Sclerodermák Dr. Szegedi Andrea Debreceni Egyetem OEC, Bőrgyógyászati Klinika Bőrgyógyászati Allergológiai Tanszék
A bőr sclerosisával járó kórképek Szisztémás sclerosis (Ssc) Diffúz cutan szisztémás sclerosis Limitált cutan szisztémás sclerosis Overlap szindrómák Lokalizált sclerodermák Morphea Plakk típusú morphea Generalizált morphea Bullosus morphea Lineáris morphea Mély morphea Gyermekkori pansclerotikus morphea Pseudo-sclerodermák
Szisztémás sclerosis A szisztémás sclerosis (SSc) egy komplex betegség, amelyre intenziv fibrosis, vaszkuláris eltérések és autoimmun mechanizmusok jellemzők. A kialakuló fibrosis, kollagén rost és extrecelluláris matrix felszaporodás elsősorban a bőrt a gasztrointesztinális traktust, tüdőt, szívet, veséket érinti. Prevalenciája 2-20/millió fő. Leggyakrabban 55-64 éves kor között diagnosztizálják. Nő: férfi arány = 3-9:1 Fő pathogenetikai tényezők: endothel eltérések, immunológiai diszreguláció, és a fokozott, kóros fibroblast működés Diagnózis: 1 major vagy 2 minor kritérium (ARA-1980) A. Major kritérium: 1. Proximalis scleroderma B. Minor kritériumok: 1. Sclerodactylia, 2. Ujjbegy atrófia és hegesedés, 3. Bilaterális basalis tüdőfibrózis a mellkas rtg-en
Szisztémás sclerosis - alcsoportok Limitált cutan szisztémás sclerosis: Raynaud szindróma évekkel megelőzi a bőrtüneteket, melyek az arcra, kezekre, és alkarra lokalizálódnak. Később jelentkeznek belszervi tünetek, gyakran pulmonális hypertonia intersticiális tüdőbetegséggel, vagy ritkábban gastrointestinalis érintettség. Gyakori az anti-centromer antitestek jelenléte (70-80%), a bőr calcifikáció és teleangiectasiák kialakulása. Diffúz cutan szisztémás sclerosis: A Raynaud szindrómás tünetek után hamar, egy éven belül jelentkeznek a bőr fibrosisával járó eltérések, melyek a végtagok distális és proximális területét, illetve a törzset is érintik. Korán megjelennek a súlyos belszervi tünetek, mint az intersticiális tüdőbetegség, veseelégtelenség, diffúz gastrointestinális érintettség, szívizom eltérések. Hiányoznak az anti-centromer antitestek, viszont gyakori az anti-scl-70 antitestek pozitivitása. Overlap szindrómák: SLE, RA, PM, Sjögren szindróma
Ssc legfontosabb patogenetikai faktorok Genetikai hajlam: családi halmozódás, egyéb autoimmun betegségek előfordulása gyakori a családokban, etnikai csoportokban eltérő fenotípusok, gén polimorfizmusok, erős HLA II kapcsolódás Vaszkuláris károsodás: kis arteriolákban elsősorban, endothel sejtek közötti rések, endothel sejt apoptosis, vacuoláris károsodás, perivascularis és sejtfalban kimutathatón gyulladás, obliteráció, hypoxia, VEGF, károsodott érújdonképződés Immunrendszeri eltérések: hypoxia és kóros immunrendszeri működések fokozott gyulladáshoz vezetnek, citokinek (TNF-α), kemokinek, növekedési faktorok (TGFβ,PDGF, CTGF) szintje fokozódik, T és B sejt aktiváció, gyulladásos, oedemás szakasz Fokozott extracelluláris matrix termelés, kóros kollagén metabolizmus: a kezdeti vaszkuláris-gyulladásos fázist fokozatosan felváltja a fibrosis, mely tönkreteszi az érintett szervek és szövetek szerkezetét és működését, kis erek, szőrtüszők, mirigyek atrófiája a bőrben, valamint kollagén rostok és ECM felszaporodás
Szisztémás sclerosis - Terápia 1. Immunszuppresszív, gyulladáscsökkentő szerek csak súlyos vese, myocardium és tüdő érintettség esetén: steroid, methotrexat, cyclophosphamid, thyrosin kinase gátlók-imatinib és CD20 ellenes antitest rituximab vizsgálat alatt 2. Vasoaktív gyógyszerek: Ca-antagonisták /nifedipin/, foszfodieszteráz gátlók /sildenafil/, pentoxyphillin, prosztaciklin analógok /iloprost/, angiotensin receptor blokkolók, endothelin receptor antagonista /bosentan, sitaxsertan/ PAH: sildenafil, bosentan, sitaxsertan; ujbegy fekélyek: bosentan 3. Kollagén metabolizmus csökkentése: UVA1, PUVA, extracorporalis photopheresis, INF-γ, TGFβ gátlók 4. Fizioterápia, szupportív kezelés, szervspecifikus tüneti terápia
Lokalizált sclerodermák - morpheák- Fő jellemzője a bőr lokalizált gyulladása, megvastagodása, keményedése, fokozott fibrózisa, mely érintheti a subcutan szöveteket, a fasciát és az izmokat is. Raynaud tünet, vagy belső szervi érintettség nem jellemző. 5 fő altípusát lehet elkülöníteni: plakkos (56%), generalizált (13%), bullosus, lineáris (20%)és mély morphea (11%). Prevalenciája 13-48 fő/1 millió Nő: férfi = 2-3:1 Fiatal felnőtt korban (20-30 év) a leggyakoribb, a betegek 15%-a azonban gyermek. Több triggerelő faktor szerepét feltételezték az utóbbi évtizedekben, pl. fertőző ágensek (Borrelia Burgdorferi), trauma, vakcináció, ischemiás sérülés
