Autoimmun bőrgyógyászati kórképek. Dr. Szegedi Andrea DE OEC, Bőrgyógyászati Klinika Bőrgyógyászati Allergológiai Tanszék

Átírás

1 Autoimmun bőrgyógyászati kórképek Dr. Szegedi Andrea DE OEC, Bőrgyógyászati Klinika Bőrgyógyászati Allergológiai Tanszék

2 AUTOIMMUN BŐRGYÓGYÁSZATI KÓRKÉPEK 1. Hólyagos autoimmun kórképek 2. Lupus erythematosus csoport bőrtünetei 3. Sclerodermák 4. Dermatomyositis 5. Autoimmun urticaria

3 I. Autoimmun hólyagos kórképek Intraepidermalis hólyagképződéssel járó kórképek (pemphigus csoport) Pemphigus vulgaris Pemphigus foliaceus Pemphigus seborrhoicus seu erythematosus Pemphigus vegetans Fogo selvagem (brazíliai pemphigus) Paraneoplasticus pemphigus Gyógyszer indukálta pemphigus Pemphigus herpetiformis IgA pemphigus Subepidermalis hólyagképződéssel járó kórképek Bullosus pemphigoid Cicatrizáló (hegesedő) pemphigoid Herpes gestationis SLE-hez társuló hólyagos bőrtünetek Lineáris IgA dermatosis Gyermekkori chronicus bullosus dermatosis Epidermolysis bullosa aquisita

4 Pemphigus vulgaris

5 Desmosoma

6

7 Klinikum: - a csoport leggyakoribb formája éves életkorban, férfi:nő arány egyenlő - bőr- és nyálkahártya tünetek (gyulladásmentes környezetben ülő petyhüdt falú szalmasárga bennékű hólyagok, erosiók, pörkképződés) - progresszív, kezelés nélkül halálhoz vezet - mortalitás: 5-10% Pathogenesis: - hám ellenes antitestek az érintett bőrterületeken és a betegek szérumában: döntően IgG1 és IgG4 (utóbbi aktív stádiumban) - HLA-DR4 és DQ1allél asszociáció - Pemphigus vulgaris antigének: desmoglein 3 (130 kd) desmoglein 1 (160 kd) cholinerg receptor (pathogenitása kérdéses) Pemphigus vulgaris (PV) Terápia: 1 mg/tskg kortikosteroid vagy magasabb dózis Imuran vagy Cyclophosphamid Plazmaferezis, IVIG antidsg3 antitestek csak nyálkahártya tünetek (conjunctiva, orr, vulva, anus, cervix, esophagus) antidsg1 és antidsg3 antitestek nyálkahártya- és bőrtünetek csak antidsg 1 antitestek csak bőrtünet, de ez pemphigus foliaceusra (PF) jellemző

8 Bőr Nyálkahártya Dsg1 Dsg3 Dsg1 Dsg3 Dsg3 csak nyálkahártya tünetek (conjunctiva, orr, vulva, anus, cervix, esophagus) Dsg1 és Dsg3 nyálkahártya- és bőrtünetek Dsg1 (PF)- bőrtünetek nagyon felületesek, nyh. tünet nincs, mert a Dsg3 összetartja a sejteket,

9 PEMPHIGUS VULGARIS - DIAGNÓZIS Klinikai kép Tzanck sejtek Rutin szövettani vizsgálat Direct IF (DIF)+ Indirect IF (IIF) + Immunoblot ELISA

10 Tzanck sejtek

11 Pemphigus vulgaris - Szövettan

12 Pemphigus vulgaris -Immunhisztokémia

13 Immunoblot

14 Pemphigus foliaceus

15 Paraneoplasticus pemphigus Klinikum: - bármilyen npl-hez társulhat, leggyakrabban malignus lymphomákhoz, CLL-hez, 2 éven belül letális - benignus tu-hoz társulva pl. Castleman-tu., tu.mentesség után 6-12 hó múlva gyógyulás - polimorf bőr- és súlyos nyálkahártya tünetek: hólyagok, lichenoid bőrtünetek, fájdalmas nyálkahártya fekélyek Szövettan: Epidermális acantholysis, dyskeratosis, vacuolaris interface elváltozások Pathogenesis: PNP antigének:desmoglein 1 (160 kd), desmoglein 3 (130 kd) desmoplakin 1 (250 kd), desmoplakin 2, desmoplakin 3 envoplakin (210 kd) periplakin (190 kd) BP230 (230 kd) plektin - DIF: intercelluláris IgG>C3 depozíció, BMZ-nél C3 > IgG depozíció -IIF: patkány hólyagon ad pozitivitást Terápia: - kombinált kortikoszteroid és cyclosporin A

