolol/thiazid kezeléshez képest (5. ábra). Béta-blokkolók Perifériás érbetegekben az új coronariaesemények aránya nagyobb az átlagpopulációnál, ugyanakkor korai elsõsorban esettanulmányok alapján, sok orvos kerüli a béta-blokkolók adását perifériás érbetegekben. Újabb adatok azonban nem támasztották alá a béta-blokkoló kezeléssel kapcsolatos aggodalmakat. 11 kontrollált vizsgálat metaanalízise nem igazolta a perifériás érbetegség progresszióját kardioszelektív béta-blokkoló kezelés során, és bebizonyította, hogy a béta-blokkoló kezelés biztonságos perifériás érbetegekben. Elsõsorban vazodilatátor hatású béta-blokkolók (carvedilol, nebivolol) alkalmazása javasolt. A carvedilol alfa-1 blokkoló hatása révén metabolikus szempontból

9 116 tényeken alapuló orvoslás CV események alakulása (ASCOT) 5. ábra A perifériás érbetegségben (PAD) adott kezelések hatása a CV események alakulására 6. ábra ACEi, statin és thrombocytagátló kezelés hatásossága PAD-ban

10 tényeken alapuló orvoslás 117 is elõnyös, tekintettel a perifériás érbetegekben gyakran fennálló diabetesre és dylipidaemiára. A kedvezõ metabolikus hatást igazolta a GEMINI vizsgálat is. * Az alsó végtagi perifériás érbetegség (PAD) globális megbetegedés, az atherothrombosis egyik megjelenési formája. A PAD megjelenése esetén számítani kell arra, hogy más érrendszeri területen is kialakult már atherothrombotikus megbetegedés, tünetekkel vagy tünetmentesen. Az azonos pathomechanizmus alapján a cardiovascularis prevenció alapjai megegyeznek a coronaria-, cerebro- és perifériás vascularis betegségek esetében is. A prevenciós tevékenység egyik fõ feladata a cardiovascularis betegségek korai felismerése, amikor a folyamat még reverzíbilis. Ebben segítenek a korai markervizsgálatok, amelyek közül a legegyszerûbb az alsó végtagi Doppler-vizsgálat, amelyet minden orvosi rendelõben el lehet végezni. (34) Minden PAD betegnek a tüneti kezelés mellett a CV események csökkentésére szolgáló bázisterápia szükséges az evidenciáknak megfelelõen: Életmód-változtatás Vérnyomáscsökkentés Diabetes mellitus kezelése Koleszterin-célértékek elérése ACE-gátló, statin és TAGG kezelés (6. ábra). IRODALOM 1. CAPRIE Steering Committee: A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996, 348: Bhatt D. L. et al.: REACH Investigation: Presented at: American College of Cardiology Annual Scientific Session; March 8, 2005, Orlando, FL. Abstract Kannel W. B.: The demographics of claudication and the aging of the American population. Vasc. Med. 1996, 1: Fowkes F. G. et al.: Edinburgh Artery Study: prevalence of asymptomatic and symptomatic peripheral arterial disease in the general population. Int. J. Epidemiol. 1991, 20: Hirsch A. T. et al.: Peripheral arterial disease detection, awareness and treatment in primary care. JAMA 2001, 286: Leng G. C., Fowkes F. G. R., Lee A. J. et al.: Use of ankle brachial pressure index to predict cardiovascular events and death: a cohort study. Br. Med. J. 1996, 313: Kornitzer M., Dramaix M., Sobolski J. et al.: Ankle-arm pressure index in asymptomatic middle aged males: an independent predictor of ten year coronary heart disease mortality. Angiology 1995, 46: Criqui M. H., Langer R. D., Fronek A. et al.: Mortality over a period of 10 years in patients with peripheral arterial disease. N. Engl. J. Med. 1992, 326: Ostergren J., Sleight P., Dagenais G. and HOPE study investigators: Impact of ramipril in patients with evidence of clinical or subclinical peripheral arterial disease. Eur. Heart J. 2004, 25 (1): ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With Peripheral Arterial Disease. JACC 2006, 47: European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice 3nd Joint Task Force of European and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur. Heart J. 2003, 24: Kannel W. B. et al.: Update on some epidemiological features of intermittent claudication: the Framingham study. J. Am. Geriatr. Soc. 1985, 33: Meijer W. T. et al.: Peripheral arterial disease in the elderly: The Rotterdam Study. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1998, 18 (2): Fowkes F. G. et al.: Smoking, lipids, glucose intolerance and blood pressure as risk factors for peripheral atherosclerosis compared with ischaemic heart disease in the Edinburgh Artery Study. Am. J. Epidemiol. 1992, 135:

11 118 tényeken alapuló orvoslás 15. Price J. F. et al.: Relationship between smoking and cardiovascular risk factors in the development of peripheral arterial disease and coronary artery disease: Edinburgh Artery Study. Eur. Heart J. 1999, 20: Critchley J. A., Capewell S.: Mortality Risk Reduction Associated With Smoking Cessation in Patients With Coronary Heart Disease: A Systematic Review. JAMA 2003, 290: Ubbink D. T. et al.: Effect of beta-blockers on peripheral skin microcirculation in hypertension and peripheral vascular disease. J. Vasc. Surg. 2003, 38: Yusuf S., Sleight P., Pogue J. et al. for the Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators: Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N. Engl. J. Med. 2000, 342: Beks P. J. et al.: Peripheral arterial disease in relation to glycaemic level in an elderly Caucasian population: the Hoorn study. Diabetologia, 1995, 13: Most R. S. et al.: The epidemiology of lower extremity amputation in diabetic individuals. Diabetes Care 1983, 6: Hiatt et al.: Effect of diagnostic criteria on the prevalence of peripheral arterial disease. The San Luis Valley Diabetes Study. Circulation 1995, 91: Steven P. et al.: Peripheral Arterial Disease in Patients With Diabetes JACC, 2006, 47: Czuriga I., Kancz S., Karlócai K. et al.: A koszorúér-betegség megelõzése az orvosi gyakorlatban. A Magyar Kardiológiai Szakmai Kollégium ajánlása. Kardiológiai Útmutató, 2005, Mowat B. F. et al.: Alteration in plasma lipids, lipoproteins and high density lipoprotein subfractions in peripheral arterial disease. Atherosclerosis 1997, 131: Murabito et al.: Intermittent claudication. A risk profile from the Framingham Heart Study. Circulation 1997, 96: Newman A. B. et al.: Ankle-arm index as a marker of atherosclerosis in tthe Cardiovascular Health Study. Circulation 1993, 88: Heart Protection Study Collaborative Group: MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002, 6 360, (9326): Mondillo S. et al.: Effects of simvastatin on walking performance and symptoms of intermittent claudication in hypercholesterolemic patients with peripheral vascular disease. Am. J. Med. 2003, 114: Schillinger M. et al.: Statin therapy improves cardiovascular outcome of patients with peripheral artery disease. Eur. Heart J. 2004, 25: Harm H. H., Feringa et al.: Cardioprotective Medication Is Associated With Improved Survival in Patients With Peripheral Arterial Disease. JACC 2006, 47: Antithrombotic Trialists Collaboration: Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high-risk patients. BMJ 2002, 324: The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators: Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003, 362: Hirsch A. T., Duprez D.: The potential role of angiotensin-converting enzyme inhibition in peripheral arterial disease. Vasc. Med. 2003, 8: Newman A. B. et al.: Ankle-arm index as a marker of atherosclerosis in the Cardiovascular Health Study. Circulation 1993, 88: