A gyógyszerek okozta proaritmia - A repolarizációs rezerv jelentősége

Méret: px

Mutatás kezdődik a ... oldaltól:

Download "A gyógyszerek okozta proaritmia - A repolarizációs rezerv jelentősége"

Irma Bognárné
8 évvel ezelőtt
Látták:

1 A gyógyszerek okozta proaritmia - A repolarizációs rezerv jelentősége Varró András SZTE ÁOK Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet Innovatív Gyógyszerek Kutatására Irányuló Nemzeti Technológiai Platform Gyógyszerbiztonságossági munkaértekezlet Budapest

Farmakoterápiai Intézet Innovatív Gyógyszerek Kutatására

4 QT megnyúlás Repolarizáció inhomogén megnyúlása, K + csatorna gátlás Fontos antiaritmiás hatásmechanizmus Veszélyes gyógyszer mellékhatás előjele

5 A gyógyszer indukálta torsades de pointes aritmia Fejlesztési költség Visszavonási költség Torsades de pointes miatt: Visszavont gyógyszerek Terfenadine Astemizole Grepafloxacin Cisapride ~ 800 millió USD ~ 500 -? millió USD Nem elfogadott vagy felfüggesztett fejlesztés számuk nehezen meghatározható Komplikációkkal történt elfogadás Moxifloxacin Ziprasidone Elfogadott de QT ellenőrzés javasolt számos készítmény Újrafogalmazott használati utasítás Thioridazine Droperidol RITKA: pl. terfenadine esetén 1/50000 Ha jól emlékszik, én említést tettem lehetséges mellékhatásokról.

millió USD Nem elfogadott vagy felfüggesztett fejlesztés számuk nehezen meghatározható Komplikációkkal történt elfogadás Moxifloxacin

6 szinusz ritmus (SR) szinusz ritmus vulnerábilis periódus extraszisztole extraszisztole SR ERP 1 ERP ES * ERP ERP 4 * extraszisztole (ES) 6 5 ERP ERP

7 REPOLARIZATION RESERVE Repolarizációs tartalék

8 A lassú késői egyenirányító káliumáram (I Ks ) szerepe a repolarizációs rezerv kialakulásában kutyaszívben I. Purkinje fiber Ventricular muscle Control 100 nm L-735,821 Control 10 µm Chromanol 293B ms 200 ms Varró et al., J. Physiol. (London). 1999; 515P: 183P.

Purkinje fiber Ventricular muscle Control 100 nm L-735,821 Control

9 A lassú késői egyenirányító káliumáram (I Ks ) szerepe a repolarizációs rezerv kialakulásában kutyaszívben II. + L-735,821 (100 nm) E-4031 (1 µm) + veratrine (1 µg/ml) Control E veratrine + L-735,821 (100 nm) APD (ms) Time (min) APD change (%) 100 ms n=7 * n=8 * Varró et al., J. Physiol. (London). 2000; 523:

+ L-735,821 (100 nm) E-4031 (1 µm) + veratrine (1 µg/ml) Control E-4031 + veratrine + L-735,821 (100 nm)

10 Konklúzió 2000-ben Varró et al., J. Physiol. (London). 2000; 523:

11 A lassú késői egyenirányító káliumáram (I Ks ) szerepe a repolarizációs rezerv kialakulásában humán szíven Jost et al., Circulation. 2005; 112:

12 A többféle káliumcsatorna együttes gátlása nagymértékben gátolja a repolarizációs rezervet Chromanol 293B Dofetilide + Chromanol 293B I Kr + I Ks 5 I Ks I Kr 200 ms CL = 5000 ms 200 ms EAD 5 5 BaCl 2 Dofetilide + BaCl 2 I K1 I Kr I Kr + I K1 200 ms 200 ms CL = 5000 ms 200 ms Bilicki et al., Br. J. Pharmacol. 2002; 137:

CL = 5000 ms 200 ms EAD 5 5 BaCl 2 Dofetilide + BaCl 2 I K1 I Kr I Kr + I K1 200

13 A neuroprotektive ELIPRODIL proaritmiás hatása gyengített repolarizáziós rezervű szíven Control RR = 357 ms QT = 277 ms QTc = 267 ms 5 Control Eliprodil (1 µm ) I K1 kálium áram gátlás (BaCl 2 + Eliprodil (1 µm) (10 µm ) RR = 363 ms QT = 313 ms QTc = 302 ms 200 ms TdP RR = 460 ms QT = 377 ms QTc = 349 ms 1 mv 1 s Lengyel et al.; Br. J. Pharmacol 2004; 143: 152-8

gátlás (BaCl 2 + Eliprodil (1 µm) (10 µm ) RR = 363 ms QT = 313 ms QTc = 302 ms 200 ms TdP

14 A repolarizációs rezerv szerepe a klinikai gyakorlatban Sotalol test Kääb et al., Eur. Heart Journal. 2003; 24:

15 Repolarizációs variabilitás Mit jelent? térbeli Purkinje fiber, M-cell, Subendocardial, Subepicardial,Basal, Apex időbeli beat-to-beat

16 I Kr (dofetilide) és I Ks (HMR-1556) együttes farmakológiai gátlása éber kutyában növeli a rövid távú QT variabilitást A Control Dofetilide (0.025 mg/kg) Dofetilide (0.025 mg/kg) + HMR-1556 (1 mg/kg) B Control HMR-1556 (1 mg/kg) QT-interval n (s) QT-interval n (s) Dog 3 Dog QT-interval n-1 (s) Lengyel et al. 2007; Br. J. Pharmacol. közlésre elfogadva QT-interval n-1 (s)

025 mg/kg) + HMR-1556 (1 mg/kg) B Control HMR-1556 (1 mg/kg) 0.5 0.5 QT-interval n (s) 0.4 0.3 0.

17 A rövid távú QT variabilitás proaritmiás prediktív értéke jobb mint a QT c megnyúlásé TdP + Dog 1 Dog 2 Dog 3 Dog 4 Dog QT-interval n (s) QT-interval n-1 (s) QT-interval n-1 (s) QT-interval n-1 (s) QT-interval n-1 (s) QT-interval n-1 (s) TdP 0.5 Dog 6 Dog 7 Dog 8 Control QT-interval n (s) Dofetilide (0.025 mg/kg) Dofetilide (0.025 mg/kg) + HMR-1556 (1 mg/kg) QT-interval n-1 (s) QT-interval n-1 (s) QT-interval n-1 (s) Lengyel et al. 2007; Br. J. Pharmacol. közlésre elfogadva

5 Dog 6 Dog 7 Dog 8 Control QT-interval n (s) 0.4 0.3 0.2 Dofetilide (0.025 mg/kg) Dofetilide (0.025 mg/kg) + HMR-1556 (1 mg/kg) 0 0 0.2 0.3 0.4 0.5 QT-interval n-1 (s) 0 0.

18 Repolarizációs változások szívelégtelenségben Repolarizációs változások antipszichotikumokkal kezelt betegeken Kontroll (n = 11) Szívelégtelen (n = 11) * * Kontroll (n = 41) Pszichiátriai (n = 54) * 5 4 * ms ms ms ms QT QTc QT-STV 0 0 QT QTc QT-STV 0 Százalékos változás (%) Százalékos változás (%) QT QTc QT-STV -5 QT QTc QT-STV

54) * 5 4 * ms 300 250 200 150 100 50 ms 4 3 2 1 ms 300 250 200 150 100 50 ms 3 2 1 0 QT QTc QT-STV 0 0 QT QTc QT-STV

19 A repolarizációs rezerv fiziológiai/patofiziológiai szerepének megértése alapvető fontosságú a GYÓGYSZERIPAR ( safety pharmacology ) számára Életmentő gyógyszerek fejlesztése (pl. antiaritmiás, szívelégtelenség, AIDS, tumor ellenes gyógyszerek) másodlagos Végpont: mortalitás csökkentés Életminőséget javító gyógyszerek fejlesztése (pl. antihisztaminok, KIR, GI, antikoncipiens, étvágycsökkentő gyógyszerek) elsődleges Úgy gondolom, talán először mégiscsak patkányon kellett volna kipróbálni. Végpont: nem mortalitás csökkentés

antiaritmiás, szívelégtelenség, AIDS, tumor ellenes gyógyszerek) másodlagos Végpont: mortalitás csökkentés Életminőséget javító

20 Összefoglalás A normális szívizom erős repolarizációs tartalékkal rendelkezik, ( repolarizációs rezerv ) amelynek egyik fő komponense az I Ks áram. A repolarizációs rezerv gyengülése nem feltétlenül eredményez számottevő repolarizáció megnyúlást, de növeli a szív aritmiakészségét. Többféle típusú K + csatorna egyidejű gátlása a repolarizációs rezerv kiiktatása miatt kóros mértékű repolarizáció megnyúlást eredményezhet és megnövekedett proaritmiás kockázattal jár. A gyógyszerfejlesztések során illetve gyógyszeres terápia megkezdése előtt a jelenleg használatos (HERG csatorna gátlás, QTc megnyúlás) módszereknél érzékenyebb és prediktívebb megközelítésekre van szükség. Ilyen új módszer lehet mind az experimentális mind a klinikai gyakorlatban a rövid távú QT variabilitás meghatározása. Bizonyos kórfolyamatok, mint például a diabetes mellitus, hosszú QT szindróma vagy szívelégtelenség a repolarizációs rezerv csökkenésével járnak és így fokozhatják a gyógyszeres kezelés proaritmiás kockázatát.

Többféle típusú K + csatorna egyidejű gátlása a repolarizációs rezerv kiiktatása miatt kóros mértékű repolarizáció megnyúlást eredményezhet és megnövekedett proaritmiás kockázattal jár.

21 KÖSZÖNÖM SZÉPEN A FIGYELMET

23 A lassú késői egyenirányító káliumáram (I Ks ) szerepe a repolarizációs rezerv kialakulásában nyúlszíven Kontroll Chromanol 293B (10 µm) 5 Kontroll L-735,821 (100 nm) 5 Kontroll E-4031 (100 nm) 5 Lengyel et al., Br. J. Pharmacol. 2001; 132: ms 1 Hz

Hasonló dokumentumok

A szívritmus zavarok (aritmiák) általános

A szívritmus zavarok (aritmiák) általános mechanizmusai Dr. Jost Norbert Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet Szegedi Tudományegyetem When the pulse strikes out in long beats and smoothly for a long