16 Subepidermális hólyagos betegségek BMZ diagr

17 A hemidesmosoma felépítése

18 Bullosus pemphigoid

19 Bullosus pemphigoid Klinikum: - leggyakoribb autoimmun hólyagos bőrbetegség - idősebb korban (60 év felett) - bőrtünetek (gyulladt alapon feszes, kemény falú hólyagok) erősen viszketnek - ritkán nyálkahártya tünetek Pathogenesis: - hemidesmosomális antigének elleni antitestek az érintett bőrterületeken és a betegek szérumában (IgG4 > IgG1, IgE) Antigének: - Bullosus pemphigoid antigén 1 (230 kd) (hemodesmosómák citokeratin filamentumokhoz való kötődése) - Bullosus pemphigoid antigén 2 (180 kd)= Kollagén XVII (transmembrán glikoprotein, extracellularis része BM lamina lucida zónába nyúlik) Mechanizmus: NC16A domain: extracellularisan legtöbb antigenikus epitóp - desmoplakin, plektin ellenanyag kötődés + komplement aktiválás cytokinek leukocytosis proteolitikus enzimek, mediátorok subepidermalis hólyagképződés

20 Szövettan

21 Bullosus pemphigoidimmunhisztokémia

22 1M NaCl oldat hatására a str. basale a lamina densa (LD) fölött elválik horgonyzó filamentumok só kezelés horgonyzó filamentumok keratinocita plazma membrán laminin Kollagén IV Horgonyzó rostok (Koll. VII) BP Antigén laminin

23 IMF IMF Salt split skin

24 197 kd 126 kd 81 kd 40 kd Bullosus pemphigoid BP 180 kd és 230 kd

25 Herpes gestationis Klinikum: - terhesség 2. és 3. trimeszterében v. szülés után zajló bullosus pemphigoid - polymorph gyulladásos alapon feszes falú, erősen viszkető hólyagok - ritkán nyálkahártya tünetek (20%) Pathogenesis: Antigének: - Bullosus pemphigoid antigén 2 (180 kd)= Kollagén XVII (transmembrán glikoprotein, extracellularis részebm lamina lucida zónába nyúlik) NC16A domain: extracellularisan legtöbb antigenikus epitóp HLA-DR3 asszociatio Diagnózis: - klinikai kép (Nikolsky és Tzanck negatív) - szövettani vizsgálat (hólyag és mellette lévő ép bőrrészlet) - HE: subepidermalis hólyagképződés, gyulladásos infiltrátum - DIF: BM mentén lineáris C3>IgG depozíció - IIF: BM ellenes IgG keringő antitest Terápia: - szisztémás kortikoszteroid (15-20 mg/die), postpartum exacerbatio esetén (20-40 mg/die), antihisztamin - lokális kortikoszteroid Prognózis: szülés után spontán gyógyulás, újabb terhesség esetén recidivál

26

27 Dermatitis herpetiformis Duhring

28 DERMATITIS HERPETIFORMIS DUHRING Klinikum: - gyermek és fiatal felnőttkorban (20-40 év) - csontos alapok felett csoportos papulák, urticák, kis vesiculák, melyek hamar excoriálódnak - erős viszketés - összefüggés gluténszenzitív enteropathiával (HLA B8 és DR3) Pathogenesis: - keratinocyta transzglutamináz elleni antitestek a szövetekben Diagnózis: - klinikai kép (Nikolsky és Tzanck negatív), - szövettani vizsgálat - HE: dermalis papillákban mikroabscessusok, leukocytoclasis - DIF: dermalis papillákban és BM mentén granularis és fibrilláris IgA, ritkábban C3depozíció IgA típusú endomysium, transzglutamináz és gliadin ellenes antitest Terápia: - glutén mentes diéta, nikotinsav adása - dapsone, Sulfon + C vitamin (MH: methaemoglobinaemia!) - gondozásbavétel, rendszeres kontroll