I. Lokalizált scleroderma Morphea a) Plakk típusú morphea -morphea en Plaque -guttált morphea -atrophoderma Pasini-Pierini -nodularis morphea b) Generalizált morphea c) Bullosus morphea d) Lineáris sclerodermák lineáris morphea -lineáris morphea -en coup de sabre -progresszív hemifacialis atrophia Romberg e) Mély morphea -subcutan morphea -morphea profunda -eosinophil fasciitis (Schulman-szindróma) -disabling pansclerotic morphea of childlhood
Lokalizált sclerodermák - morpheák- Plakk típus: rendszerint 3-5 cm-es kerek, vagy ovális plakkok a törzsön, ritkábban más testrészeken is, 1-2 anatómiai régióban. Kezdetben erythemás és oedemás lehet a plakk, majd hamarosan tömött, indurált, sárgás-fehér vagy elefántcsont színű lesz. Az aktív gyulladást a plakk szélén megjelenő lila gyűrű (lilac ring) jelzi. Atrophoderma Pasini-Pierini esetében a plakkos morphea szuperficiális, abortív formájáról van szó, mely elsősorban gyermekkorban a törzsön szimmetrikusan előforduló jóindulatú kórkép. Noduláris, vagy keloid morpheában keloid szerű csomók jelennek meg a törzs felső területén plakk típusú morphea együttes fennállásával. Guttált típus: 1 cm-esek a plakkok, nagy számban láthatók a törzsön, erythemás majd sárgás színűek, kis fokban beszűrtek és hyperpigmentációval gyógyulnak.
Lokalizált sclerodermák - morpheák- Mély forma: a sclerotizáló folyamat a subcutan szövetekben zajlik, zsírban, fasciában, felületes izmokban. A bőrön gyulladásos elváltozás nem látható, felszíne besüppedt, hullámos, gyakran szimmetrikusan a két alsó és két felső végtag érintett. Gyermekkori pansclerotikus forma: agresszív, végtagi mutilálódással járó variáns, mely általában 14 éves kor előtt kezdődik. A betegség a bőr teljes vastagságát érinti, sőt az izmokat, inakat, csontokat is. Előrehaladott stádiumban fájdalmas fekélyek, kontraktúrák, végtagi deformitások kialakulása jellemzi.
Morphea -Terápia Lokális kezelés: szteroid krémek D-vitamin analógok Fényterápia: fürdő-puva krém-puva szisztémás PUVA UVA1 Szisztémás kezelés: Delagil súlyos esetekben: methotrexat, szteroidok, cyclosporin A, D- penicillamin
Pseudosclerodermák Olyan heterogén kórképcsoport, amelynek tünettanában a dermis vagy subcutis vagy fascia megvastagodása, valamint keménnyé válása dominál. Szövettanilag nagy mennyiségű kollagén rost, és/vagy extracelluláris matrix komponens lerakódás jellemzi. Klinikai tüneteikben gyakran nehéz elkülönítésük a szisztémás sclerosistól és morpheától.
Pseudosclerodermák Veleszületett Szerzett Öröklött progeroid kórképek Egyéb örökletes betegségek Endogén okok miatt létrejött kórképek Exogén ágensek indukálta betegségek
Pseudosclerodermák Szerzett Exogén ágensek indukálta betegségek: Endogén okok miatt létrejött kórképek: Élelmiszer (Eosinophilia-myalgia sz. L triptofán; Toxikus olaj sz. anilinnel szennyezett finomított repceolaj) Vegyi anyagok (szerves oldószerek, epoxi gyanta, vinyl-chlorid, alifás és aromás hydrocarbonok okozta betegségek) Gyógyszerek Fizikai ágensek (trauma, Rtg., vibráció) Fertőző ágens (Borrelia burgdorferi Acrodermatitis chronica atrophicans sclerodermiformis) 1. Szilikát 2. Silicon
Pseudosclerodermák Szerzett Exogén ágensek indukálta betegségek: Endogén okok miatt létrejött kórképek: Monoclonális gammopathiával társult betegségek (Scleromyxedema, Scleredema Buschke) Eosinophiliával fasciitis) járó kórképek (Eosinophil Metabolikus/biokémiai/endokrin abnormalitással járó betegségek (Scleredema diabeticorum, Porphyria cutanea tarda, Phenylketonuria, Nephrogen szisztémás sclerosis) Krónikus GVHD
Pseudosclerodermák diagnosztikája I. I. Szisztémás sclerosis és Morphea kizárása Szisztémás sclerosis: 1. Jellegzetes lokalizáció ujjak és arc gyakran érintett 2. Raynaud jelenség 3. ANA pozitivitás 4. Patológiás kapilláris mikroszkópos lelet Morphea: 1. Klinikai kép, lefolyás Szisztémás sclerosis Morphea 2. Szövettan: kifejezett a gyulladásos sejtek jelenléte, míg pseudosclerodermákban kevés a gyulladásos sejt és gyakori a mucin lerakódás Pseudosclerodermák