29 Dermatitis herpetiformis - Szövettan

30 Dermatitis Herpetiformis DIF Anti-human IgA

31 DERMATITIS HERPETIFORMIS - TERÁPIA Gluten mentes diéta Dapson Gondozás

32 DIFFERENCIÁL DIAGNÓZIS Pemphigus vulg. Pemhigoid Derm. herpetiformis Kor felett Klinikai petyhüdt bullák feszes bullák csoportos vesiculák, kép kiterjedt erosiók erythaemás urticak erythaemás centrális gyógyulás alapon alapon Nyálkahártya érintettség gyakran ritkán nincs Nikolsky jel Tzanck próba + - -

33 Differenciál diagnózis Pemphigus vulg. Pemhigoid Derm. herpetiformis Subjektív panaszok fájdalmas erosiók viszketés Jódérzékenység Prognózis fatalis jobb jó

34 DIFFERENCIÁL DIAGNÓZIS Pemphigus vulg Pemphigoid Derm. herpetiformi Bullák kialakulása intraepidermális subepidermális Direct IF Intercelluláris Basal membrán IgA a állomány elleni elleni IgG papillákban IgG Indirect IF keringő IgG keringő IgG antitest antitest nincs

35 Lupus betegségcsoport Bőrtünetek SLE SCLE CCLE Szisztémás tünetek

36 SLE bőrtünete akut cutan lupus erythematosus Napfény expozíciót követően kialakuló pillangó alakú erythema az orrháton és az orcákon, mely heg és pigmentatio nélkül gyógyul.

37 Az SLE egyéb nem specifikus bőrtünetei I. 1. Cutan vascularis betegségek: -vasculitis -vasculopathia -periungualis teleangiectasia -livedo reticularis -thrombophlebitis -Raynaud szindróma 2. Nem hegesedő alopecia 3. Sclerodacthylia 4. Rheumatoid csomó 5. Calcinosis cutis

38 Az SLE egyéb nem specifikus bőrtünetei II. 6. LE nem specifikus hólyagos tünetek 7. Urticaria 8. Papulo-nodularis mucinosis 9. Cutis laxa 10. Acantosis nigricans 11. Erythema multiforme (Rowel) 12. Lábszárfekély 13. Lichen planus

39 SCLE bőrtünetei I. Annuláris - policiklikus Papulosquamosus - psoriasiform

40 Annuláris-policiklusos léziók SCLE-ben

41 SCLE-re jellemző autoantitestek ANA: 60-88% Anti-Ro/SS-A: 40-82% Anti-La/SS-B: 12-71% Anti-dsDNA: 1-33% Anti-U1RNP: 0-53% Anti-Sm: 0-12% Anticardiolipin: 10-16% RF: 36-48%

42 CCLE bőrtünetei Discoid Lupus Erythematosus

43 CCLE bőrtünetei - DLE

44 CCLE bőrtünetei - DLE

45 SCLE és CCLE kezelése 1.,Általános: Fényvédelem 2., Gyógyszeres: Lokális steroid, szükség esetén szisztémás Hydroxychloroquine (Plaquenil mg/nap) Chloroquine (Delagil mg/nap) Methotrexate ( mg/hét) Thalidomide (Thalix mg) Azathioprine (Imuran 1 mg/kg/nap) Acitretin (25 vagy 50 mg/nap) Isotretinoin (40-60 mg/nap)

46 A bőr sclerosisával járó kórképek Szisztémás sclerosis (Ssc) Diffúz cutan szisztémás sclerosis Limitált cutan szisztémás sclerosis Overlap szindrómák Lokalizált sclerodermák Morphea Plakk típusú morphea Generalizált morphea Bullosus morphea Lineáris morphea Mély morphea Gyermekkori pansclerotikus morphea Pseudosclerodermák

47 Szisztémás sclerosis Maszk szerű, sclerotikus arc, a homlok nem ráncolható, nem tud a beteg fütyülni, kihegyezett orr, kicsi száj, keskeny ajak, teleangiectasiák, frenulum sclerosis

48 Szisztémás sclerosis Flexiós tartás az ujjakon, ujjbegy atrófia Körömágy teleangiectasiák Disztális ujjperc ulcerációk, mutilációk

49 Szisztémás sclerosis Belső szervi érintettség Szem: cataracta Nyelv, szájnyálkahártya: sclerotikus, Gége: rekedtség Oesophagus: dysphagia, reflux, oesophagitis Tüdő: alveolitis, mely fibrosishoz vezet, ill. pulmonalis hypertonia Szívizom: myocardiális fibrosis, pericarditis, cardiomyopathia Gyomor: anaciditás, obstipáció, malabsorptio Vese: glomerulosclerosis, renális krízis

50 Szisztémás sclerosis Szisztémás sclerosis Oesophagus: dysphagia Tüdő: fibrosis Kifejezett dermális fibroblaszt proliferáció, kollagén termelés fokozott Atrófiás függelékek

51 Lokalizált sclerodermák - morpheák- Fő jellemzője a bőr lokalizált gyulladása, megvastagodása, keményedése, fokozott fibrózisa, mely érintheti a subcutan szöveteket, a fasciát és az izmokat is. Raynaud tünet, vagy belső szervi érintettség nem jellemző. 5 fő altípusát lehet elkülöníteni: plakkos (56%), generalizált (13%), bullosus, lineáris (20%)és mély morphea (11%). Prevalenciája fő/1 millió Nő: férfi = 2-3:1 Fiatal felnőtt korban (20-30 év) a leggyakoribb, a betegek 15%- a azonban gyermek. Több triggerelő faktor szerepét feltételezték az utóbbi évtizedekben, pl. fertőző ágensek (Borrelia Burgdorferi), trauma, vakcináció, ischemiás sérülés, de igazolni nem sikerült

52 Morphea plakk típusú

53 Lokalizált sclerodermák - morpheák- generalizált Generalizált forma: plakk típusú morphea jelenik meg 3, vagy több anatómiai lokalizációban.

54 Lokalizált sclerodermák - morpheák- lineáris Lienáris forma: tömött, kemény, sclerotikus plakk, mely lineáris, kötegszerű elrendeződést mutat, általában egy végtagot érintve. Nemcsak a bőrt, hanem a subcutist, az izmokat és a csontot is érintheti, növekedési elmaradást, ízületi kontraktúrát okozhat. Külön entitás a kardvágásszerű lineáris morphea (En Coup de Sabre), mely az arcot és a hajas fejbőrt érinti. A progresszív hemifaciális atrófia Romberg forma alapvető jellegzetessége a subcutan szövetek, izom és csont atrófiája. A bőr keménységének és beszűrtségének hiánya különíti el a többi lineáris morphea formától.

55 Morphea -Terápia Lokális kezelés: szteroid krémek D-vitamin analógok Fényterápia: fürdő-puva krém-puva szisztémás PUVA UVA1 Szisztémás kezelés: Delagil súlyos esetekben: methotrexat, szteroidok, cyclosporin A, D- penicillamin

56 Gyulladásos myopathiák beosztása Dermatomyositis Polymyositis Overlap myositis Inclusion body myositis Daganathoz társuló myositis Dermatomyositis sine myositis = amyopathiás dermatomyositis

57 A dermatomyositis bőrtünetei Heliotrop rash Gottron jel és papula Poikiloderma a fénynek kitett területen ( mellkas, karok feszítő felszíne) Körömágy tünetek Hajasfejbőr tünetek Arthritis, oesophagus betegség, tüdő érintettség, szív érintettség

58 Dermatomyositis

59 Dermatomyositis

60 Dermatomyositis

61 Autoimmun krónikus urticaria Az utóbbi évtizedben került leírásra Krónikus urticariás betegek kb. 30%-a tartozik ebbe a csoportba Fc-ε receptor I és IgE molekula elleni autoantitestek váltják ki HLA-DR4 asszociáció Női dominancia Gyakori társulás egyéb autoimmun kórképekkel (autoimmun thyreoiditis) Terápiásan nehezebben befolyásolható, mint az egyéb krónikus urticariák Súlyos esetben szóba jöhet: cyclosporin A kezelés, IVIG terápia és plasmaferezis

62 Autoantitestek Fc-ε receptor I típus, α lánc elleni autoantitestek, % IgE elleni autoantitestek 5-10% (nehéz lánc 4. domén)